Riunione congiunta SIN-SINC
Napoli, 1 giugno 2013
Sindrome di Eaton Lambert
Diagnosi e Terapia
Francesco Habetswallner
AORN Cardarelli, Napoli
STUDIO
NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
TERAPIA
SINTOMATICA
RICERCA
AUTOANTICORPI
IMMUNO
TERAPIA
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
TERAPIE
ANTITUMORALI
Quadro clinico
Triade sintomatologica:
• Ipostenia dei cingoli (+/-oculare, bulbare, distale)
• Areflessia
• Xerostomia (+/- altri sintomi disautonomici)
Aspetti distintivi
topografia dei deficit muscolari
• Cingolo pelvico >> scapolare
• Successivo coinvolgimento
bulbare, oculare, distale
• Raro ma possibile il deficit dei
muscoli respiratori
Smith and Wald, 1996; O’Neill 1988;Tim, 2000; Wirtz, 2002
C) 3 mesi D) 12 mesi
Aspetti distintivi
profilo temporale, sintomi associati
•
Esordio insidioso (raramente subacuto/acuto)
•
Fluttuazione meno evidente che nella miastenia
•
Ipostenia a riposo, facilitazione dopo sforzo breve, esaurimento muscolare
dopo sforzo protratto
•
Areflessia, facilitazione dei riflessi dopo sforzo breve
•
Mialgie
•
Trofismo conservato
O’Neill 1988;Tim, 2000; Wirtz, 2002
Diagnosi differenziale
LEMS
Ipostenia prossimale, facilitazione
Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo
Xerostomia
Diagnosi differenziale
LEMS
Ipostenia prossimale, facilitazione
Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo
Xerostomia
Miastenia
Faticabilità
Riflessi conservati
Non sintomi autonomici
Diagnosi differenziale
LEMS
Ipostenia prossimale, facilitazione
Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo
Xerostomia
Miastenia
Faticabilità
Riflessi conservati
Non sintomi autonomici
Miopatie
Riflessi conservati
Atrofia muscolare (talora mascherata da pseudo-ipertrofia)
Non sintomi autonomici
Diagnosi differenziale
LEMS
Ipostenia prossimale, facilitazione
Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo
Xerostomia
Miastenia
Faticabilità
Riflessi conservati
Non sintomi autonomici
Miopatie
Riflessi conservati
Atrofia muscolare (talora mascherata da pseudo ipertrofia)
Non sintomi autonomici
Polimiositi
Riflessi conservati
Atrofia muscolare (talora mascherata da edema)
Non sintomi autonomici (rare eccezioni)
Diagnosi differenziale
LEMS
Ipostenia prossimale, facilitazione
Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo
Xerostomia
Miastenia
Faticabilità
Riflessi conservati
Non sintomi autonomici
Miopatie
Riflessi conservati
Atrofia muscolare (talora mascherata da pseudo ipertrofia)
Non sintomi autonomici
Polimiositi
Riflessi conservati
Atrofia muscolare (talora mascherata da edema)
Non sintomi autonomici (rare eccezioni)
Neuropatie prossimali
Sintomi anche sensitivi
Atrofia muscolare (forme assonali)
STUDIO
NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
TERAPIA
SINTOMATICA
RICERCA
AUTOANTICORPI
IMMUNO
TERAPIA
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
TERAPIE
ANTITUMORALI
STUDIO
NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
TECNICHE DI STIMOLAZIONE RIPETITIVA
L’ area del potenziale muscolare composto (CMAP) è
proporzionale al numero di fibre muscolari attivate
TEST DI SR NORMALE
Nei soggetti normali l’area del CMAP rimane stabile durante
la stimolazione ripetitiva sia a bassa che ad alta frequenza
TEST DI SR NORMALE
Stimolazione ad alta frequenza:
•
Nei soggetti normali l’area rimane stabile
•
Pseudo facilitazione: la sincronizzazione provoca un aumento di ampiezza
del CMAP con riduzione della durata per cui l’area rimane invariata
•
La pseudo-facilitazione è un fenomeno fisiologico
Stimolazione ripetitiva nella LEMS
•
Il CMAP basale è di ampiezza molto ridotta perché il blocco della esocitosi di
Ach è massimo a riposo e impedisce la attivazione di molte fibre muscolari
SR a bassa frequenza nella LEMS
•
Con la stimolazione ripetitiva a bassa frequenza (3Hz) si verifica un ulteriore
lieve decremento di ampiezza per deplezione di Ach
Stimolazione ripetitiva nella LEMS
•
Con la stimolazione ripetitiva ad alta frequenza (20-50 Hz) l’effetto facilitante
dovuto all’accumulo di calcio si manifesta con un incremento di area del CMAP
•
È patologico un incremento di area superiore al 100%
CMAP prima e dopo contrazione
Perché sia significativa la facilitazione post-tetanica deve
essere pari ad almeno il 100% (raddoppio di area)
Considerazioni pratiche
Elevata specificità:
•
Una facilitazione maggiore del 100% in almeno 2 muscoli conferma
con certezza la diagnosi
Elevata sensibilità:
•
Una facilitazione > 100% è presente nel 90% dei pazienti
•
Le alterazioni neurofisiologiche sono spesso molto evidenti anche
nei pazienti paucisintomatici
La sensibilità del test è maggiore:
•
Nei muscoli distali
•
Se si studiano più muscoli
Sanders D. 2008
Elettromiografia
EMG standard (con ago concentrico):
•
Potenziali di Unità Motoria instabili (variabilità morfologica e di ampiezza)
EMG di Singola Fibra:
•
Marcato aumento del Jitter
•
Blocchi
L’EMG di singola fibra è il test più sensibile (alterato nel 100% dei pazienti) ma
non è specifico: le alterazioni sono indistinguibili da quelle della miastenia
anche se, in proporzione alla intensità dei sintomi, più marcate
Sanders, 1992; Trontelj and Sta°lberg, 1992
SF-EMG: Jitter, Blocchi
STUDIO
NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
TERAPIA
SINTOMATICA
RICERCA
AUTOANTICORPI
IMMUNO
TERAPIA
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
TERAPIE
ANTITUMORALI
RICERCA
AUTOANTICORPI
Dosaggio degli anticorpi anti VGCC
Sensibilità diagnostica:
•
Anticorpi anti VGCC P/Q-type: 85-90% dei pazienti con LEMS
•
Nei casi negativi è opportuno ripetere il dosaggio a distanza (positivizzazione)
Specificità diagnostica alta ma non assoluta:
Bassi titoli di Ab anti VGCC P/Q-type sono riportati in altre condizioni:
•
SLA sporadica
•
Tumori con o senza sindromi paraneoplastiche (degenerazione cerebellare)
•
Altre malattie autoimmuni (LES, artrite reumatoide, miastenia gravis)
Indispensabile la correlazione con i dati clinici ed elettrofisiologici
Weinberg D.H., 2011
Anticorpi anti SOX
Anticorpi diretti contro proteine SOX espresse sulle cellule del SCLC
•
67% dei pazienti con LEMS associata a SCLC
•
44% dei pazienti con SCLC senza LEMS
•
5% dei pazienti con LEMS non associato a tumore
Gli anticorpi anti SOX sono markers del SCLC in grado di discriminare tra
LEMS tumorali e non tumorali:
•
sensibilità 67%
•
specificità 95%
Titulaer M.J., 2009
SCLC without LEMS
SCLC-LEMS
LEMS Without SCLC
Titulaer M.J., 2009
Antigeni di istocompatibilità
Per i disordini autoimmuni è nota l’importanza della suscettibilità genetica
Nella forma non paraneoplastica di LEMS c’è una associazione significativa
con uno specifico pattern HLA (>2/3 dei pazienti):
• HLA B8
• HLA DR3
• HLA DQ2
La LEMS non paraneoplastica presenta anche una significativa comorbidità
con altre malattie autoimmuni:
• Tiroiditi, vitiligine, celiachia, retto-colite ulcerosa
Nessuna correlazione è stata trovata tra HLA e LEMS paraneoplastico
Titulaer M.J., 2008
Titulaer M.J., 2008
STUDIO
NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
TERAPIA
SINTOMATICA
RICERCA
AUTOANTICORPI
IMMUNO
TERAPIA
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
TERAPIE
ANTITUMORALI
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
LEMS e tumori Wirtz, 2002
Circa la metà (40-60%) dei casi di LEMS sono paraneoplastici
Cancer types
Pulmonary malignancies
(Small Cell Lung Carcinoma)
N= 141
112
(95)
Lymphoma, Leukemia
13
Miscellaneous:
16
Prostate carcinoma
Laryngeal carcinoma
Breast carcinoma
Gall bladder carcinoma
Rectal adenocarcinoma
Carcinoma of maxillar glandule
Malignant thymoma
Ameloblastoma
Lymph metastasis, unknown primary
3
3
2
1
1
1
1
1
3
Protocollo diagnostico
• Rx torace: sensibilità insufficiente: 51%
• TC torace con mdc: sensibilità 93%
Se la TC è negativa:
• PET
• Broncoscopia
Se tutti gli esami sono negativi:
• Ripetere la TC dopo 3 mesi e poi ogni 6 mesi per 2 anni
Weinberg D.H., 2011
TERAPIA
STUDIO
NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
TERAPIA
SINTOMATICA
RICERCA
AUTOANTICORPI
IMMUNO
TERAPIA
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
TERAPIE
ANTITUMORALI
TERAPIA
SINTOMATICA
Terapia sintomatica
Farmaci che potenziano la trasmissione neuro-muscolare
Inibitori delle colinesterasi:
•
Piridostigmina
Bloccanti dei canali del potassio:
•
Guanidina
•
4 aminopiridina
•
3-4 diaminopiridina
•
Amifampridina (sale fosfato di 3-4 diaminopiridina)
Il blocco dei canali del potassio prolunga il Potenziale di
Azione del terminale nervoso e facilita la esocitosi di Ach
Terapia sintomatica
Farmaco
Efficacia
Sicurezza
PIRIDOSTIGMINA
Scarsa
Elevata
Terapia sintomatica
Farmaco
Efficacia
Sicurezza
PIRIDOSTIGMINA
Scarsa
Elevata
GUANIDINA
Elevata
Mielo e nefrotossica
Terapia sintomatica
Farmaco
Efficacia
Sicurezza
PIRIDOSTIGMINA
Scarsa
Elevata
GUANIDINA
Elevata
Mielo e nefrotossica
4 AMINOPIRIDINA
Elevata
Crisi epilettiche
Terapia sintomatica
Farmaco
Efficacia
Sicurezza
PIRIDOSTIGMINA
Scarsa
Elevata
GUANIDINA
Elevata
Mielo e nefrotossica
4 AMINOPIRIDINA
Elevata
Crisi epilettiche
3-4 DIAMINOPIRIDINA
Elevata
Buona
AMIFAMPRIDINA
Elevata
Buona
Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome
Cochrane Review, 2011
Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P
4 trials controllati con 3-4 DAP:
Miglioramento significativo di forza, disabilità e ampiezza basale del CMAP
Buona tollerabilità
3-4 Diaminopiridina:
sicurezza e tollerabilità
Il rischio di crisi epilettiche, unico evento avverso serio, è dose dipendente:
• Nessun caso con dosi <40 mg
• Molto rare (2%) con dosi < 80 mg
Wirtz, 2009
Prescrivibilità
•
Per il suo favorevole rapporto tra efficacia e tollerabilità la 3,4
diaminopiridina (3,4-DAP) è raccomandata quale terapia di prima linea
per la LEMS
•
A gennaio 2012 la 3-4 DAP è stata inserita nella legge 648/96 come forma
base, utilizzabile come preparazione galenica allestita ad hoc negli
ospedali, a carico del SSN
G.U. n. 25 del 31.01.2012
Amifampridina
(fosfato di 3-4 Diaminopiridina)
•
Lo studio DAPSEL su 27 volontari sani ha dimostrato la bio-equivalenza tra
amifampridina e la preparazione galenica
Firdapse.www.ema.europa.eu
•
Amifampridina fosfato (o 3,4-DAP fosfato), recentemente entrata in
commercio in Italia (Firdapse, cpr 10 mg, Biomarin), è stata autorizzata
dall’EMA con la designazione di farmaco orfano
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NEUROFISIOLOGICO
DELLA TNM
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SINTOMATICA
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AUTOANTICORPI
IMMUNO
TERAPIA
RICERCA DELLA
NEOPLASIA
TERAPIE
ANTITUMORALI
IMMUNO
TERAPIA
Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome
Cochrane Review, 2011
Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P
Un solo trial (Bain, 1996) con 9 pazienti trattati in cross over con IVIG e placebo
dimostra l’efficacia delle IVIG nella LEMS:
•
Miglioramento significativo di forza e disabilità
•
Riduzione del livello di anticorpi anti VGCC
•
L’ampiezza del CMAP aumenta ma la differenza vs placebo non è significativa
•
Il miglioramento è a breve termine
•
Necessario il mantenimento con cicli di IVIG o con immunosoppressori
Non esistono trials che valutano l’efficacia di altre immunoterapie
Piccole serie e singoli reports documentano l’efficacia di:
•
Prednisone
•
Prednisone + steroid sparing drugs (azatioprina, micofenolato, ciclosporina)
•
Agenti biologici (rituximab)
•
Plasmaferesi (beneficio a breve termine)
cicli di mantenimento e/o associazione con immunosoppressori
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ANTITUMORALI
TERAPIE
ANTITUMORALI
Terapia antitumorale
• Di stretta pertinenza specialistica
• Il SCLC è molto sensibile a radio e chemioterapia, ma la
recidiva e la diffusione sistemica rappresentano la regola
• La terapia antitumorale provoca una riduzione dello stimolo
antigenico con un significativo miglioramento della LEMS
• Solo nei casi in cui residua una importante sintomatologia
muscolare è indicato il trattamento sintomatico
Weinberg D.H., 2011
SINTOMI
SEGNI
QMG
