Sindrome Miastenica di
Lambert Eaton
(LEMS)
Terapia
Antonio Di Muzio
Centro di
Riferimento Regionale
Malattie Neuromuscolari
Chieti
LEMS
caratteristiche
Auto-anticorpi contro i P/Q Canali VoltaggioAutoVoltaggioDipendenti del Calcio (VDCC)
Ridotto rilascio di ACh nella placca NN-M
Malattia cronica debilitante
Importante deficit di forza nei muscoli prossimali
degli arti e nel tronco associato a faticabilità
Disturbi disautonomici (bocca secca, impotenza,
stipsi ecc.)
Possibile, ma raro, pericolo di vita per
insufficienza respiratoria
Grave impatto sull’autonomia
sull’autonomia motoria e sulla QoL
Potenziale transtrans-membrana
Il potenziale elettrico nelle cellule
nervose e muscolari è
mantenuto dall’attività delle
pompe e dei canali del sodio e
del potassio
Il sodio viene mantenuto fuori ed
il potassio dentro la cellula
Quando si provoca un flusso di
sodio dentro la cellula, avviene
la depolarizzazione
La depolarizzazione induce la
fuoriuscita del potassio che è
causa della ripolarizzazione
Potenziale d’Azione
Dura 11-1,5 ms
Parte con una rapida
depolarizzazione dal potenziale
di riposo dovuto all’apertura dei
canali voltaggiovoltaggio-dipendenti del
sodio
seguita da una lenta
ripolarizzazione della membrana
per l’apertura dei canali
voltaggio--dipendenti del potassio
voltaggio
Mentre il potenziale è sotto la
soglia, il calcio entra nella cellula
La conduzione nella placca NN-M
La trasmissione è effettuata per mezzo
dell’Acetilcolina
dell’
Acetilcolina (ACh)
L’Ach viene rilasciata in seguito ad un
improvviso flusso di ioni calcio
L’ACh lega il recettore specifico sulla
membrana postpost-sinaptica inducendo
l’apertura dei canali del sodio e del
calcio
Se l’Ach è in quantità sufficiente e la
soglia di depolarizzazione viene
superata, il muscolo si contrae
L’ACh viene degradata dall’AChdall’ACh-esterasi
Canali del Calcio Voltaggio Dipendenti
(VDCC)
I VDCC sono un gruppo di Canali ionici voltaggiovoltaggio-dipendenti
delle cellule eccitabili (cellule muscolari, neuroni ecc.)
permeabili agli ioni calcio
A riposo i VDCC sono normalmente chiusi
Vengono attivati (aperti) dal potenziale di depolarizzazione della
membrana
All’attivazione di particolari VDCC segue l’entrata del calcio
nella cellula che provoca, a seconda del tipo cellulare, la
contrazione muscolare, l’eccitazione neuronale, il rilascio di
neurotrasmettitori ecc.
Mantenendo lo stato di depolarizzazione, essi provocano anche
il rilascio del calcio immagazzinato nella cellula
LEMS
Opzioni terapeutiche
Riduzione della quota anticorpale
IVIG
Plasmaferesi
Corticosteroidi
Immunosoppressori
Cyclosporine
Azathiorpine
Rituximab
Aumento dell’attività dell’ACh
Inibizione dell’AChdell’ACh-esterasi
Aumento del flusso di calcio
Aminopiridina
Guanidina
LEMS
Schema
terapeutico
DIAGNOSI DI LEMS
Deficit importanti
Plasmaferesi/IVIG
3,4--DAP 10
3,4
10-20mgx4/g
Screening per
SCLC
+
-
Trattamento
oncologico
Deficit importanti
Terapia steroidea
Plasmaferesi/IVIG
Immunosoppressori
se indicati
(Maddison P, Ann NY Sci, 2012 modificato)
Azatioprina
Ciclosporina
Micofenolato
Rituximab
LEMS
Opzioni terapeutiche
TERAPIA ANTITUMORALE NELLA TT-LEMS
• La terapia specifica di solito migliora tutta la
sintomatologia
(Robert A et Al, Nature, 1985)
• Remissione dopo efficace asportazione chirurgica
della neoplasia
(Chalk CH et Al, Neurology, 1990)
LEMS
Opzioni
terapeutiche
Cochrane review:
GUANIDINA
• inibitore del canale del sodio,
costituisce il primo
trattamento sintomatico
(Lambert, 1966)
• Per gli effetti collaterali sul midollo osseo e sul
rene non vi sono studi in cieco
• 9 pazienti, 3 aa di trattamento, interruzione per
disturbi gastrointestinali. Miglioramento della
forza e del CMAP. Non importanti effetti su rene e
midollo (Oh SJ et Al, Muscle Nerve, 1997)
(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS
Opzioni terapeutiche
PIRIDOSTIGMINA
• Frequentemente utilizzata
• Non evidenza di beneficio aggiunto rispetto al
trattamento di base
(Wirtz PW et Al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009)
LEMS
Opzioni
terapeutiche
Cochrane review:
AGENTI IMMUNOSOPPRESSORI
(Azatioprina) Prednisone,
Plasmaferesi
• Marcato miglioramento della sintomatologia
• Ottima ma breve risposta dopo la Plasmaferesi
(Lang B et Al, Lancet, 1981)
(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS
Opzioni
terapeutiche
Cochrane review:
• le IVIG danno un notevole
miglioramento della forza
muscolare e la riduzione del
titolo degli Ab anti VDCC in
uno studio in cieco (9 pazienti)
(Bain PG et Al, Neurology, 1996)
È un trattamento utilizzabile per il breve e lungo
periodo
Pazienti LEMS che non hanno risposto non sono
stati mai riportati
Rari effetti collaterali: meningismo e cefalea
(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS
Opzioni terapeutiche
Aminopiridine (4 AP e 3,4 DAP)
•
Legano selettivamente i Canali del Potassio e bloccano l’uscita
del potassio dalla cellula
•
Questa corrente di potassio, aumentando la concentrazione
del potassio extracellulare, riduce la durata e l’ampiezza del
potenziale d’azione ed è causa della ripolarizzazione
•
Il blocco dei canali contrasta questo effetto
•
La 4 AP e la 3,4 DAP legano lo stesso tipo di canale del K+
•
Sono relativamente seletivi per i Canali P/Q voltaggiovoltaggiodipendenti del Potassio
•
La 4 AP attraversa facilmente la BEE, provocando effetti
collaterali sul SNC come le crisi epilettiche
•
La 3,4 DAP non attraversa facilmente la BEE
3,4--Diaminopiridina
3,4
• Usata inizialmente
all’inizio del 1980,
costituisce una valida
alternativa alla 44-AP
• La 44-AP è un ben noto
pesticida (AVITROL)
LEMS
Opzioni
terapeutiche
Cochrane review:
• 3 AP usato in pochi studi in
aperto, come sintomatico
• Epilettogenico sugli animali
• 2 e 4 pazienti. Miglioramento della forza e del
CMAP
• Per gli effetti collaterali sul SNC (epilessia) non vi
sono studi in cieco (Murray NM and NewsonNewson-Davis J, Neurology, 1981)
(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
LEMS
Opzioni
terapeutiche
Cochrane review
3,4 DAP
4 lavori in cieco,
(McEvoy KE et Al, Annals of Neurology, 1989
Sanders,DB et Al, Neurology, 2000
Wirtz PW et Al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009
Oh, SJ et Al, Muscle Nerve, 2009)
• Costituisce il trattamento
sintomatico di prima scelta
• Ha un effetto positivo sulla sintomtologia, in
particolare sulla forza e sul CMAP
• L’effetto inizia rapidamente
• Ha per lo più effetti collaterali dosedose-dipendenti
(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)
3,4--Diaminopiridina
3,4
Piccola molecola bloccante i canali
del potassio
Il blocco dei canali del potassio
provoca il rallentamento della
fuoriuscita del potassio
potenziando la depolarizzazione
della membrana presinaptica
Questo provoca che più calcio
viene reclutato all’interno della
cellula ed un maggior flusso di
calcio nella cellula
Risultato finale è un maggior
rilascio di vescicole di ACh nello
spazio sinaptico
3,4--Diaminopiridina
3,4
•
migliora la contrazione muscolare
•
riduce la fatica
•
aumenta l’ampiezza dei Potenziali Muscolari
d’Azione Composti (CMAP
(CMAP)) a riposo
•
riduce la fatica nel test di stimolazione
ripetitiva
•
migliora l’autonomia nelle attività
quotidiane
3,4 DAP nella LEMS
letteratura
• circa 20 articoli sulla 3,43,4-DAP
• 1 Revisione Cochrane
• è considerata lo “standard di cura” in
EU e USA
• Spesso la 3,43,4-DAP viene utilizzata
associata agli inibitori della ACh
esterasi (Piridostigmina, Mestinon)
con benefici non evidenti
• 4 studi in cieco pubblicati (tutti
sponsorizzati)
3,4 DAP nella LEMS
letteratura
sono riportati più di 150 pazienti trattati. In essi si
dimostra:
• un miglioramento dell’autonomia
dell’autonomia motoria,
motoria, della
QoL,, della forza muscolare e la riduzione dei
QoL
sintomi disautonomici
• il miglioramento della sintomatologia avviene in
più dell’85% dei pazienti
• la Meta
Meta--analisi Cochrane conferma l’efficacia
3,4-DAP
3,4profilo di sicurezza
Generalmente ben tollerata (più di 100 pazienti
trattati con farmaci per oltre 12 mesi, fino a 17
anni).
Reazioni avverse:
più comune
minime parestesie e disturbi gastroenterologici
meno comuni
crisi epilettiche (alto dosaggio)
aumento reversibile delle transaminasi
attacchi asmatici
Amifampridina Fosfato
(3,4 Diaminopiridina Fosfato)
• il sale si dissocia nello stomaco nella
3,4 DAP
• stessa efficacia della 3,4 DAP
• importante l’assunzione con il cibo
3,4 DAP fosfato vs 3,43,4-DAP base
3,4 DAP Phosphate
3,4--DAP
3,4
•
•
•
•
formulazione base
prodotto in capsule
10 mg 3,43,4-DAP
non studi di
tossicità
• non dati sulla
stabilità a 3 mesi
formulato come sale
fosfato
• prodotto come compresse
• 18.98 mg =10 mg 3,43,4-DAP
• studio di tossicità
completo
• stabile a 3 anni
•
Conclusioni
• la 3,43,4-DAP ha dimonstrato di essere efficace alla
dose minima di 60mg/g
• la massima dose tolerabile è di 80 mg/g
• la 3,43,4-DAP ha una rapida comparsa degli effetti
(<15’)
• gli effetti positivi sono evidenti, migliorando molti
sintomi
• lo schema di dosaggio usuale è di 4 volte al giorno
(es.: 15 mg X 4)
• gli effetti collaterali sono spesso minimi ed
aumentano con l’aumentare della dose
LEMS
Prospettive terapeutiche
NUOVI AGONISTI DEI CANALI DEL CALCIO
• R-roscovitina (GV(GV-58)
• Sono selettivi per i Canali del Calcio VoltaggioVoltaggiodipendenti (VGCC)
• Hanno un effetto positivo sulla trasmissione di
placca in vitro
• Necessita di ulteriori studi su modelli animali
(Tarr TB et Al, Ann NY Sci,
Sci, 2012)
Grazie per
l’attenzione!
