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PATHOLOGICA 2004;96:105-110
ARTICOLO
ORIGINALE
Morbo di Wilson ad esordio tardivo
Late onset of Wilson’s Disease
L. PILLONI, P. CONI, G. MANCOSU, S. LECCA, S. SERRA, L. DEMELIA1, G. PILLERI2, E. SPIGÀ3, R. AMBU, G. FAA
I Cattedra di Anatomia Patologica, Dipartimento di Citomorfologia, Università di Cagliari. Ospedale “San Giovanni di Dio”, Cagliari; 1 Dipartimento Scienze Internistiche, Università di Cagliari; 2 Divisione Medicina Interna, Azienda Ospedaliera “Brotzu”,
Cagliari; 3 Divisione Medicina, Ospedale “Santa Barbara”, ASL 7 Carbonia
Parole chiave
Morbo di Wilson • Rame • Fegato
Riassunto
Introduzione
Il Morbo di Wilson è una malattia del metabolismo del rame che
insorge principalmente in bambini, adolescenti, giovani adulti ma,
raramente, anche in pazienti di età superiore ai 35 anni. Al fine di
valutare l’incidenza del Morbo di Wilson nei pazienti adulti, abbiamo analizzato una ampio numero di casi di Morbo di Wilson,
ponendo particolare attenzione all’età del paziente al momento
dell’esordio della malattia ed allo stadio evolutivo dell’epatopatia.
Pazienti
Il nostro studio prende in considerazione 11 pazienti sardi con
Morbo di Wilson, di età compresa fra 36 e 57 anni, 6 maschi e 5
femmine, isolati da una casistica di 120 pazienti affetti da Morbo di Wilson. Sono stati considerati tutti i pazienti di età superiore ai 35 anni al momento dell’insorgenza della malattia.
Metodi
Le agobiopsie epatiche relative ai 12 pazienti sono state processate routinariamente; la ricerca istochimica del rame è stata eseguita con i metodi alla rodanina, oreceina, acido rubeanico e con
il metodo di Timm. Sulla base del quadro istologico, le biopsie
epatiche sono state suddivise in quattro stadi evolutivi: stadio I
= steatosi; stadio II = epatite dell’interfaccia; stadio III = fibrosi
a ponte; stadio IV = cirrosi. Le indagini di biologia molecolare
per la caratterizzazione delle mutazioni del gene del Morbo di
Wilson più frequenti nella popolazione sarda sono state eseguite
(-441/-427 del, 5’ UTR e 3436 G > A Esone 16).
Key words
Wilson’s disease • Copper • Liver
Summary
Background
Wilson’s disease (W.D.) is a metabolic disorder that occurs predominatly in children, adolescents, young adults and, rarely, in
patients over 35 years.
Aims
in order to verify the prevalence of the clinical presentation of
W.D. in adulthood, we analized a wide number of clinical presentation of W.D. with particular attention to the age of onset
and to the evolutive stage of liver disease at presentation.
Patients
Our study is relative to 11 Sardinian adult subjects, aged 3657 years, 6 males and 5 females, selected from a series of 120
patients affected by W.D. The only criterion utilized to select
the patients was their age at presentation, with a cut off of 35
years.
Methods
Liver biopsies were routinely processed and stained with rhodanine, rubeanic acid, orcein and Timm’s methods. On the basis
of the histological picture, liver biopsies were subdivided into
four evolutive stages: stage I = steatosis; stage II = interface
hepatitis; stage III = bridging fibrosis; stage IV = cirrhosis.
Molecular characterization of W.D. for gene mutations in the
Sardinian population was performed in 7 out of 11 cases
(-441/-427 del, 5’ UTR and 3436 G > A Exon 16).
Risultati
3 pazienti presentavano caratteristiche istologiche del primo stadio evolutivo, 2 del secondo, 1 del terzo e 5 del quarto stadio. Le
colorazioni istochimiche per l’evidenziazione del rame sono risultate positive in 9 casi su 11 con almeno uno dei quattro metodi impiegati. Nei 7 casi in cui è stata eseguita la diagnosi molecolare, la
mutazione genica del Morbo di Wilson è la stessa osservata più
frequentemente nella popolazione sarda (-441/-427 del, 5’UTR).
Results
3 patients showed histological features of the first evolutive
stage, 2 of the second, 1 of the thirth, and 5 of the fourth stage.
Histochemestry for copper resulted positive in 9 of 11 cases at
least with one of the four employed methods. In the seven
patients in whom molecular characterization was perfomed, the
gene mutation of W.D. was the same observed more frequently
in the Sardinian population (-441/-427 del, 5’UTR).
Conclusioni
I nostri dati mostrano che: 1) il Morbo di Wilson ad esordio tardivo non è così raro in Sardegna; 2) il Morbo di Wilson può esor-
Conclusions
Our data show that: 1) W.D. with late onset is not rare in Sardinian population; 2) in spite of the late clinical presentation,
Corrispondenza
Dott. Luca Pilloni, Dipartimento di Citomorfologia, I Cattedra di
Anatomia Patologica, Università di Cagliari, via Ospedale 46,
09100 Cagliari – Tel. +39 070 6092371 – Fax +39 070
582886/675882
L. PILLONI, ET AL.
106
dire tardivamente con aspetti istologici relativi al primo (3/10) e
al secondo stadio evolutivo (2/10) con lievi/moderati disturbi
della architettura epatica; 3) alcuni pazienti possono presentare
una grave epatopatia con fibrosi a ponte sino alla cirrosi; 4) da
un punto di vista pratico, i nostri dati inducono a sospettare il
Morbo di Wilson in tutti i pazienti con epatopatia cronica di
eziologia sconosciuta, anche se di età superiore ai 35 anni.
W.D. may present in the first (3/10) and in the second evolutive stage (2/10) with mild to moderate changes of the liver
architecture; 3) patients may show, at presentation, a severe
liver disease, characterized by bridging fibrosis or cirrhosis;
4) from a pratical point of view, we ask to consider the diagnosis the W.D. in all patients with chronic liver disease of
unknown etiology, even if aged over 35 years.
Introduzione
getti è stata eseguita la biopsia epatica che, dopo fissazione in formalina, è stata inclusa in paraffina. In 7 pazienti è stata eseguita l’analisi molecolare per la ricerca del gene del M.W., specificatamente alle mutazioni
più frequentemente presenti in Sardegna (-441/-427 del
5’ UTR e 3436G>A Ex16) 25 26. Sulle sezioni paraffiniche oltre le colorazioni di routine sono state eseguite le
seguenti colorazioni istochimiche per l’evidenziazione
tissutale del rame: rodanina 27, orceina 28, metodo di
Timm’ 29 30 e acido rubeanico 31 32. La diagnosi è stata
eseguita sulla base dei bassi livelli di rame serico e di
ceruloplasmina, sulle caratteristiche istologiche del fegato e sulle alterazioni ultrastrutturali dei mitocondri
epatocitari, sulla determinazione quantitativa del rame
epatico, sulla dimostrazione istochimica del rame e delle proteine associate ad esso 33 e sulle mutazioni geniche a carico del promotore e dell’esone 16 del gene del
M.W. Sulla base delle caratteristiche istologiche osservate abbiamo, quindi, determinato lo stadio evolutivo
dell’epatopatia 34 secondo il seguente metodo di valutazione semiquantitativa: stadio 1, lieve steatosi e fine fibrosi (Fig. 1a); stadio 2, epatite cronica con piecemal
necrosis (Fig. 1b); stadio 3, epatite cronica e fibrosi a
ponte (Fig. 1c); stadio 4, cirrosi (Fig. 1d).
Il Morbo di Wilson (M.W.) è una malattia congenita del
metabolismo del rame, caratterizzata da un accumulo
del metallo in vari organi ed apparati 1-5; è dovuta a differenti mutazioni a carico del gene del M.W. localizzato nel cromosoma 13, che codifica l’ATP 7B, una adenosintrifosfatasi che regola il trasporto del rame attraverso le membrane cellulari 6-8. Esistono oltre 200 mutazioni 9 a carico del gene del M.W. responsabili in modo differente di ridurre l’incorporazione del rame nella
ceruloplasmina e di ridurre l’escrezione biliare del rame con conseguente accumulo del metallo 10-12. La prevalenza del M.W. è di circa 1: 30.000 in quasi tutte le
popolazioni 1 13. In comunità isolate, caratterizzate da
una alta consanguineità come Giappone, Sardegna,
Israele e Costarica 14 l’incidenza di tale malattia risulta
più alta 15. In particolare in Sardegna è stata riscontrata
un’incidenza di 1/7.000 nati vivi. Si ritiene che le mutazioni responsabili del M.W. necessitino di almeno 5
anni prima che l’accumulo di rame possa clinicamente
dare segno di sé nel bambino portatore degli alleli mutati 16. Pertanto, il M.W. è considerato una malattia dell’età pediatrica con esordio clinico solitamente tra i 6 e
gli 8 anni, comunque al di sotto dei 10 17. Non sono rari i casi con esordio clinico nell’adolescenza e in giovani adulti 18, eccezionali, quindi considerati atipici,
quelli al di sopra dei 60 anni 19 20. Anche l’età media di
presentazione clinica della malattia presenta una certa
variabilità nelle diverse popolazioni 18 21-23. Il M.W. è
tuttora una malattia genetica di grande interesse per il
fatto che il 5% dei pazienti al di sotto dei 35 anni, con
segni di epatopatia cronica attiva idiopatica, sarebbe affetto da M.W. 24. Scopo del nostro studio è segnalare le
caratteristiche clinico-patologiche di una serie di casi
di M.W. ad esordio clinico tardivo diagnosticati nel nostro Istituto.
Pazienti e metodi
Dalla serie di circa 120 casi di M.W. diagnosticati nel
nostro Istituto negli ultimi 20 anni, abbiamo selezionato tutti i soggetti di età superiore ai 35 anni, sottoposti
per la prima volta ad ago-biopsia epatica a fini diagnostici. Abbiamo ottenuto così 11 casi, 6 maschi e 5 femmine, di età compresa tra i 36 ed i 60 anni (l’età media
è di 43,5 anni). Come gruppo di controllo sono stati utilizzati 109 casi di M.W. di età inferiore ai 35 anni al
momento della diagnosi. I principali dati clinici e di laboratorio sono riportati nella Tabella I. In tutti i sog-
Risultati
Le caratteristiche istologiche delle biopsie degli 11 pazienti sono sintetizzate nella Tabella I. Tre pazienti, di
cui due maschi rispettivamente di 40 e 42 anni e una
donna di 38 anni mostravano aspetti istologici peculiari dello stadio 1; una donna di 38 anni e un uomo di 54
anni mostravano un quadro istologico tipico dello stadio 2; una donna di 38 anni presentava al momento della diagnosi una epatite cronica con fibrosi a ponte patognomonica dello stadio 3; infine tre uomini rispettivamente di 37, 40, 57 anni e due donne di 37 e 60 anni
mostravano all’esame istologico un quadro francamente cirrotico, relativo allo stadio evolutivo 4 della epatopatia da M.W. La ricerca istochimica del rame è risultata positiva, con almeno uno dei quattro metodi utilizzati, in 9 casi su 11 (Tab. I). Nella Tabella II confrontiamo gli 11 pazienti in esame con un gruppo di controllo di pazienti sempre affetti da M.W. ma di età inferiore ai 35 anni al momento della diagnosi. L’analisi di
questa Tabella evidenzia che 5/11 pazienti di età adulta
mostra al momento della diagnosi una epatopatia con
alterazioni istologiche tipiche del 1° e 2° stadio evolutivo del M.W., mentre 6 pazienti su 11 dello stesso
gruppo alterazioni istologiche relative al 3° e 4° stadio
M.W. AD ESORDIO TARDIVO
107
Fig. 1. a) Steatosi (stadio 1); b) epatite cronica con focale epatite dell’interfaccia (stadio 2); c) epatite cronica con setti fibrosi (stadio 3); d)
sequestro incompleto (stadio 4).
L. PILLONI, ET AL.
108
Tab. I. Dati clinici e di laboratorio degli 11 casi analizzati.
Caso
1
Età
39
Sesso
f
Istologia
sf
Stadio
I
Istochimica
r+
Ascite
–
Ittero
–
Sintomatologia epatica
+
Sintomatologia neurologica
–
Prognosi
vivo
Ceruloplasmina
7
Rame sierico
30
Rame epatico
480
Rame urinario
117
Anello di K-F
–
Ap Fosfatasi alcalina
229
Glutamil-transpeptidasi
125
Aspartato Amino transferasi
97
Alanino Amino transferasi
118
Bilirubina Totale
0,78
-441/-427 del, 5’UTR
+
3436 G>A Esone 16
–
2
60
f
c
IV
t+o+r+
–
–
+
–
vivo
6
39
540
250
–
138
72
33
59
0.6
+
–
3
37
m
c
IV
r+
–
–
+
+
deced.
11
750
–153
124
98
137
2,25
4
54
m
pn
II
o+r+
–
–
+
+
vivo
16,2
99
260
225
+
54
57
12
8
0,55
+
+
5
38
f
bf
III
neg
–
–
+
–
vivo
0,78
1052
112
–
149
61
38
67
0,51
+
–
6
40
m
sf
II
t+
–
–
+
+
vivo
11
53
94
390
–
85
41
17
20
0,7
+
–
7
8
9
57
42
37
m
m
f
c
sf
c
IV
II
IV
t+r+
t+ t+o+r+
–
–
–
–
–
–
+
+
+
–
–
–
deced. deced.
vivo
8
6
2,39
45
40
36
240
594
1750
1838
–
+
–
78
166
62
79
140
29
43
67
42
44
34
0,8
1,08
1,5
+
–
10
11
38
40
f
M
bf
c
III
IV
neg
t+
–
+
–
+
+
+
–
–
vivo deced.
3,5
5,7
15
58
850
1100
137
1950
–
–
52
64
24
26
12
190
18
46
1,2
6,01
+
–
Caselle in bianco: esami non disponibili
Sf = lieve steatosi-fine fibrosi; c = cirrosi; pn = epatite cronica con piecemeal necrosis; bf = epatite cronica e fibrosi a ponte; ceruloplasmina = mg/dl;
rame sierico = µg/dl; rame epatico = µg/g di tessuto secco; rame urinario = µg/24h; fosfatasi alcalina = U/L; µGT = U/L; Aspartato Amino Transferasi = U/L; Alanino Amino Transferasi = U/L; Bilirubina totale = mg/dl.
evolutivo. Il gruppo di controllo, invece, mostra che il
54% dei pazienti ha una epatopatia con alterazioni istologiche degli stadi iniziali ed il 46% alterazioni istologiche degli stadi avanzati della epatopatia da M.W. Dal
punto di vista clinico, 3 pazienti su 11, oltre ad una più
o meno evidente sintomatologia epatica, mostravano i
segni di interessamento neurologico, indipendentemente dal quadro istologico della loro epatopatia. La mutazione genica più frequentemente osservata (7/11) nel
gruppo di pazienti di età superiore ai 35 anni è la
-441/427 del 5’UTR la stessa più frequentemente osservata nella popolazione sarda. In uno dei pazienti è
stata evidenziata una eterozigosi -441/-427 del,
5’UTR/3436 G>A Esone 16.
Discussione
Il M.W. è una malattia congenita ad esordio prevalentemente in età pediatrica, di grande interesse scientifico sia per le varie manifestazioni cliniche con cui può
presentarsi, sia per le possibili differenti età di esordio
clinico, e le problematiche diagnostiche ad essa inerenti, che per i complessi quanto intriganti progressi della
biologia molecolare tesi a comprendere i legami tra variabilità genetica e variabilità clinica della malattia.
Nella popolazione sarda la maggior parte dei pazienti
con M.W. presenta comunque una sintomatologia epa-
tica. I pazienti possono clinicamente presentare una
epatite acuta 35, una epatite fulminante 36, una epatite
cronica attiva 37, ed infine una cirrosi 38. La molteplicità
delle manifestazioni cliniche del M.W. porta a identificare quattro sottogruppi clinico-sintomatologici: il sottogruppo epatico, il sotto gruppo neurologico, il sottogruppo misto (epato-neurologico) ed il sottogruppo clinico asintomatico 39.
Come già detto, anche l’età media di esordio della malattia, in tutte le sue manifestazioni cliniche, pur prediligendo l’età pediatrica, varia nelle diverse popolazioni:
dai 14 anni in Turchia 21 ai 16 anni in Sardegna 23 ai 19
anni ad Hong Kong 18 ai 15 in Inghilterra e Taiwan 22. Le
prime manifestazioni cliniche dovute all’accumulo di
rame, nei pazienti affetti da M.W. non insorgono prima
dei cinque anni di vita 16; tale periodo asintomatico si
ritiene possa talora estendersi sino all’età adulta. Esistono infatti in letteratura rare segnalazioni di casi di
esordio tardivo di M.W., essenzialmente con sintomatologia neurologica, precisamente all’età di 45 16 e 46 anni 40, con sintomatologia mista epatica-neurologica 19,
con disfunzione epatica, anello di K-F ma senza sintomatologia neurologica 41. Tali casi di M.W. sono considerati atipici, per quanto concerne l’età di insorgenza
della malattia. Sono considerati casi tipici di M.W.
quelli che insorgono in età pediatrica, al di sopra dei
cinque anni di vita, periodo necessario perché l’accumulo di rame possa clinicamente dare segno di sé 16.
M.W. AD ESORDIO TARDIVO
109
Tab. II. Confronto tra pazienti affetti da M.W., di età inferiore e superiore ai 35 anni e stadio istologico della epatopatia all’esordio della malattia.
Pz. < 35 anni
Pz. > 35 anni
Stadio I
Stadio II
Stadio III
40 (37%)
3 (27%)
19 (17%)
2 (18%)
47 (43%)
1 (9%)
Studi dettagliati sul metabolismo del rame nella malattia epatica cronica sia da M.W. 24 che da altre cause 42,
ha permesso con maggior confidenza di fare od escludere più facilmente la diagnosi di M.W. I risultati di tali studi hanno portato a riconoscere il M.W. come patologia di entità tale che il 5% di pazienti al di sotto dei
35 anni con segni clinici riferibili ad epatopatia cronica attiva, di natura od eziologia da determinare, possa
avere un M.W.
Percentuale interessante che deve incoraggiare i pediatri
ad una attenta diagnosi differenziale, dal momento che il
M.W. possiede una adeguata terapia salva-vita 43-45. Alla
luce di questi dati, al di sotto dei 35 anni di vita, di
fronte ad una epatopatia cronica ad eziologia sconosciuta, si deve sospettare sempre ed a ragione un M.W.,
e quindi impostare un corretto iter diagnostico, mentre
al di sopra dei 35 anni di vita tale sospetto non parrebbe fondato o giustificato essendo, in tale fascia di età,
statisticamente più frequenti altre epatopatie. Per questo motivo, un esordio tardivo di M.W., sopra i 35 anni
di età, con sintomatologia essenzialmente epatica, è
considerato raro. Il nostro studio mostra che l’incidenza ad esordio tardivo di M.W. sopra i 35 anni di età,
nella popolazione sarda, è relativamente elevata (11 casi su 120). È sulla base di questi dati che, nella classificazione dei gruppi clinico-sintomatologici di M.W.
precedentemente citata 39, accanto al sottogruppo “neurologico tardivo” potrebbe essere aggiunto anche il sottogruppo “epatico tardivo”. L’analisi delle caratteristiche istologiche delle biopsie dei pazienti appartenenti
al nuovo sottogruppo “epatico tardivo” descritto in
questo studio evidenzia che tutti gli stadi evolutivi della epatopatia da M.W. possono essere presenti, indicando che l’evoluzione della malattia nel giovane adulto
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Frydman M, Bonne Tamir B, Farrer LA, Conneally PM, Magaza-
Totale
3 (3%)
5 (45%)
109
11
ha un decorso sovrapponibile a quello del bambino. Infatti 6 su 11 dei nostri pazienti mostrano alterazioni
istologiche tipiche degli stadi avanzati (3° e 4°) della
epatopatia da M.W. ma tre su 11 mostrano alterazioni
istologiche minime e reversibili dello stadio evolutivo
1°. I restanti due mostrano invece fibrosi moderata, tipica dello stadio evolutivo 2°. Se da una parte i pazienti adulti con quadro istologico cirrotico possono essere
interpretati come casi semplicemente diagnosticati tardivamente, la scoperta di pazienti adulti affetti da
M.W., con epatopatia lieve (stadi 1° e 2°) porta ad affermare che realmente in Sardegna il M.W. può esordire tardivamente dopo un lungo periodo asintomatico.
La spiegazione di questa lenta e/o asintomatica progressione della malattia sino ad un esordio in età adulta nella nostra casistica di pazienti non è ancora conosciuta. Dal momento che precedenti studi hanno dimostrato che ad una specifica mutazione genetica corrisponde un particolare quadro clinico 46, abbiamo ipotizzato che l’esordio tardivo del M.W. nella popolazione Sarda potrebbe attribuirsi oltre che alla mutazione
-441/-427 del, 5’UTR più frequentemente trovata in
Sardegna e nel gruppo studiato, ad altre mutazioni associate per il momento ancora sconosciute o all’assenza/presenza di particolari fattori di rischio (ambientali)
che possono mantenere silente per lungo tempo o slatentizzare tardivamente la mutazione genica a carico
del promotore. Alla luce di quanto ritrovato da questa
analisi retrospettiva della nostra casistica, riteniamo
opportuno, da un punto di vista clinico-pratico, sospettare la diagnosi di M.W. anche nei pazienti con epatopatia cronica di età superiore ai 35 anni e non solo in
quelli di età inferiore ai 35 anni, come sinora raccomandato.
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