Emicrania e meccanismi molecolari del dolore

DIPARTIMENTO DI FARMACIA,
CHIMICA E TECNOLOGIE FARMACEUTICHE
CORSO DI BASI BIOCHIMICHE PER L’AZIONE DEI FARMACI
Martina Rossetti
Pisa, 17/03/2014
Spiegazione della fisiopatologia del dolore emicranico, con
attenzione posta su particolari mediatori chimici:
1.
CGRP (calcitonine gene related peptide)
2.
OSSIDO NITRICO
3.
SOSTANZA P E NEUROCHININE
4.
ESTROGENI
FATTORI SCATENANTI
(familiarità, stress,
affaticamento, mancanza di
sonno, ingestione di
particolari alimenti, fattori
ambientali, odori forti ecc.)
AUMENTO DEL LIVELLO
DI ESTROGENI
(l’emicrania si manifesta
prevalentemente nella
popolazione femminile, con
un rapporto di 3,5:1)
STIMOLAZIONE DEL
SISTEMA TRIGEMINOVASCOLARE:
Le fibre terminali del nervo
trigemino rilasciano dei
neuropeptidi vasoattivi
ESPRESSIONE DI
FATTORI DI
CRESCITA
VASODILATAZIONE,
INFIAMMAZIONE,
DISORDINI
NEURONALI
DOLORE
I fattori precedentemente elencati stimolano il sistema
trigemino-vascolare: i terminali del nervo che proiettano sui
vasi meningei rilasciano dei neuropeptidi che inducono
vasodilatazione, infiammazione e, di conseguenza, dolore. I
principali sono:
CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide)
OSSIDO NITRICO
NEUROCHININA A
SOSTANZA P
J Headache Pain. Mar 2012; 13(2): 103–111.
CGRP
Questo neuropeptide ha una forte azione vasodilatatrice. Esso
agisce su un complesso recettoriale formato da:
CLR (Calcitonine-Like Receptor), che è un recettore
accoppiato ad una proteina Gs
RAMP1 (Receptor Activity-Modifyng Protein 1), ossia una
proteina transmembrana formante degli oligomeri con il CLR, i
quali legano il neuropeptide dal lato extracellulare
RCP (Receptor Component Coupling), il quale si trova
adiacente alla membrana dal lato intracellulare e permette una
migliore interazione tra il complesso recettoriale e la proteina
G.
I recettori CLR e RAMP1 trimerizzano (2 CLR-1 RAMP1) o
tetramerizzano (2 CLR-2 RAMP1), formando una tasca di legame
per il CGRP, il quale trasduce un segnale di vasodilatazione.
Expert Rev Mol Med. 2011 November 29; 13: e36.
Il complesso recettoriale, tuttavia, non è
localizzato soltanto sulle cellule muscolari
lisce dei vasi intracranici, ma anche sulle
membrane cellulari dei mastociti e
un’attivazione a questo livello porta a
degranulazione mastocitaria, con rilascio
di una serie di mediatori
dell’infiammazione quali bradichinina,
istamina e prostaglangine, che a loro
volta inducono un feedback positivo sul
rilasio di CGRP; queste citochine, infatti,
attivano la trascrizione genica del
CGRP.
I fattori precedentemente elencati stimolano il sistema
trigemino-vascolare: i terminali del nervo che proiettano sui
vasi meningei rilasciano dei neuropeptidi che inducono
vasodilatazione, infiammazione e, di conseguenza, dolore. I
principali sono:
CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide)
OSSIDO NITRICO
NEUROCHININA A
SOSTANZA P
J Headache Pain. Mar 2012; 13(2): 103–111.
OSSIDO NITRICO
Viene prodotto dalla n-NOS (ossido nitrico sintasi
neuronale) delle cellula gliali del ganglio del trigemino.
La subunità superiore (subunità ossidante) produce NO
con l’aiuto di un gruppo eme (colorato in rosa) per
aggiunta di un atomo di ossigeno, proveniente da O2,
all’azoto di una catena laterale di un residuo di arginina
(colorato in giallo), dando come prodotto secondario
citrullina.
La molecola, essendo piccola e apolare, diffonde bene
attraverso la membrana cellulare delle cellule
muscolari lisce dei vasi sanguigni e a questo livello si
lega al ferro di un gruppo eme della guanilato ciclasi
solubile (come mostrato nella figura sotto).
Tale interazione comporta un’ attivazione
dell’enzima, il quale produce cGMP a partire da
GTP. Il cGMP attiva una chinasi che va a
fosforilare la miosina della cellula muscolare,
provocando il rilassamento della stessa, perciò
un aumento del calibro vasale.
http://www.pianetachimica.it/mol_mese/mol_mese_2011/01_Ossido_Nitrico_Sintasi/Ossido_Nitrico_Sintasi.htm
I fattori precedentemente elencati stimolano il sistema
trigemino-vascolare: i terminali del nervo che proiettano sui
vasi meningei rilasciano dei neuropeptidi che inducono
vasodilatazione, infiammazione e, di conseguenza, dolore. I
principali sono:
CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide)
OSSIDO NITRICO
NEUROCHININA A
SOSTANZA P
J Headache Pain. Mar 2012; 13(2): 103–111.
SOSTANZA P E NEUROCHININA A
Sono dei peptidi appartenenti alla
famiglia delle tachichinine che vengono
rilasciati dai terminali neuronali con
funzione di neurotrasmettitori. Questi
si legano al recettore NK1 per le
tachichinine, ossia dei recettori
accoppiati a proteine Gs espressi sulle
membrane delle cellule endoteliali.
L’aumento del cAMP intracellulare
comporta effetti quali variazione
dell’epressione genica, aumento della
permeabilita vascolare e cambiamenti
dell’attivazione dei canali ionici, in
particolare del calcio il cui livello
intracellulare passa da uno basale di 100 nM a uno di 1000 nM, con conseguente
vasodilatazione e aumento della permeabilità.
Il complesso SP-NK1 viene, in seguito, internalizzato e, a pH acido dell’endosoma,
separato con succesivo riciclo del recettore sulla membrana e degradazione della
SP all’interno dei lisosomi.
Int J Inflam. 2013; 2013: 578480.
L’emicrania affligge maggiormente la popolazione femminile, con un
rapporto di 3,5:1. Ciò è dovuto al maggior livello di estrogeni circolanti
e alla loro variazione ciclica nei vari momenti della vita riproduttiva.
Questi, in modo particolare l’estradiolo, porta all’espressione di fattori
di crescita quali
VEGF (vascular endothelial grow factor)
BDNF (brain-derived neurotropic factor)
L’ormone, grazie alla sua lipofilia, passa le membrane cellulari neuronali
e si lega ai recettori intracellulari ER. Il complesso ligande-recettore,
poi, trasloca nel nucleo e si lega ai geni specifici per questi fattori di
crescita, inducendone l’espressione.
Headache.Jul 2008;48(suppl 2):S77-S89
VEGF
Si lega a specifici recettori delle cellule muscolari lisce dei vasi intra- ed
extracranici, inducendo vasodilatazione e extravasazione delle proteine
plasmatiche, causando, quindi, dolore e infiammazione.
BDNF
E’ una proteina appartenente alla famiglia
delle neurotrofine. Agisce sul recettore TRKb
(tropomyosin receptor kinase), inducendo una
serie di disturbi neuronali, quale il
potenziamento della trasmissione
glutamatergica, la quale comporta dolore.
Il BDNF, tuttavia, induce la produzione del
neuropeptide Y (NPY), solitamente espresso
dai neuroni gabaergici dell’Ippocampo, che,
innervando le fibre glutamatergiche , inibisce
il release di glutammato antagonizzando,
quindi, l’azione del BDNF. Questo comporta
che, passato un po’ di tempo, il dolore
scompare da solo.
Headache.Jul 2008;48(suppl 2):S77-S89
Una volta illustrati quali sono i meccanismi molecolari alla base del
dolore emicranico, si cerca di trovare dei farmaci selettivi per quei
recettori e quegli enzimi che sono coinvolti in questo processo, in modo
tale da bloccarlo. In particolare si potrebbe intervenire con:
Antagonisti del complesso recettoriale CLR-RAMP1
Inibitori della n-NOS
Antagonisti NK1
al fine di bloccare la cascata di eventi che portano alla vasodilatazione
e alla risposta infiammatoria, che sono le cause principali del dolore e
dello stato di malessere.
RIVISTE CONSULTATE
J Headache Pain. Mar 2012; 13(2): 103–111.
Expert Rev Mol Med. 2011 November 29; 13: e36.
Int J Inflam. 2013; 2013: 578480.
Headache. Jul 2008; 48(suppl 2): S77-S89.
SITI INTERNET CONSULTATI
http://www.pianetachimica.it/mol_mese/mol_mese_2011/01_Ossido_Nitrico_Sintasi/
Ossido_Nitrico_Sintasi.htm