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ANTIBIOTICOTERAPIA
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Dr. Alessandro Bernardini
TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology and Therapeutics for Pharmacists
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
•PRIMA DI TUTTO: SI TRATTA DI INFEZIONE?
•Prima di iniziare la terapia, è importante prima stabilire con chiarezza la presenza di un
processo infettivo, perché diversi stati di malattia (ad esempio, tumori maligni, malattie
autoimmuni) e farmaci sono in grado di simulare l'infezione.
•CONTA LEUCOCITARIA: un aumentato numero di globuli bianchi (15.600 / mm3),
con presenza di neutrofili immaturi suggerisce che il midollo osseo stia rispondendo
ad un insulto infettivo.
•FEBBRE: la febbre è una manifestazione comune di infezione, con temperature
generalmente per via orale > 38 ° C.
•E’ GRAVE? As es. una sepsi è un'infezione sistemica associata alla presenza di
microrganismi patogeni o loro tossine nel sangue ed è associata ad una prognosi grave. La
sepsi si instaura prevalentemente in pazienti critici, immunocompromessi e anziani
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
CLASSIFICAZIONE
•GRAM: Gram-positivi o Gram-negativi, a seconda se la parete cellulare batterica mantiene la
colorazione di Gram utilizzata per la microscopia,
•FORMA: bacillo (asta), cocchi (sferici) o spirilli (a spirale).
•AEROBIOSI/ANAEROBIOSI : Organismi aerobici crescono solo in presenza di ossigeno e specie
anaerobiche richiedono l'assenza di ossigeno per la crescita. Organismi facoltativi sono in grado di
crescere con o senza ossigeno.
• MEMBRANA ESTERNA: In generale, è più difficile per gli antibatterici penetrare nella parete
cellulare dei batteri Gram-negativi che di quelli Gram-positivi forse perchè i gram-negativi hanno
una membrana esterna. APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology and Therapeutics for Pharmacists
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batteri
I Gram-Negativi sono presenti nell’ambiente in presenza di umidità;
i Gram-positivi sono prevalentemente di origine umana e nell’ambiente si
limitano a sopravvivere.
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Il prelievo per coltura e antibiogramma
va effettuato prima di iniziare la terapia antimicrobica
QUANDO EFFETTUARE IL PRELIEVO PER LA COLTURA E
L’ANTIBIOGRAMMA
Il campionamento prima di iniziare il trattamento empirico è il minimo
requisito, perché la presenza di antibatterici nel campione, o l'effetto del
trattamento sul microrganismo, possono inibire in modo sufficiente la coltura
da testare tanto da dare risultati negativi o non conclusivi
Pathology and Therapeutics for Pharmacists - A basis for clinical pharmacy practice - T h i r d e d i t i o n - Russell J
Greene - Norman D Harris
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
TEST RAPIDI
•Colorazione di Gram
•La colorazione di Gram utilizza la soluzione al cristalvioletto e iodio, che si traduce
in colorazione dei batteri gram positivi e gram-negativi (alcuni organismi possono
variare).
•La forma dell'organismo (cocchi, bacilli) risulta evidente con l'uso della colorazione
di Gram.
•Il test siero battericida (SBT)
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
Batteri
Test colturali e la suscettibilità forniscono l'identificazione finale
del patogeno, come pure informazioni riguardanti l'efficacia dei
vari antimicrobici.
Sebbene questi test forniscano maggiori informazioni rispetto alla
colorazione di Gram, essi in genere richiedono da 18 a 24 ore per
essere completati.
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L’antibiogramma è un test che permette la
valutazione del profilo di sensibilità batterica
in vitro a vari antibiotici; si esegue
esponendo concentrazioni standard del
microrganismo in esame a una serie di ben
definite concentrazioni di farmaci.
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
MIC
La minima concentrazione inibente (MIC), intesa come la più bassa concentrazione del
farmaco in grado di inibire la crescita in vitro del microrganismo saggiato.
I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono poi rapportati a valori soglia
(breakpoint) fissati da alcune Istituzioni scientifiche per le diverse combinazioni
microrganismo-antibiotico. Attraverso il confronto con i breakpoint, i risultati ottenuti
possono essere tradotti nelle cosiddette categorie di interpretazione:
S (sensibile)
I (intermedio)
R (resistente)
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
La resistenza agli antibiotici può esser considerata come
la capacità dei microrganismi di alcune specie di
sopravvivere, o anche moltiplicarsi, in presenza di
concentrazioni di antimicrobici di regola sufficienti per
inibire o uccidere microrganismi della stessa specie.
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
La resistenza dei batteri può essere naturale o
acquisita.
•La
resistenza
acquisita
può
essere
extracromosomica, come per trasferimento di
plasmidi tra germi differenti, o cromosomica per
mutazioni spontanee.
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
Anello betalattamico:
Extended spectrum
presente in penicilline,
betalattamases (ESBL)
cefalosporine,
carbapenemi e
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monobattami
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Un organismo può proteggersi da un
antimicrobico
in
diversi
modi:
principalmente tramite la degradazione
enzimatica dell’antimicrobico.
Le
beta-lattamasi
extracellulari
tendono a essere prodotte da batteri
Gram-positivi,
mentre
quelle
intracellulari si possono trovare nello
Prelievo per coltura e antibiogramma
spazio periplasmatico dei Gramprima di iniziare la terapia
negativi.
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
Cefalosp.3° generaz
Anello betalattamico:
Extended spectrum
presente in penicilline,
betalattamases (ESBL)
cefalosporine,
carbapenemi e
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monobattami
TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Cefalosporine
Prelievo per coltura e antibiogramma
di 3° generazione e
selezionano germi che
producono
beta-lattamasi
ad
ampio spettro: in tal caso si deve
ricorrere ai carbapenemi
prima di iniziare laclavulanato
terapia
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
Anello betalattamico:
Extended spectrum
presente in penicilline,
betalattamases (ESBL)
cefalosporine,
carbapenemi e
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monobattami
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BETA-LATTAMICI
Presentano la caratteristica dell’anello beta-lattamico
Agiscono come battericidi bloccando la sintesi della parete dei
batteri durante la loro moltiplicazione.
Comprendono i segg. gruppi:
• PENICILLINE
(tra cui anche AMINOPENICILLINE,
CARBOSSIPENICILLINE e UREIDOPENICILLINE)
• CEFALOSPORINE
• CARBAPENEMI
• MONOBATTAMI
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Acido clavulanico (presente nell’Augmentin/Clavulin) ,
sulbactam
(presente
nell’Unasyn),
tazobactam
(presente nel Tazocin) si legano alle beta-lattamasi - ma
non a tutte - inattivandole.
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
Anello betalattamico:
Extended spectrum
presente in penicilline,
betalattamases (ESBL)
cefalosporine,
carbapenemi e
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monobattami
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
TERAPIA EMPIRICA
I patogeni sospetti dipendono
•dal presunto sito di infezione,
•da fattori relativi all’ospite e all’ambiente,
Impiego Cefalosopr.3°
generaz
•se comunitario
•od ospedaliero
•dai germi presenti in quel particolare ospedale.
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Possono essere batteriostatici o battericidi: la differenza
può essere dovuta solo alla concentrazione dell’antibiotico,
come per l’eritromicina. Le difese immunitarie completano
l’opera in caso di un batteriostatico.
Una penicillina è necessario che sia battericida in caso di
endocardite batterica per porre fine a una situazione di
pericolo.
La tossicità può essere selettiva tra le cellule batteriche e
quelle umane dell’ospite come nel caso dei betalattamici.
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
•Batteriostatici
•Battericidi
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Meccanismo d’azione degli
antibiotici
• BATTERIOSTATICI:
Macrolidi,
Tetracicline, Sulfamidici
• BATTERICIDI:
Amfotericina
B,
Aminoglicosidi, Betalattamici*, Chinoloni,
Macrolidi,
Polimixine,
Teicoplanina*,
Tetracicline
* Inibizione
della sintesi della parete cellulare
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Fonte Bibliogr: Dialogo sui farmaci, pag.261
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
ANTIMICROBICI :SPETTRO
•A SPETTRO RISTRETTO: antibatterici prevalentemente efficaci contro un ambito limitato di
batteri Gram-positivi o (meno frequentemente) di Gram-negativi
•AD AMPIO SPETTRO:
gli antibiotici
efficaci
contro
diversi
tipi fordiPharmacists
organismi
APPLIED THERAPEUTICS
– The Clinical
use of drugs
- Pathology
and Therapeutics
CEFALOSPORINE
•
•
•
•
•
•
•
Passando dalla prima alla terza generazione si assiste ad una relativa perdita di
attività sulle specie gram positive e ad un incremento del potere biologico sulle
specie gram negative. (W)
Az. battericida in funzione del tempo (sono tuttavia associabili con
aminoglicosidi, anch’essi battericidi)
Mancata inattivaz. da betalattamasi ad eccezione di betalattamasi da
stafilococchi meticillino-resistenti
Legame proteico massimo con ceftriaxone
Ceftriaxone penetra anche nel SNC, inoltre è eliminato anche per via biliare
Per via orale: ci sono alcune cefalosporine, tuttavia ma non sono utili contro
infezioni gravi
Nefrotossicità
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Furlanut
Indice
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FLUOROCHINOLONI:
Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin) e Levofloxacina (Tavanic)
• Via: sia orale (in part. levofloxacina) che ev
• Non vanno usati sui bambini e sulle donne
gravide; l’impiego della ciprofloxacina nei
bambini deve essere eccezionale, ove ritenuta
indispensabile, per il timore di fenomeni tossici
riferibili a modificazioni delle cartilagini in
accrescimento.
• Si sono create già molte resistenze visto l’ampio
impiego
23
•The Medical Letter; Furlanut, GOODMAN, 10a ed; http://www.salus.it/az/antrace.asp
ATT. BATTERICIDA TEMPO O
CONCENTRAZIONE DIPENDENTE
• Attività concentrazione dipendente: maggiore
attività
con
concentrazioni
superiori
dell’antibiotico:
Aminoglicosidi
e
Fluorochinoloni
• Attività tempo dipendente: non serve aumentare la
concentrazione, l’uccisione dipende dal mantenere
la concentrazione di antibiotico sopra la
concentraz.
battericida
minima
(MBC):
Betalattamici e Glicopeptidi
24
•Page, Farmacologia integrata
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
•Batteriostatici
•Tempo dipendenti
•Battericidi
•Concentrazione dipendenti
EFFETTI COLLATERALI
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
FARMACOCINETICA
•CARBAPENEMI
•SITO D’INFEZIONE
•MONOBATTAMI
•BARRIERE ANATOMICHE
•FLUOROCHINOLONI
•VIE DI ELIMINAZIONE
•H
•LEGAME PROTEICO
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
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ALLESTIMENTO
FARMACOCINETICA E DOSAGGIO:
RAGGIUNGERE IL SITO DI INFEZIONE
• Anche se l'agente patogeno
è sensibile ad un farmaco
antimicrobico, il farmaco
deve raggiungere il sito di
infezione al fine di essere
efficace.
•
•
L'infezione non complicata del tratto urinario
richiede basse dosi antimicrobiche a causa delle alte
concentrazioni urinarie di farmaco che vengono
raggiunte.
Al contrario, una infezione più grave sistemica,
come la pielonefrite, richiede un incremento dei
dosaggi antimicrobici per raggiungere livelli
terapeutici del farmaco nel tessuto e nel siero.
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IL DOSAGGIO ANTIMICROBICO
• Il peso del paziente è importante, in particolare per
gli agenti con un basso indice terapeutico (ad
esempio aminoglicosidi, imipenem, flucitosina);
questi farmaci devono essere dosati in mg / kg /
giorno.
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Barriere anatomiche e fisiologiche
• devono essere considerate anche le barriere
anatomiche e fisiologiche nella valutazione di un
regime di dosaggio:
– per esempio, la penetrazione nel sistema nervoso
centrale necessita di alte dosi per garantire un'adeguata
concentrazione antimicrobica al sito dell'infezione;
– l'umor vitreo e il ghiandola prostatica sono altri siti in cui
le concentrazioni di antimicrobici terapeutiche sono più
difficili da raggiungere.
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Via di Eliminazione
•
La funzione renale può essere stimata tramite raccolta delle urine di 24 ore o con le equazioni come la
formula dell’equazione di Cockcroft e Gault:
– Clearance della creatinina = ([140 - età] * [peso in kg]) / (72 * SrCr)
– Diversi anti-infettivi sono eliminati per via renale. La maggior parte dei β-lattamici sono eliminati
per via renale.
– Ceftriaxone, cefoperazone, e la maggior parte penicilline antistafilococciche (ad esempio,
nafcillina, oxacillina, dicloxacillina) vengono eliminati sia per via renale che non-renale.
– Aminoglicosidi, vancomicina, aciclovir e ganciclovir sono eliminati ampiamente dal rene.
•
Un aggiustamento del dosaggio è raccomandato per questi farmaci nei pazienti con
insufficienza renale.
•
Nessun test di funzionalità standard epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina) è stato dimostrato correlare
bene con la clearance epatica del farmaco
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Joseph Guglielmo - Approaching the Problem
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Effetti collaterali
• IPERSENSIBILITA’: Penicillina (0,7-4% dei cicli di
terapia) e altri betalattamici, anche senza precedente
esposizione alle penicilline, a causa di cibi di origine
animale o funghi produttori di penicillina.
• COLITE
PSEUDOMEMBRANOSA:
lincomicina,
clindamicina, cefalosporine, penicilline betalattamasi
resistenti, ecc.
• PERDITA DELL’UDITO: aminoglicosidi nel 2-4% dei
pazienti; in pazienti con endocardite da Pseudomonas
• NEFROTOSSICITA’: aminoglicosidi + altri fattori
• CRISI EPILETTICHE: le può dare l’Imipenem ma non il
Meropenem
• INTOLLERANZA GASTRICA: Eritromicina orale
• ecc.
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POSOLOGIA
• Le somministrazioni a dosaggio pieno devono
essere effettuate a intervalli regolari secondo la
posologia,
• per os a distanza dai pasti (solitamente)
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•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione
DURATA DELLA TERAPIA
• Il ciclo solitamente raccomandato per la maggior parte degli
antimicrobici è di 5-10 giorni
• Nella terapia ragionata (empirica senza possibilità riscontro
microbiologico) la terapia va continuata fino alla guarigione
con la scomparsa della sintomatologia soggettiva ed obiettiva
su cui si era basata la diagnosi . (*)
• Nella terapia mirata la terapia va continuata fino alla
negativizzazione del reperto colturale (*)
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•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione
•(*) Bassetti, Chemioterapia antinfettivi e loro impiego razionale, 6a e 7a edizione
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Legame proteico di antimicrobici
• La quota di antibiotico libero (cioè non legato) è
meglio correlata con l’attività antimicrobica
piuttosto che i livelli totali del farmaco,
• la guarigione clinica sembra essere più probabile se
le concentrazioni di antibiotico non legato superano
le MIC del microrganismo infettante.
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TERAPIA ANTIMICROBICA:
GENERALE
FATTORI CHE STRATEGIA
INCIDONO SULLA
SPESA SONO:
batteri
•il costo di acquisizione tradizionale
•Il costo infermieristico
•l'utilizzo di set IV, sacche infusionali e dispositivi di
controllo dell'infusione
•il monitoraggio
aminoglicosidi
dei
•L’ospedalizzazione
inefficace o tossica
livelli
sierici
prolungata
per
per
gli
terapia
Prelievo per coltura e antibiogramma
•ecc
prima di iniziare la terapia
•Batteriostatici
•Tempo dipendenti
•Battericidi
•Concentrazione dipendenti
EFFETTI COLLATERALI
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
FARMACOCINETICA
•CARBAPENEMI
•SITO D’INFEZIONE
•MONOBATTAMI
•BARRIERE ANATOMICHE
•FLUOROCHINOLONI
•VIE DI ELIMINAZIONE
•H
•LEGAME PROTEICO
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
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ALLESTIMENTO
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
•L'infezione di materiale protesico (ad esempio, con
cateteri IV, nella sostituzione protesica dell'anca, con
valvole cardiache meccaniche e innesti vascolari) è
difficile da estirpare senza rimuovere la protesi. Nella
maggior parte dei casi, l'intervento chirurgico è
necessario.
Prelievo per coltura e antibiogramma
•Analogamente alla rimozione di protesi,
grandi
ascessi
prima
di iniziare
la terapia
non drenati sono difficili, se non impossibili, da trattare
con la terapia antibiotica. Queste infezioni in genere
richiedono il drenaggio chirurgico per
la buona riuscita.
•Batteriostatici
•Battericidi
•Tempo dipendenti
•Concentrazione dipendenti
EFFETTI COLLATERALI
•BETALATTAMICI
FARMACOCINETICA
•CEFALOSPORINE
•CARBAPENEMI
•SITO D’INFEZIONE
•MONOBATTAMI
•BARRIERE ANATOMICHE
•FLUOROCHINOLONI
•VIE DI ELIMINAZIONE
•H
•LEGAME PROTEICO
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
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ALLESTIMENTO
PROTESI
• LA PROTESI VIENE PERCEPITA DAI
FAGOCITI COME CORPO ESTRANEO
• I FAGOCITI SONO MENO EFFICACI (e
possono contenere batteri da loro protetti)
• I BATTERI ADESI ALLE PROTESI SONO
RESISTENTI all’azione dei farmaci battericidi
• DI SOLITO IN CASO DI INFEZIONE OCCORRE
LA RIMOZIONE DELLA PROTESI
GOODMAN 10a ediz.
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TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
•Nei pazienti che appaiono "settici", il flusso di
sangue è spesso deviato lontano dal mesentere e
dalle
estremità,
con
conseguente
biodisponibilità inaffidabili dal tratto GI o dei
muscoli. Pertanto, i pazienti emodinamicamente
instabili dovrebbero ricevere antimicrobici per via
IV per assicurare i livelli terapeutici antimicrobici.
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
•Batteriostatici
•Tempo dipendenti
•Battericidi
•Concentrazione dipendenti
EFFETTI COLLATERALI
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
DOSAGGIO POSOLOGIA
FARMACOCINETICA
•CARBAPENEMI
•SITO D’INFEZIONE
•MONOBATTAMI
•BARRIERE ANATOMICHE
•FLUOROCHINOLONI
•VIE DI ELIMINAZIONE
•H
•LEGAME PROTEICO
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
In anatomia, il mesentere (o mesenterio) è una parte del peritoneo che connette
l'intestino mesenteriale (digiuno
ileo), con –laThe
parete
posteriore
APPLIEDed
THERAPEUTICS
Clinical addominale
use of drugs - Pathology
and Therapeutics for Pharmacists
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ALLESTIMENTO
TERAPIA ANTIMICROBICA: STRATEGIA GENERALE
batteri
Prelievo per coltura e antibiogramma
prima di iniziare la terapia
•Batteriostatici
•Tempo dipendenti
•Battericidi
•Concentrazione dipendenti
EFFETTI COLLATERALI
•BETALATTAMICI
•CEFALOSPORINE
FARMACOCINETICA
•CARBAPENEMI
•SITO D’INFEZIONE
•MONOBATTAMI
•BARRIERE ANATOMICHE
•FLUOROCHINOLONI
•VIE DI ELIMINAZIONE
•H
•LEGAME PROTEICO
DOSAGGIO POSOLOGIA
DURATA TERAPIA
POSOLOGIA
COSTI
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PROTESI
ASCESSI
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APPLIED THERAPEUTICS – The Clinical use of drugs - Pathology andALLESTIMENTO
Therapeutics for Pharmacists
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Allestimento e infusione
• La dissoluzione dell’antibiotico va fatta al momento
dell’uso e l’infusione deve avvenire in genere
rapidamente (vedere però indicazioni specifiche del
farmaco) per evitare problemi di instabilità dei farmaci in
soluzione (ad eccezione che nelle endocarditi,
impiegando farmaci stabili).
• La diluizione degli antibiotici va fatta in soluzione
tamponata (soluzione contenente sostanze che
impediscono le variazioni di pH): il glucosio contiene
acido gulonico a pH acido, in genere incompatibile con
gli antibiotici.
Amoxicillina – Potassio clavulanato
(Augmentin)
• Augmentin iniezione ev. le soluzioni devono essere
somministrate entro 15 minuti dalla ricostituzione
• Le soluzioni per infusione ev devono essere
somministrate completamente al paziente entro 60
minuti dalla ricostituzione.
• Augmentin 2000 mg/200 mg dovrebbe essere
somministrato con infusione endovenosa tra i 30 e
40 minuti (attuale RCP o scheda tecnica).
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Vancomicina (Vancocina)
• Essa dove essere diluita e infusa
LENTAMENTE ev nell’arco di
ALMENO 60 minuti per evitare
reazioni
avverse
(reazioni
eritematose, rossore, tachicardia
e ipotensione)
Indice
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