Immunodeficienze primitive 2 - e

Sindromi da
Immunodeficienza
6 aprile 2010
• Giunge in ambulatorio un ragazzo di 32
anni (peso 50 kg) che lamenta da alcuni
giorni febbre elevata, tosse scarsamente
produttiva e astenia.
• L’EO Torace mostra un quadro di fini
crepitii basali e MV ridotto in sede mediobasale dx.
• Viene richiesto un esame RX Torace 2P
nel sospetto di un processo broncopneumonico in atto.
7 aprile 2010
• L’RX torace conferma il sospetto di
polmonite postero-basale dx per la quale
viene impostata un’adeguata terapia
antibiotica.
4 maggio 2010
• Il paziente torna in ambulatorio per la
ricomparsa,
dopo
una
settimana
dalla
sospensione dell’antibiotico, di tosse produttiva
con espettorato muco-purulento e febbricola
serotina.
• L’EO Torace mette in evidenza rantoli a piccole e
medie bolle in sede basale bilateralmente.
• Viene pertanto prescritto nuovo ciclo di terapia
antibiotica e richiesti esami ematochimici.
10 maggio 2010
• Il paziente torna al controllo. E’
rapidamente migliorato dopo l’inizio della
terapia antibiotica.
• Ha effettuato le analisi richieste che
mostrano:
• Emocromo: WBC 9.350 cells/mmc (N
75% L 17%), Hb 14.5 g/dl, PLT 320.000.
• Funzionalità epatica e renale nella norma.
• VES elevata, PCR aumentata.
Il protidogramma mostra
un quadro di
ipogammaglobulinemia:
Albumina
Alfa1
Alfa2
Beta1
Beta2
Gamma
68.4%
5.2%
10.6%
6.9%
3.7%
5.2%
• Nell’anamnesi patologica remota il paziente riferisce
che, da sempre, ha presentato tosse scarsamente
produttiva con espettorato giallo chiaro che talvolta
diviene scuro. Ha notato di ammalarsi più spesso dei
suoi coetanei e di dover assumere antibiotici almeno
3-4 volte in un anno, soprattutto nei mesi invernali.
• Ricorda di aver avuto una bronco-polmonite all’età di
16 anni e d’aver assunto, in tale occasione, antibiotici
per via intramuscolare.
• Il paziente aveva già effettuato un protidogramma nel
2007 che mostrava grave ipogammaglobulinemia, ma
il medico curante, aveva scelto di non eseguire
ulteriori indagini, in attesa di eventuali ulteriori episodi
infettivi.
• E’ inusuale per un giovane trentenne avere una
storia di bronchiti ricorrenti e 2 episodi di
polmonite.
• L’anamnesi del paziente e il riscontro
elettroforetico
di
ipogammaglobulinemia
inducono il sospetto di un’immunodeficienza
umorale per la quale vanno sempre effettuati
esami diagnostici di conferma e va prontamente
iniziata la terapia sostitutiva.
• Che
indagini
andrebbero
richieste
per
escludere/confermare
un
quadro
di
immunodeficienza primitiva?
• Per “Immunodeficienza” si intende una
diminuzione o un difetto funzionale del sistema
immunitario.
• L’obiettivo iniziale per uno screening appropriato
è determinare se il paziente presenta un difetto
dell’immunità umorale, cellulare o dell’immunità
innata.
• Gli esami da richiedere devono essere strutturati
per investigare ogni componente del sistema
immunitario.
Test di primo livello per la valutazione dell’
immunità umorale
• Dosaggio immunoglobuline sieriche (IgG, IgA,
IgM)
• Dosaggio sottoclassi IgG (IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4)
• Dosaggio C3, C4
Il dosaggio delle
immunoglobuline
• In generale il dosaggio sierico delle immunoglobuline
viene utilizzato come un parametro della capacità di
produrre anticorpi.
• I livelli delle immunoglobuline aumentano con l’età e
raggiungono i livelli dell’età adulta al momento della
pubertà. Pertanto i valori sierici devono sempre essere
valutati in rapporto ai valori normali di riferimento per
fascia d’età.
Esami del paziente (2010)
• Dosaggio delle immunoglobuline sieriche:
IgG 320 mg/dl
(600-1600)
IgA <6 mg/dl
(70-315)
IgM 32 mg/dl
(40-250)
• Commento: Il paziente presenta una
marcata riduzione di due classi (IgG e IgA)
e una lieve riduzione delle IgM
• Visto il quadro di ipogammaglobulinemia, il
curante invia il paziente al Centro
trasfusionale dove viene impostata la
terapia sostitutiva con immunoglobuline
per via endovenosa al dosaggio di 40 g
ogni 60 giorni.
Errori metodologici commessi
Primo errore:
• E’ stata già impostata prima di avere una
diagnosi appropriata.
• In caso di ipogammaglobulinemia è
necessario infatti escludere le varie forme
di ipogammaglobulinemia secondaria
Ipogammaglobulinemia: diagnosi
differenziale
Indotte da farmaci:
•antimalarici
•captopril
•carbamazepina
•glucocorticoidi
•fenclofenac
•sali d’oro
•penicillamina
•fentoina
•Sulfasalazina
Disordini genetici:
•sindrome da Iper IgM
•deficit di transcobalamina II ed
ipogammaglobulinemia
•agammaglobulinemia legata al cromosoma X
•sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X
(EBV-associata)
Anomalie cromosomiche:
•sindrome del cromosoma 18q
•monosomia 22
•trisomia 8
•trisomia 21
Malattie infettive:
•HIV
•rosolia congenita
•infezione congenita da CMV
•infezione congenita da Toxoplasma
•Mononucleosi
Neoplasie:
•leucemia linfoide cronica
•ipogammaglobulinemia con timoma (s. di Good)
•linfoma non Hodgkin
•neoplasie delle cellule B
Malattie sistemiche:
•immunodeficienza da ipercatabolismo delle
immunoglobiline
•immunodeficienza da eccessiva perdita di
immunoglobuline (nefrosi,ustioni gravi,
linfoangectasia, diarrea grave)
•crioglobulinemia
Indagini richieste per escludere forme di
ipogammaglobulinemia secondaria a
malattie linfoproliferative
•
•
•
•
•
Immunofissazione sierica e urinaria
Beta2microglobulinemia
LDH
Ecografia addome e stazioni linfonodali
TC torace
Errori metodologici commessi
Secondo errore:
• La terapia sostitutiva con immunoglobuline è
stata impostata in modo incongruo per quanto
riguarda i tempi di somministrazione. L’emivita
infatti delle immunglobuline è di tre settimane,
quindi un intervallo di 60 giorni, rende il paziente
ancora suscettibile alle infezioni nel periodo
successivo alle 3-4 settimane post-infusione.
Terapia
Trattamento sostitutivo con immunoglobuline
IgG per via endovenosa o sottocutanea
Posologia: 400 mg/kg/ogni 3-4 settimane. Tale
dosaggio consente di mantenere i livelli ad un
livello di IgG sieriche di almeno 500 mg/dl,
concentrazione minima ritenuta necessaria per la
profilassi delle principali infezioni
3 novembre
• Nonostante
la
terapia
sostitutiva
impostata, il paziente continua a
presentare bronchiti ricorrenti.
• Lamenta inoltre improvvisa astenia e
obiettivamente si osserva marcato pallore
della cute e delle mucose.
• Viene richiesto un emocromo urgente
• Emocromo: WBC 7000 cell/mmc (N 70%,
L 25%), Hb 8.5 g/dl, PLT 350000 cell/mmc.
• Il paziente presenta un’anemia acuta e
viene pertanto inviato al PS.
• In PS, il consulente ematologo, dopo aver
effettuato indagini mirate, pone diagnosi di
anemia emolitica autoimmune e imposta
terapia steroidea.
Il nostro paziente pertanto presenta:
• Storia di ripetuti episodi infettivi
• Ipogammaglobulinemia
• Episodio di anemia emolitica autoimmune
Si tratta di manifestazioni di un’unica malattia?
15 dicembre 2010
• Superata la crisi emolitica il paziente viene
dimesso e inviato all’attenzione del medico
curante.
• Alla luce del persistere di infezioni
ricorrenti
delle
vie
respiratorie
e
dell’episodio di anemia emolitica, il medico
curante sospetta un’immunodeficienza
primitiva e consiglia videat immunologico.
• Presso il centro immunologico, sulla base
dell’anamnesi, dei dati di laboratorio già
disponibili e dopo aver escluso tutte le
forme secondarie viene posta diagnosi di:
IMMUNODEFICIENZA COMUNE
VARIABILE
Prosecuzione della terapia
sostitutiva
• Presso il centro di immunologia viene
modificata la terapia sostitutiva con
immunoglobuline per via endovenosa al
dosaggio di 400 mg/kg/ogni 3-4 settimane
e vengono programmati gli esami
strumentali e di laboratorio per il follow-up
•
Il paziente dopo aver iniziato il nuovo
schema terapeutico ha presentato una
riduzione degli episodi infettivi.
• Ogni episodio infettivo viene trattato
prontamente con terapia antibiotica
possibilmente mirata.
Le Sindromi da Immunodeficienza
• Si definiscono Sindromi da Immunodeficienza quelle
malattie caratterizzate da alterazioni di uno o più dei
4 sistemi responsabili della difesa di un individuo da
agenti estranei
• Le Immunodeficienze Primitive (IP) sono responsabili
di infezioni ricorrenti o insolitamente difficili da
trattare in bambini e adulti
I 4 sistemi di difesa da agenti
estranei
SISTEMA IMMUNITARIO CELLULARE
Sistema Cellulare Specifico
Immunità ritardata
o cellulo-mediata
Sistema Cellulare Aspecifico
Fagociti
SISTEMA IMMUNITARIO UMORALE
Sistema Umorale Specifico
Sistema Anticorpale
Sistema Umorale Aspecifico
Sistema del Complemento
Segnali per sospetto di IP
•
Due o più delle seguenti manifestazioni cliniche devono far sospettare una diagnosi di IP:
POPOLAZIONE PEDIATRICA
1. Più di 4 otiti in un anno
2. Più di 2 sinusiti in un anno
3. Infezioni ricorrenti che necessitano di una terapia
antibiotica prolungata (più di 2 mesi di antibiotico in un
anno)
4. 2 o più polmoniti in un anno
5. Bambino con ritardo di crescita o sottopeso
6. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni
7. Candidiasi orale o cutanea persistente
8. Necessità di terapia antibiotica per via endovenosa per
eradicare un’infezione
9. Più di 2 infezioni gravi (osteomieliti, meningiti,
setticemie, celluliti) in un anno
10. Familiarità per immunodeficienza primitiva
POPOLAZIONE ADULTA
1. Più di 2 otiti in un anno
2. Più di 2 sinusiti in un anno in paziente non allergico
3. Almeno 1 polmonite all’anno per più di un anno
4. Diarrea cronica con perdita di peso
5. Infezioni virali ricorrenti
6. Frequente necessità di terapia antibiotica per via
endovenosa
7. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni
8. Candidiasi orale o cutanea persistente
9. Infezione da micobatteri atipici
10. Familiarità per immunodeficienza primitiva
Altre manifestazioni cliniche per sospetto di IP
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ritardo staturo-ponderale
S. da malassorbimento,
diarrea intrattabile
Ascessi (anche freddi)
Ascessi ricorrenti
Mughetto
Ipoplasia di tonsille e
linfonodi (dopo i 6 mesi)
Sintomi simili al LES o alle
vasculiti
Alcune malformazioni
Lesioni cutanee (Eczema,
Candidosi cutanea, Rash,
Alopecia)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Epatosplenomegalia
Anomalie ematologiche
Osteomelite ricorrente
Autoimmunità
Difetti di sviluppo
Atassia
Nanismo (Arti corti)
Endocrinopatie idiopatiche
Tetania
Albinismo parziale
Criteri orientativi per la diagnosi del tipo di
difetto immunologico
Tipologia di difetto
immunologico
1. Difetto dei linfociti T
Criterio suggestivo
•
•
•
•
Decorso particolarmente grave di una
infezione virale usualmente lieve
Candidosi localizzata su cute e mucose
Linfopenia
Diarrea intrattabile
2. Difetto dei linfociti B
•
•
•
Infezioni batteriche ricorrenti
Sepsi o meningite
Diarrea protratta o intrattabile
3. Difetto dei fagociti
•
Infezioni prevalentemente cutanee
Immunità, componenti immunitari e protezione
Tipo di immunità
Componenti
immunitari
Tipo di protezione
diretta conferita
Immunità naturale
• Sistema del
complemento
• Interferoni
• Cellule natural
killer
• Fagociti
•
•
•
•
Immunità acquisita
• Linfociti B
• Linfociti T
• Batteri
• Virus, funghi,
protozoi
Batteri
Virus
Virus, neoplasie
Batteri
Generalità sui principali difetti
dell’immunità
Classificazione dei principali difetti dell’immunità
1.
Deficit Prevalentemente Anticorpali
Il deficit immunitario è secondario ad un'alterazione geneticamente trasmessa dell'immunità umorale
– Agammaglobulinemia Congenita Legata al Sesso (M. di Bruton)
– Immunodeficienza Comune Variabile
– Deficit di Sottoclassi IgG
– Deficit di IgA
– Ipogammaglobulinemia Transitoria dell'Infanzia
2.
Deficit Prevalentemente Cellulari (Linfociti T):
Il deficit immunitario è secondario ad un'alterazione geneticamente trasmessa dell'immunità cellulare
– Immunodeficienza Combinata Grave (SCID)
3.
Immunodeficienze con Sindromi Multisistemiche
– Sindrome di Di George
– Sindrome di Wiskott-Aldrich
– Atassia -Telangiectasia
– Candidiasi mucocutanea cronica
I deficit prevalentemente
anticorpali
I deficit prevalentemente anticorpali: infezioni
ricorrenti
•
•
I deficit prevalentemente anticorpali sono caratterizzati dalla presenza di
infezioni ricorrenti
Le principali sono:
– Infezioni batteriche a carico delle mucose (pneumococchi, haemophilus
influenzae,etc.)
• In queste infezioni non risulta aumentato il rischio di disseminazione settica
• Il decorso delle infezioni virali e fungine è generalmente normale
– Infezioni ricorrenti delle basse ed alte vie aeree (in bambini che frequentano nido
o asilo, un’ infezione delle vie aeree è definita come ricorrente quando si
presentano 7 o più episodi all’anno)
• Scarsamente responsive alle terapie antibiotiche
– Otiti ricorrenti
– Enteriti ricorrenti (giardia lamblia)
Diagnosi dei deficit anticorpali
• La diagnosi di deficit anticorpale si basa essenzialmente su due
esami diagnostici:
1. Protidogramma
• Frazioni del protidogramma
–
–
–
–
–
Albumina
Alfa 1
Alfa 2
Beta
Gamma
2. Dosaggio delle principali immunoglobuline:
•
•
•
•
IgG
IgA
IgM
sottoclassi delle IgG (eventualmente)
Valori normali delle Ig rispetto all’età media (+/-2DS)
Età
IgG (mg/dl)
IgA (mg/dl)
IgM (mg/dl)
1112 (862-1434)
Non dosabili
9 (5-14)
1-3 mesi
468 (231-495)
24 (8-74)
74 (26-210)
4-6 mesi
434 (222-846)
20 (6-60)
62 (28-39)
7-12 mesi
569 (351-919)
29 (10-85)
89 (38-204)
13-24 mesi
801 (264-1509
54 (17-178)
128 (48-337)
2-3 anni
889 (462-1710)
68 (27-173)
126 (62-257)
4-5 anni
1117 (528-1959)
98 (37-257)
119 (49-292)
6-8 anni
1164 (633-1016)
113 (41-315)
121 (56-261)
9-11 anni
1164 (707-1919)
127 (60-270)
129 (61-276)
12-16 anni
1105 (604-1909)
136 (61-301)
132 (59-297)
Adulti
1100 (600-1600)
192 (70-315)
145 (40-250)
Cordone
ombelicale
Esempi di difetti delle immunoglobuline (soggetto
adulto)
•
Soggetto normale
–
–
–
•
IgG: 1170 mg/dl
IgA: 164 mg/dl
IgM: 158 Mg/dl
Deficit IgA
–
–
–
•
Ipogammaglobulinemia
–
–
–
•
IgG: 1000 mg/dl
IgA: <6 mg/dl
IgM: 79 mg/dl
IgG: 430 mg/dl
IgA: 109 mg/dl
IgM: 70 mg/dl
Immunodeficienza primitiva o
secondaria
–
–
–
IgG: 120 mg/dl
IgA: <6 mg/dl
IgM: 10 mg/dl
Il protidogramma
•
La diagnosi delle ipergammaglobulinemie si basa sui risultati del protidogramma
Ipergammaglobulinemia monoclonale
Gammaglobulinemia Normale
IgA
IgM
IgG
Ipergammaglobulinemia policlonale
Le ipogammaglobulinemie
•
Il protidogramma rivela, per questo deficit anticorpale, una diminuzione
della frazione gamma
Gammaglobulinemia
Normale
IgA
IgM
IgG
Ipogammaglobulinemia
Agammaglobulinemia Congenita Legata al Sesso
(Agammaglobulinemia di Bruton; XLA)
• Incidenza: 1:150.000 nati vivi (1:250.000 negli USA)
• Ereditarietà: X-recessiva
– Il gene responsabile (localizzato sul braccio lungo del
cromosoma X) codifica una tirosina chinasi (btk)
indispensabile per la differenziazione dei linfociti B
• Caratteristiche immunologiche
– Assenza di linfociti B e plasmacellule nei centri germinativi dei
linfonodi
– Presenza di cellule pro-B nel midollo osseo
Manifestazioni cliniche dell’Agammaglobulinemia
di Bruton
•
Le infezioni batteriche recidivanti e scarsamente responsive alle
terapie
antibiotiche
sono
le
manifestazioni
cliniche
tipiche
dell’agammaglobulinemia di Bruton, che compaiono entro il primo anno di
vita. Tra queste sono incluse:
– Infezioni delle alte vie respiratorie (otiti e sinusiti da H.influenzae e St.
Pneumoniae)
– Bronchite e polmoniti (H.influenzae e St. Pneumoniae)
– Infezioni della cute ( St. aureus e Pseudomanas aeruginosa)
– Infezioni gastroenteriche (Giardia lamblia e Campylobacter)
– Meningiti (H.influenzae, St. Pneumoniae)
– Sepsi (H.influenzae, St. Pneumoniae, Pseudomanas aeruginosa)
•
•
Le infezioni da patogeni opportunisti sono molto rare (P. carinii,
Criptosporidium)
È
presente
un’elevata
suscettibilità
ad
enterovirus
Indicatori diagnostici di
Agammaglobulinemia di Bruton
• Pochi pazienti presentano livelli normali di 2 isotipi di Ig alla diagnosi
• IgG, IgA, IgM:
– ridotte o assenti
• Risposta anticorpale a stimoli antigenici:
– assente
• Immunità cellulo-mediata:
– nella norma
• Percentuale di linfociti B circolanti:
– ridotta/assente (in genere <1%)
Diagnosi di Agammaglobulinemia di Bruton
•
La diagnosi va sospettata in un
maschio con:
– Livelli di immunoglobuline
ridotti/assenti
– Assenza di linfociti B circolanti
– Normale assetto dei linfociti T
•
La diagnosi di certezza deriva da:
– Individuazione della mutazione del
gene btk
•
Nelle forme familiari è opportuno
escludere lo stato di portatore
nei soggetti di sesso femminile
(mediante analisi di mutazione o
di inattivazione del cromosoma X)
•
Una diagnosi differenziale
implica le seguenti possibilità:
– Agammaglobulinemia transitoria
dell'infanzia
– Immunodeficienza comune
variabile
– Agammaglobulinemie secondarie
(malnutrizione, perdita di proteine,
etc.)
Terapia dell’Agammaglobulinemia di
Bruton
• La terapia dell’Agammaglobulinemia di Bruton consiste in:
– Gammaglobuline umane per via endovenosa o sottocutanea
(400mg/Kg/mese)
– Terapie antibiotiche mirate ed aggressive negli episodi infettivi
– Terapia antibiotiche prolungate e profilattiche se necessario
– Monitoraggio della funzionalità polmonare (PFR)
– FKT respiratorio se necessario
• Non vanno mai somministrati vaccini costituiti da virus vivi attenuati
(es. antipolio Sabin)
Immunodeficienza Comune Variabile (ICV)
•
•
•
•
•
Incidenza: 1:10.000-1:50.000 per anno
Trasmissione: ignota
– Circa il 15% dei casi sono familiari; spesso nella stessa famiglia
coesistono differenti deficit anticorpali primitivi (deficit selettivo di IgA)
per associazione (complessa) con alleli HLA
– I restanti casi sono sporadici. Si manifesta in soggetti precedentemente
normali
Età d’esordio: Due picchi
– Tra i 6 e i 10 anni
– Tra i 26 e i 40
Colpisce entrambi i sessi in ugual misura
Alterazioni immunologiche:
– Forte riduzione delle immunoglobuline nel siero e nelle secrezioni
– Presenza di linfociti B, a volte in numero ridotto, incapaci di differenziare
correttamente
in
plasmacellule
producenti
immunoglobuline
Manifestazioni cliniche dell’ICV
• Infezioni batteriche ricorrenti a carico delle respiratorie (bronchiti,
otiti e sinusiti)
• Infezioni gastrointestinali (da Giardia lamblia e Camplobacter) ed
iperplasia nodulare linfoide
• Aumentata incidenza di tumori
– Linfoidi (LH e linfomi B a grandi cellule)
– Solidi (adenocarcinoma gastrico e del colon)
• Malattie autoimmuni (anemia emolitica, porpora trombocitopenica,
tiroidite, gastrite atrofica, etc.)
• Spesso linfadenopatia generalizzata (lesioni simil-sarcoidosiche) ed
epatosplenomegalia
Diagnosi di ICV
• La diagnosi di ICV si basa sui seguenti punti:
– Esclusione di eventuali altre cause ipogammaglobulinemie
• Secondarie a terapie immunosoppressive, sindromi proteinodisperdenti, malnutrizione, mieloma micromolecolare, linfomi,
altre neoplasie, crioglobulinemia, farmaci (antireumatici ed
antiepilettici), anomalie cromosomiche, ustioni
– Dosaggio dei livelli sierici di IgG, IgA, IgM
– Mancata risposta a vaccinazioni
Deficit di IgA
•
•
•
•
Prevalenza: circa 1:600 nella razza caucasica
– È la forma più comune di immunodeficienza primitiva
Trasmissione: ignota
– Incidenza familiare
• Spesso nella stessa famiglia coesistono differenti deficit anticorpali
primitivi
• Associazione con HLA
Caratteristiche immunologiche:
– Assenza completa delle IgA sieriche (<0.05 g/L) e secretorie
– Nel 5% dei pazienti concomitante deficit di sottoclassi IgG (IgG2, IgG3)
Il
5%
dei
pazienti
evolve
in
CVID
in
circa
20
anni
Sintomi del Deficit di IgA
• Prevalentemente asintomatica
– Circa il 70% degli individui
• Coesistenza di deficit di sottoclassi IgG
– Frequente in pazienti che sviluppano infezioni a carico della
mucosa respiratoria, intestinale e delle vie urinarie
• Aumentata incidenza di sviluppare malattie allergiche IgE-mediate e
autoimmuni
– LES, tiroiditi, gastrite atrofica, anemia emolitica, etc.
• Rischio di reazioni anafilattiche
– A causa della frequente presenza di IgG anti-IgA
Terapia del Deficit di IgA
• Di norma nessuna
• Terapia sostitutiva con gammaglobuline per via
endovenosa
– Indicata nei rari casi con aumentata frequenza di
infezioni e associato difetto di sottoclassi IgG
Sindromi da Iper IgM
•
Le
Sindromi
da
Iper
IgM
sono
immunodeficienze primitive caratterizzate
da:
– Livelli normali o elevati di IgM sieriche
– Assenza degli altri isotipi per un difetto
di class switch recombination (CSR)
•
Gli elementi chiave della patologia sono
correlati alle due fasi della maturazione
degli anticorpi:
– La CSR
– La somatic hypermutation (SHM) a
livello della regione variabile delle
immunoglobuline
La maturazione anticorpale
È un evento che:
• Termina con la
produzione di anticorpi
di diversi isotipi che
esprimono un BCR ad alta
affinità per l’antigene
• Avviene negli organi
linfoidi secondari in modo
antigene- e linfocita Tdipendente
• Avviene nei centri
germinativi attraverso
una stretta cooperazione
T/B attraverso le molecole
CD40L/CD40
•Nel midollo i linfociti B producono IgM e IgD (processo
antigene-indipendente)
•Successivamente i linfociti B IgM+ vanno incontro a 2
fenomeni con la finalità di produrre anticorpi altamente
specifici
•1° step: ricombinazione delle catene pesanti delle Ig (CSR)
switch da IgM a IgG, IgA e IgE
•2° step: ipermutazione somatica (SHM) con la finalità di
generare un repertorio anticorpale ad alta affinità per
l’antigene.
•Tale repertorio è antigene e T-dipendente, avviene negli
organi linfoidi periferici mediante l’interazione tra CD40L
(espresso sui linfociti TCD4+ attivati) e il CD40 (espresso sui
linfociti B)
La sindrome da Iper IgM X-linked (HIGM1)
•
•
•
E’ la più frequente tra le sindromi da IperIgM (70%)
– Prevalenza: <1:1.000.000
Trasmissione: X-linked
– Mutazione del gene che codifica per il CD40 ligando (CD40L)
Caratteristiche:
– Aumentata incidenza di infezioni batteriche e opportunistiche
• L’insogenza di polmonite da Pneumocystis carinii è frequente nel
primo anno di vita
– Aumentato rischio di infezioni da Criptosporidium
– Alta incidenza di patologie epatiche e delle vie biliari
– Alta incidenza di neoplasie epatiche e del tratto gastrointestinale
– Alta mortalità (40% a 20 anni) se non trattata
Diagnosi e trattamento dell’HIGM1
•
•
Diagnosi
– IgM normali o elevate
– Bassi livelli sierici di IgG, IgA, IgE
– Numero normale di linfociti T e B
– Frequente associazione con neutropenia
– Ridotta o assente espressione di CD40L su linfociti T attivati
– Conferma diagnostica con analisi di mutazione
Trattamento
– IVIG 400mg/kg per 3 settimane
– Trimetoprim/sulfametossazolo per la prevenzione di PCP (Polmonite da
Pneumocystis carinii)
– Uso di acqua filtrata e sterilizzata per la prevenzione dell’infezione da
criptosporidium
– Monitoraggio della funzione epatica
– Trapianto di midollo se donatore HLA-identico
I deficit prevalentemente
cellulari (Linfociti T)
Deficit dei linfociti T
• Nei deficit immunitari a carico dei linfociti T si hanno
frequenti infezioni infezioni da:
1. Virus (es. citomegalovirus, v. erpetici, etc.)
2. Funghi (es. candida, criptococco, aspergillo, etc.)
3. Protozoi (es. pneumocystis carinii, toxoplasma)
4. Batteri
intracellulari
(es.
micobatteri)
Diagnosi dei deficit dei linfociti T
• La diagnosi di deficit dei linfociti T si basa
essenzialmente su due criteri diagnostici:
– Esami ematochimici: linfopenia (<1200 linfociti/mmc)
– Tipizzazione linfocitaria con anticorpi monoclonali
• Raramente sono necessari altri esami, quali:
– la risposta dei linfociti ad attivatori
– l’attività citotossica dei linfociti
– l’anergia alle intradermoreazioni con antigeni di TTI,
Tubercolina
Le popolazioni linfocitarie del sangue periferico (adulto)
Sottopopolazione
Antigene di
superficie
Valore assoluto nel
sangue periferico (mm3)
•
Linfociti B
CD20
CD19
70-520
•
Linfociti T
CD3
600-2500
•
Linfociti T helper
CD4
500-1600
•
Linfociti T soppressori/citotossici
CD8
200-1100
•
Cellule natural killer
CD16
CD56
70-600
Le alterazioni numeriche dei leucociti (es. neutropenia vs neutrofilia, linfocitosi vs linfopenia,
eosinofilia, etc.) sono definite solo in base al numero assoluto (n°/mmc) della formula
leucocitaria, non alla percentuale relativa.
Valori normali dei leucociti (n°/mmc)
Leucociti totali
4.200-10.500
Neutrofili
2.000-6.800
Linfociti
1.200-4.200
Monociti
100-800
Eosinofili
50-600
Basofili
0-100
Le alterazioni numeriche dei leucociti (es. neutropenia vs
neutrofilia, linfocitosi vs linfopenia, eosinofilia, etc.) sono
definite solo in base al n° assoluto (n°/mmc) e non alla
percentuale relativa nella formula leucocitaria!!!!
Esempi di assetti leucocitari
globuli bianchi: 3.500 /mmc
neutrofili 71%
eosinofili 2 %
basofili 0.5 %
linfociti 22 %
monociti 4.5 %
Linfopenia
(770/mmc)
globuli bianchi: 3.500 /mmc
neutrofili 10%
eosinofili 2 %
basofili 0.5 %
linfociti 83 %
monociti 4.5 %
Neutropenia
(350/mmc)
globuli bianchi: 18.200 /mmc
neutrofili 82%
eosinofili
4%
basofili 0.5 %
linfociti
9%
monociti 4.5 %
Neutrofilia
(14.924/mmc)
Immunodeficienza Combinata Grave
(SCID, "Severe Combined ImmunoDeficiency")
Gruppo di malattie ereditarie (trasmissione autosomica
recessiva o legata al sesso), rare, generalmente
caratterizzate dalla assenza o non-funzionalità dei linfociti T
e conseguentemente dei B (deficit di immunità cellulomediata associata ad ipogammaglobulinemia).
Prevalenza:1:100.00nati
Elevata mortalità
SCID
Si distinguono 9 varianti che differiscono per i meccanismi
patogenetici:
mutazioni di recettori per citochine o del recettore dei
linfociti T;
difetti enzimatici (adenosina deaminasi, nucleotide
fosforilasi)
deficit di espressione delle molecole HLA di classe II;
sconosciuto (disgenesia reticolare).
Sintomi: sono in genere gravi e si manifestano nei primi
mesi di vita (candidiasi orali ricorrenti, ricorrenti episodi di
diarrea, polmoniti interstiziali, ritardo nell’accrescimento)
Laboratorio
Linfopenia (nel 90% dei casi)
Assenza dell’ombra timica all’Rx
Si possono associare altri disordini immunologici quali
ridotto numero di NK e/o linfociti B
Escludere infezione da HIV e sindrome di DiGeorge
Terapia
•Trapianto di midollo osseo allogenico.
•Terapia di supporto con gammaglobuline.
•Terapia genica sperimentale (difetto di ADA)
Rapidamente mortale se non trattata tempestivamente.
.
I deficit dell’immunità umorale: i
fagociti
Deficit dei fagociti
• I deficit dei fagociti sono classificati in:
– Deficit
quantitativi
(neutropenie):
caratterizzati
da
infezioni
batteriche
disseminate (sepsi)
– Deficit funzionali (deficit del killing): un
esempio è la Malattia Granulomatosa Cronica
Deficit dei Granulociti
• I disturbi dei fagociti rappresentano oltre il 20% delle
Immunodeficienze Primitive.
• Sono un gruppo eterogeneo di patologie (circa 30 sindromi)
• Difetto quantitativo e/o qualitativo
dei neutrofili
• Suscettibilità alle infezioni
prevalentemente batteriche e fungine
IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
Prevalence of PIDs French national registry for PID: ESID 11/2008
Deficit dei Granulociti
Difetti quantitativi:
NEUTROPENIE
Difetti qualitativi:
NEUTROPATIE
Riduzione della conta Compromissione della
dei neutrofili circolanti
funzionalità dei
rispetto ai valori
neutrofili
normali per età
es. chemiotassi, adesione
leucocitaria
es. meccanismi antimicrobici
ossidativi
es. meccanismi antimicrobici non
ossidativi
Difetti qualitativi dei Granulociti Neutrofili
CHEMIOTASSI E ADESIONE
LEUCOCITARIA
•Difetto di adesione leucocitaria di tipo 1
•Difetto di adesione leucocitaria di tipo 2
•Difetto di adesione leucocitaria di tipo 3
Meccanismi ossidativi
•Malattia Granulomatosa Cronica
•Deficit di mieloperossidasi
Meccanismi non ossidativi
•Deficit dei granuli specifici
•Sindrome di Chediak-Higashi
•WHIM
•WAS
•G6PD deficiency
•IRAQ-4 deficiency
•NEMO deficiency
•Sindrome di Shwachman-Diamond
•Sindrome da Iper IgE
LAD- Leukocyte Adesion Defect
LAD- Leukocyte Adesion Defect
LAD 1
• Difetto di CD18, subunità dell’integrina
leucocitaria β2
• Gravi e ricorrenti infezioni di cute, tratto
respiratorio, intestinale, genitale.
• Patogeni: S. Aureus, E. Coli, Aspergillo e
Candida.
• Ritardata caduta funicolo ombelicale
• I tipici segni di infiammazione possono
essere assenti. Non si forma pus!
• Spiccata Leucocitosi Neutrofila 50.000/1000.000/mL.
LAD- Leukocyte Adesion Defect
LAD 2:
Alterato metabolismo del fucosio. Caratteristiche peculiari sono difetti neurologici,
dismorfismo cranio-facciale e fenotipo eritrocitario tipo Bombay.
LAD 3
Mutazione dell’aminoacido Rac1 che regola l’actina del citoscheletro, (chemiotassi e
degranulazione) e la funzione del NADPH ossidasi (killing intracellulare) : difficoltà di
cicatrizzazione, assenza di pus, difettosa aggregazione piastrinica, ascessi perirettali.
LAD- Leukocyte Adesion Defect
DIAGNOSI
o Una storia di ritardata caduta del cordone ombelicale e di infezioni gravi e
precoci può indurre il sospetto di LAD.
o Mentre nei pazienti affetti da LAD si trovano pochissimi neutrofili a livello
tissutale, è di frequente riscontro una marcata neutroflia su sangue periferico.
o La conferma diagnostica a necessita di analisi molecolari.
TERAPIA
o L’unica opzione terapeutica definitiva è rappresentata dal Trapianto di Cellule
Staminali Emopoietiche.
o In attesa del trapianto deve essere effettuata profilassi antinfettiva.
o Il trattamento empirico delle infezioni deve essere instaurato tempestivamente,
con molecole ad ampio spettro.
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
Mutazione del gene CYBB, (cromosoma Xp21.1), gene che codifica
per la subunità gp91phox del complesso NADPH-ossidasi, enzima
essenziale per il killing fagocitico
Caratteristiche cliniche: frequenti e gravi infezioni batteriche e
fungine: Pseudomonas, Stafilococco Aureus, Salmonella, E. Coli,
Klebsiella, Serratia marcescens, Enterobacter, Mycobacteria,
Aspergillo, Candida, Nocardia, con una esuberante risposta
infiammatoria dal caratteristico aspetto granulomatoso
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
NADPH
Complesso inattivo
Complesso attivato
X-linked CGD
60-70%
Subunità gp91phox
Gene CYBB,
cromosoma Xp21.1
AR CGD
5%
5%
25%
Subunità p22phox
Subunità p67phox
Subunità p47phox
Gene CYBA
Gene NCF2
Gene NCF1
cromosoma 16p24
cromosoma 1q25
cromosoma 7q11.23
Di Matteo G, Giordani L,Finocchi A et al.,Molecular characterization of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease and identification of novel CYBB
mutations: an Italian multicenter study. Mol Immunol 2009 Jun;46(10):1935-41
Chiriaco M, Finocchi A . Identification of deletion carriers in X-linked chroic granulomatous disease by real-time PCR. Genet Test Mol Biomarkers. 2009 Dec;13(6):785-9
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
CLINICA
• L’esordio in genere molto precoce
(prima dei 2 anni di vita)
• Peculiarità delle infezioni sono:
- la gravità
- il tipo di agente eziologico
- l’evoluzione granulomatosa
Pseudomonas
Stafilococco Aureus
Salmonella
E. Coli
Klebsiella
Serratia marcescens
Enterobacter
Mycobacteria
Aspergillo
Candida
Nocardia
MOLTO FREQUENTI
FREQUENTI
SPORADICHE
Linfonodi
Osso
Seni
Polmone
Orecchio
Tratto genitourinario
Cute
Regione perirettale
SNC
Ascesso epatico
Pericardio
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
BCG-ite
Martire B et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease:
An Italian multicenter study. Clin Immunol. 2008;126(2):155-64.
Finocchi A et al.Visceral leishmaniasis revealing chronic granulomatous disease in a child. Int J Immunopath Pharmacol. 2008, 21(3):739-743
Ascesso epatico
Angelino G & Finocchi A Successful treatment with percutaneous transhepatic alcoholization of a liver abscess in a child with Chronic
Granulomatous Disease . Pediatric Infectious Disease Journal 2011;30 (9):819-20
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI
IBD-LIKE
Segni clinici e laboratoristici associati
– ritardata guarigione delle ferite
– epatosplenomegalia
– linfoadenopatia
- ipergammaglobulinemia
– anemia microcitica da infiammazione cronica
– malassorbimento
- deficit di crescita
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
DIAGNOSI
•
Citofluorimetria a flusso con diidrorodamina (DHR): test quantitativo
(utilizza substrato fluorescente rilevatore dell’attività ossidasica). Alta
sensibilità.
•
Test del nitro blue tetrazolium (NBT): test colorimetrico (viraggio dal giallo
al blue in presenza di superossido)
•
Analisi semiquantitativa delle diverse subunità tramite Western Blot
•
Analisi molecolare dei geni (CYBB CYBA, NCF1, NCF2): dg di certezza
 Diagnosi definitiva
 Counseling genetico
 Diagnosi prenatale
 Correlazione genotipo-fenotipo
 Casi atipici
Malattia Cronica Granulomatosa (CGD)
PROGNOSI
• Malgrado i progressi realizzati negli ultimi anni nella profilassi e
terapia delle infezioni, la CGD resta caratterizzata da una elevata
prevalenza di mortalità.
• Nel 2010 la sopravvivenza a 25 anni dalla diagnosi è del 46%
TERAPIA
• Profilassi antibiotica (cotrimoxazolo) e antifungina (itraconazolo)
continuativa
• Trapianto cellule staminali ematopoietiche
• Terapia genica
Kang EM, Marciano BE, De ravin S et al Chronic granulomatous disease: overview and hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1319-26
S.H. Holland Chronic Granulomatous Disease Clinc Rev Allerg Immunol 2011;383-10
Neutropenia
DEFINIZIONE
Riduzione del numero assoluto dei neutrofili circolanti,
Absolute Neutrophil Count (ANC):
ANC < 1000/mL fino al compimento del 1° anno di vita
ANC < 1500/mL oltre il 1° anno di vita
Ridotti cut off
di normalità
per la
popolazione di
colore
Neutropenia
CLASSIFICAZIONE PER GRAVITA’ DEL DIFETTO
Lieve
1500-1000/mL
Moderata
1000-500/mL
Severa
< 500/mL
Agranulocitosi
< 200/mL
CLASSIFICAZIONE PER DURATA
Acuta
Cronica
<6 mesi
>6 mesi
Neutropenia
EZIOLOGIA
La neutropenia può essere un problema isolato oppure associarsi ad altre
condizioni patologiche.
Neutropenie isolate
CONGENITE
ACQUISITE
• Neutropenia Congenita Severa (SCN)
• Neutropenia Ciclica (CyN)
• Neutropenia Familiare Benigna
• Neutropenia autoimmune
• Neutropenia alloimmune
• Neutropenia post-infettiva
• Neutropenia da farmaci
• Neutropenia idiopatica
Neutropenie associate ad altre condizioni patologiche
CONGENITE
ACQUISITE
• Neutropenia in Immunodeficienze
• Neutropenia in Malattie Metaboliche
• Neutropenia in sindromi malformative
• Neutropenia in LES
• Neutropenia in AR
• Neutropenia in disordini
proliferativi
• Neutropenia in ipersplenismo
Neutropenia Congenita Severe (SCN)
Disordine eterogeneo caratterizzato da caratteristiche
ematologiche e fenotipo clinico comuni
Precoce comparsa di infezioni batteriche
Neutropenia persistente (ANC 0-500/mL)
Monocitosi
Eosinofili talvolta aumentati
Ig aumentate
Ab anti neutrofilo negativi
 BLOCCO
PROMIELOCITICO
livello midollare
↓
 Analisi molecolare
a
Neutropenia Congenita Severe (SCN)
Durante l’emopoiesi i neutrofili restano bloccati allo stadio promielocitico.
Neutropenia Congenita Severe (SCN)
E’ una condizione molto rara 1-2/100.000.000
EZIOLOGIA
 Forme autosomico-recessive: gene HAX1 (Snd di Kostmann)
gene G6PC3
 Forme autosomico-dominanti: gene ELA2
gene GFI1
 Forme sporadiche: gene CSF3R
 Forme X-linked: gene WAS (gain of function)
Mutazioni a carico del gene ELA-2 sono
associate sia alla Neutropenia Congenita
Severa (SCN) sia alla Neutopenia Ciclica
(CyN).
Neutropenia Congenita Severe (SCN)
CLINICA
→ Infezioni gravi e precoci, nelle prime settimane o nei primi mesi di vita
(onfalite,cellulite, polmonite, stomatite, iperplasia gengivale)
Stafilococco
Pseudomonas
streptococco
→ Rischi di evoluzione in mielodisplasia o leucemia mieloide acuta
(10% a 20 anni)
Neutropenia Congenita Severe (SCN)
TERAPIA
G-CSF 3-10 mcg/kg/die
→ Aumento dei livelli dei Neutrofili
→ Riduzione numero infezioni
→ Riduzione utilizzo antibiotici
→ Riduzione ospedalizzazioni
→ Drastica riduzione mortalità
Indicazioni al trapianto con cellule staminali
Mancata risposta al trattamento con G-CSF
Necessità di elevate dosi di G-CSF
Mutazione del recettore del G-CSF
Displasia morfologica o comparsa di anomalie citogenetiche
Evoluzione in MDS o LMA
Neutropenia ciclica
EZIOLOGIA
Forme autosomico-dominanti: gene ELA2
Forme sporadiche
CLINICA
•La ANC presenta un tipico andamento ciclico, con discesa dei valori per
2-3 giorni ogni circa 20 giorni (range 14-36 giorni)
•Talvolta si osserva ciclicità anche in reticolociti e piastrine
•I pazienti soffrono di infezioni batteriche generalmente non severe
•Tipica è la presenza di aftosi orale e malattia parodontale
Neutropenia ciclica
CLINICA
•Esordio nel primo anno di vita
•Andamento ricorrente delle infezioni
•Infezioni cutanee (celluliti)
•Peridontite
•Sepsi da C. Difficile
•Non aumentato rischio di AML
•Aumentata incidenza di aborto spontaneo nelle donne
•Tende ad attenuarsi con l’età
•La sintomatologia è legata a:
Durata della fase neutropenica
Grado di neutropenia raggiunto
Neutropenia ciclica
DIAGNOSI
Emocromo alla settimana per 6
settimane
per
identificare
la
neutropenia
Ricerca di mutazione del gene ELANE
TRATTAMENTO
Il G-CSF aumenta l’ampiezza delle
oscillazioni dei neutrofili
Accorciamento della durata della fase
Neutropenica
Neutropenia autoimmune
 Neutropenia più frequente in Pediatria
 Da autoanticorpi anti-neutrofili: HNA, Human Neutrophil
Antigens (includono recettori per frammento Fc delle
immunoglobuline, molecole di adesione, glicoproteine di
trasporto e altri antigeni non specifici)
 Età d’esordio 5-15 mesi
 La conta dei neutrofili può essere molto bassa, neutropenia
costante ma andamento benigno (solo il 10% presenta
infezioni severe)
 Spesso risoluzione spontanea verso i 2-3 anni
 Terapia con G-CSF solo nei casi sintomatici severi
Neutropenia autoimmune
ANTICORPI ANTI-NEUTROFILO
Attualmente il metodo ritenuto più sensibile è il Granulocytes
immunofluorescent test (GIFT - flow cytometry).
Positività di una determinazione di Anticorpi indiretti
conferma al diagnosi
Spesso è necessario ripetere il test più volte (4 volte in un
anno)
AM cellularità normale o aumentata
Neutropenia POST-INFETTIVA
 Patogenesi: soppressione midollare o mimicrismo
molecolare con produzione di autoanticorpi
 Herpes Virus (EBV, CMV, HHV-6)
 Virus Respiratorio Sinciziale
 Parvovirus B19
 Virus dell’Epatite
 Virus responsabili di esantemi infantili
 Sepsi
 UTI
 Polmoniti
Neutropenia POST-INFETTIVA
 Valori di neutrofili anche molto bassi (<500/mL)
 Risoluzione entro giorni o mesi (raramente cronicizzazione)
 Andamento benigno
Neutropenia
Infezione
Infezione
INFEZIONE IN PAZIENTE
NEUTROPENICO
oppure
Neutropenia
NEUTROPENIA
POST- INFETTIVA
?
Neutropenia DA FARMACI
 Patogenesi: reazioni idiosincrasiche,
autoanticorpi, diretta inibizione midollare
 Analgesici e FANS
 Antipsicotici, sedativi antidepressivi
 Antiepilettici
 Antitiroidei
 Cardiovascolari
 Antinfettivi
 Radio/chemioterapia
produzione
di
Neutropenia DA FARMACI
Analgesici e
FANS
Antipsicotici,
sedativi
antidepressivi
Antiepilettici
Antitiroidei
Cardiovascolari
Antinfettivi
Miscellanea
Acetaminofenolo, acido acetilsalicilico, aminopirina, benoxaprofene,diclofenac,
diflunisal, dipyrone, fenoprofene, indometacina, ibuprofene, naprossene, fenilbutazone,
piroxicam, sulindac, tenoxicam, tolmetin
Amoxapina, clomipramina, clorpromazina, clozapina, diazepam, fluoxetina, alloperidolo,
levopromazina, imipramina, indalpina,meprobamato, mianserina, olanzapina,
fenotiazine, risperidone,tiapride, ziprasidone
Carbamazepina, etosuccimide, fenitoina, trimetadione, acido valproico
Carbimazolo, metimazolo, perclorato di sodio, tiocianato di potassio, propiltiouracile
Acido acetilsalicilico, amiodarone, aprindina, bepridil, captopril, cumarinici, dipirisamolo,
diossina, flurbiprofene, furosemide, idralazina, lisinopril, metildopamina, nifedipina,
fenidione, procainamide, propafenone, propanonolo, chinidina, ramipril, spironlattone,
diuretici tiazidici
Abacavir, aciclovir, amodiachina, atovaquone, cefalosporine, cloramfenicolo,
clorguanide, clorochina, ciprofloxacina, clindamicina, dapsone, etambutolo, flucitosina,
acido fisidico, gentamicina, idrossiclorochina, isoniazide, levamisolo, linezolid,
macrolidi, mebendazolo, mepacrina, metronizadolo, minociclina, nitrofurantoina,
norfloxacina, novobiocina, penicillina, pirimetamina, chinino, rifampicina, streptomicina,
terbinafina, tetraciclina, tioacetazone, tinidazolo, cotrimossazolo, vancomicina,
zidovudina
Acetazolamide, acetilcisteina, allopurinalo, aminoglutetimide, composti dell’arsenico,
benzafibrato, bromfeniramina, calcio dobesilato, clorfeniramina, cimetidina, colchicina,
dapsone, deferiprone, famotidina, flutamide, glucocordicoidi, idrossiclorochina,
mesalazina, metapirilene, metazolamide, metoclopramide, levodopamina, olanzapina,
omeprazolo, ipoglicemizzanti orali, diuretici mercuriali, penicillamina, ranitidina, riluzolo,
sulfasalazina, sulfonamidi, tamoxifene, tenalidina, retinoidi, tripenelamina
Neutropenia IDIOPATICA
 E’ una forma molto frequente
 Mancato riconoscimento di neutropenia Familiare Benigna
oppure Autoimmune
 Andamento benigno e risoluzione spontanea
 Midollo senza alterazione caratteristiche
Antibioticoterapia
• Terapia antibiotica ad ampio spettro per os
(febbre in pz con neutropenia minore o in fase di
inquadramento diagnostico)
• Profilassi antibiotica: nessun vantaggio dcumentato in
letteratura
• Indicata sempre all’insorgenza di episodi infettivi
(clavulanato/amoxicillina) dal primo giorno di febbre >38
C
• Indipendentemente dal valore dei Neutrofili e
dall’eventuale trattamento con G-CSF
• Se possibile work-up infettivologico
L’Immunodeficienza Comune Variabile
(ICV)
Epidemiologia dell’ICV
• L’ICV è la seconda immunodeficienza umorale per prevalenza,
dopo il deficit selettivo di IgA
– Entrambi i sessi sono egualmente colpiti con una prevalenza di circa 1
caso ogni 25.000 nati vivi
• Nella maggior parte dei casi, la patologia si presenta:
– In maniera sporadica, cioè del tutto casuale: nella maggior parte dei
casi
– Legata a familiarità: in una percentuale di pazienti compresa tra il 10%
ed il 25%, nella stessa famiglia si possono trovare più soggetti affetti da
ICV o da deficit selettivo di IgA. Alcuni pazienti affetti da deficit selettivo
di IgA possono evolvere nel tempo verso l’ICV
Patogenesi dell’ICV
•
•
La patogenesi della malattia può essere identificata in un ritardo o in un blocco
nella maturazione dei linfociti B, le cellule preposte alla produzione degli anticorpi
Tale blocco e/o ritardo può avvenire:
–
–
A livello della maturazione intramidollare dei linfociti B
A livello della differenziazione o maturazione a livello del sangue o degli organi periferici,
linfonodi o milza (più frequente)
Genetica dell’ICV
• Nella maggior parte dei pazienti (circa il 90%) la malattia si
manifesta in modo sporadico, senza che siano coinvolti altri membri
della famiglia
• Ci sono tuttavia dei pazienti affetti da ICV con una storia familiare
positiva per qualche tipo di deficit anticorpale
– Si tratta di casi ereditari, che si trasmettono con modalità differente a
seconda del gene coinvolto e che coinvogono circa l’1% dei pazienti
affetti
– Sono stati finora identificati quattro geni responsabili che, se alterati
favoriscono l'insorgenza della malattia: TAC1, BAFF-R, ICOS, CD19
– Nelle forme autosomiche dominanti, un genitore con la mutazione ha il
50% di probabilità di trasmetterla a ciascuno dei propri figli; non tutti i
soggetti che hanno la mutazione, però, sviluppano la malattia
– Attualmente, la diagnosi ed il trattamento della ICV non richiedono l’uso
di test genetici sebbene tali test potrebbero essere utili nei casi familiari
Comorbidità nell’ICV
Comorbidità dell’ICV
• A causa del deficit di immunoglobuline, all’ICV sono associate
numerose altre comorbidità:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Infezioni ricorrenti
Splenomegalia
Patologie autoimmuni
Gastro-enteropatie
Iperplasia linfoide nodulare
Malattia granulomatosa
Citopenie
Neoplasie
Complicanze polmonari
Complicanze gastroenteriche
ICV e infezioni
•
Il quadro infettivo dell’ICV è caratterizzato da un’ampia variabilità nella loro
localizzazione:
–
Alte o basse vie respiratorie, dovute generalmente a batteri capsulati
•
•
–
Sistema gastrointestinale
•
•
–
•
Provocate da batteri, virus e parassiti
In caso di cronicizzazione della diarrea si può avere un danno ingravescente a carico della mucosa
intestinale che può arrivare al malassorbimento con conseguente perdita di peso
Sistema urinario
•
–
Ricorrenza delle infezioni a carico delle alte vie respiratorie: possibile evoluzione verso quadri di
sinusite ed otite cronica con conseguenti fenomeni di anosmia (incapacità a percepire gli odori),
poliposi dei seni paranasali e sordità
Ricorrenza delle infezioni a carico delle basse vie respiratorie: possibile insorgenza di bronchiectasie
(fenomeni di distruzione irreversibile del parenchima polmonare) a cui consegue un deficit degli
scambi gassosi. Tale danno può condurre, nel tempo, verso quadri di bronchite cronica ed
insufficienza respiratoria
Ricorrenza delle infezioni: si può determinare l’insorgenza di fibrosi della vescica
Cute
Si possono verificare anche infezioni da virus quali epatiti o infezioni severe da
Herpes Zoster, Citomegalovirus e virus di Epstein Barr
Riassunto delle complicanze infettive
dell’ICV
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bronchite, sinusite, otite ricorrenti
Polmonite
Epatite
Herpes zoster
Enterite da Giardia lamblia, Campylobacter, Salmonella
Infezioni da Pneumocystis carinii, citomegalovirus, EBV
Candidiasi
Enterite da Salmonella
Sepsi, Meningite
ICV e altre co-morbidità
Nel 20-30% dei pazienti con ICV si osservano le seguenti comorbidità:
•
Splenomegalia (40%)
–
La splenomegalia e l’epatomegalia (aumento delle dimensioni del fegato) sono fenomeni comuni nei pazienti affetti da
ICV e possono essere conseguenti a:
•
•
•
•
Autoimmunità (30%)
–
–
•
•
La linfoadenopatia cronica, ovvero l’ingrossamento dei linfonodi, insorge in genere dopo un’infezione che innesca una
risposta infiammatoria capace di auto-mantenersi anche quando l’infezione è risolta
Malattia granulomatosa (15%)
–
•
Le patologie autoimmuni sono espressione di un sistema immunitario difettoso che non è capace di distinguere tra
agenti aggressivi e strutture proprie per cui produce anticorpi diretti verso queste ultime (autoanticorpi). Gli auto
anticorpi possono essere diretti contro: globuli rossi, piastrine, vasi sanguigni, articolazioni o contro molti organi
contemporaneamente
Le patologie autoimmuni più frequentemente riscontrate sono la piastrinopenia e l’anemia emolitica autoimmune. Altre
manifestazioni meno comuni sono l’anemia perniciosa, la tiroidite autoimmune, la celiachia, l’artrite reumatoide, la
vitiligine, le vasculiti
Gastro-enteropatie (30%)
Iperplasia linfoide nodulare (22%)
–
•
Infezioni persistenti (come le epatiti croniche)
Patologie autoimmuni
Infiltrazione (come accade in presenza di neoplasie o metastasi)
Caratterizzata dalla produzione di granulomi, formazioni rotondeggianti ricche di cellule e di tessuto infiammatorio
localizzate in diversi organi (polmoni, fegato, milza, cute, ecc), insorge in genere dopo un’infezione che innesca una
risposta infiammatoria capace di auto-mantenersi anche quando l’infezione è risolta
Citopenie (10-15%)
Schema delle co-morbidità dell’ICV
ICV e rischio di neoplasie
• Nei pazienti affetti da ICV vi è un rischio aumentato, rispetto alla
popolazione generale, di sviluppare linfomi e tumori dello
stomaco
• Per tale motivo, è necessario monitorare costantemente il paziente:
– Valutando in maniera adeguata sintomi quali:
• Inappetenza
• Astenia
• Perdita di peso
– Effettuando un’adeguata sorveglianza mediante
• Esami di laboratorio
• Esami strumentali
ICV e complicanze polmonari
•
Le complicanze polmonari più frequenti sono rappresentate da:
– Granulomi
– Bronchiectasie
– Fibrosi
•
Tali fenomeni sono la conseguenza di episodi infettivi ricorrenti che
danneggiano il tessuto polmonare e possono portare a:
– Bronchite cronica
– Asma
– Insufficienza respiratoria
Patogenesi delle bronchiectasie
diagnosi precoce
Difetto
immunitario
Infezioni
bronchiali
recidivanti
Adesione
batterica
Alterazione
strutturale
Infiammazione
cronica
Rilascio
enzimi
proteolitici
ICV e complicanze gastroenteriche
• Le complicanze gastrointestinali sono piuttosto comuni
–
–
–
–
–
Diarrea cronica, in circa il 50% dei pazienti
Morbo di Crohn (una malattia infiammatoria cronica intestinale)
Granulomi intestinali
Celiachia
Linfomi intestinali
• Tutte queste manifestazioni possono determinare un quadro clinico
di malassorbimento
La diagnosi di ICV
Diagnosi di ICV
•
•
•
Prima di porre diagnosi di ICV vanno escluse
tutte le altre cause di
ipogammaglobulinemia (ridotto numero di
immunoglobuline sieriche)
Il sospetto diagnostico si pone in genere di
fronte a ripetuti episodi infettivi di natura
batterica in un soggetto apparentemente
sano
La diagnosi di ICV è posta se è evidenziata la
presenza di:
1. Infezioni respiratorie ricorrenti
2. Marcata riduzione di almeno 2 classi di
immunoglobuline (IgG, IgA e/o IgM)
3. Alterata o assente risposta ad alcuni vaccini
comunemente somministrati in età infantile quali
i seguenti vaccini
– contro il tetano e la difterite
– contro lo pneumococco (il
batterio più frequentemente
causa di polmoniti)
1.
2.
3.
4.
Schema dei criteri
diagnostici di ICV
Età maggiore o uguale a 4
anni
IgG sieriche <450 mg/dl
per gli adulti o il 2,5
percentile per età, di solito
associato con bassi livelli di
IgA o bassi livelli di IgM
Riduzione della risposta
anticorpale ad antigeni
proteici e polisaccaridici
dopo immunizzazione o
esposizione in almeno 2
test
Esclusione di tutte le altre
cause note
Diagnosi differenziale: altre cause di
ipogammaglobulinemia
•
Indotte da farmaci
–
–
–
–
–
–
–
–
–
•
–
–
Sindrome da iper igm
Deficit di transcobalamina II ed
ipogammaglobulinemia
Agammaglobulinemia legata al cromosoma X
Sindrome linfoproliferativa legata al
cromosoma X (ebv-associata)
Secondarie ad anomalie cromosomiche
–
–
–
–
Sindrome del cromosoma 18q
Monosomia 22
Trisomia 8
Trisomia 21
In corso di malattie infettive
–
–
–
–
–
•
–
–
•
HIV
Rosolia congenita
Infezione congenita da CMV
Infezione congenita da toxoplasma
Mononucleosi
In corso di neoplasie
–
–
Secondarie a disordini genetici
–
–
•
Antimalarici
Captopril
Carbamazepina
Glucocorticoidi
Fenclofenac
Sali d’oro
Penicillamina
Fentoina
Sulfasalazina
•
Leucemia linfoide cronica
Ipogammaglobulinemia con timoma (s. Di
good)
Linfoma non hodgkin
Neoplasie delle cellule B
Conseguenti a malattie sistemiche
–
–
–
Immunodeficienza da ipercatabolismo delle
immunoglobiline
Immunodeficienza da eccessiva perdita di
immunoglobuline (nefrosi, ustioni gravi,
linfoangectasia, diarrea grave)
Crioglobulinemia
Esami diagnostici dell’ICV
Protidogramma normale
•
Protidogramma
– Evidenzia il deficit della frazione gamma
•
Dosaggio delle diverse classi di
immunoglobuline
– Quantifica l’entita della riduzione delle IgG,
IgA e IgM
• Nel soggetto adulto i valori normali di
immunoglobuline sono:
– IgG 700-1600 mg/dl
– IgA 70-400 mg/dl
– IgM 40-230 mg/dl
•
Analisi della risposta ad alcuni vaccini
– Evidenzia l’eventuale assenza di risposta
Protidogramma alterato
Ritardo nella diagnosi di ICV: un problema sostanziale
Purtroppo, ancora oggi, la diagnosi può avvenire con molto ritardo, anche dopo anni dalla
comparsa dei primi sintomi clinici
–
In media, la diagnosi di ICV è effettuata dopo 9 anni dall’insorgenza della malattia
61-65
51-55
46-50
41-45
36-40
31-35
Anni
•
26-30
21-25
16-20
11-15
6-10
0-5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Schema riassuntivo dei segnali di Immunodeficienza Primitiva
•
Tra gli strumenti da divulgare tra i medici ed i pediatri di base, vi è uno schema elaborato dalla
fondazione americana per le immunodeficienze primitive, Jeffrey Modell Foudation, che riassume i
campanelli di allarme che devono far sospettare una immunodeficienza
POPOLAZIONE PEDIATRICA
1. Più di 4 otiti in un anno
2. Più di 2 sinusiti in un anno
3. Più di 2 mesi di antibiotico in un anno (Infezioni
ricorrenti che necessitano di una terapia antibiotica
prolungata)
4. 2 o più polmoniti in un anno
5. Bambino con ritardo di crescita o sottopeso
6. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni
7. Candidiasi orale o cutanea persistente
8. Necessità di terapia antibiotica per via endovenosa per
eradicare un’infezione
9. Più di 2 infezioni gravi in un anno (osteomieliti,
meningiti, setticemie, celluliti)
10. Familiarità per immunodeficienza primitiva
POPOLAZIONE ADULTA
1. Più di 2 otiti in un anno
2. Più di 2 sinusiti gravi in un anno in paziente non
allergico
3. Almeno 1 polmonite all’anno per più di un anno
4. Diarrea cronica con perdita di peso
5. Infezioni virali ricorrenti
6. Frequente necessità di terapia antibiotica per via
endovenosa per eradicare un’infezione
7. Ascessi ricorrenti della cute o degli organi interni
8. Candidiasi orale o cutanea persistente
9. Infezione da micobatteri atipici
10. Familiarità per immunodeficienza primitiva
Il trattamento dell’ICV
Il trattamento dell’ICV
• I trattamenti dell’ICV includono:
– La somministrazione di immunoglobuline
• Per via endovena (IVIG)
• Per via sottocutanea (SCIG)
– La terapia antibiotica
– Riabilitazione respiratoria
Trattamento dell’ICV: la terapia con
immunoglobuline
•
•
Tutti i pazienti, affetti da immunodeficienza, con livelli sierici di IgG ridotti e
con difetto di risposta anticorpale devono essere sottoposti a terapia con
immunoglobuline
Il trattamento di base dell’ICV consiste nella somministrazione di
immunoglobuline (un emoderivato) per ridurre l’incidenza di polmoniti, di
infezioni batteriche gravi e di meningoencefaliti virali
– L’efficacia della terapia sostitutiva con immunoglobuline è stata già documentata
negli anni ’60
•
Nel corso degli anni è stata utilizzata la somministrazione per via
intramuscolare, endovenosa e sottocutanea. Attualmente il trattamento
cardine per l’ICV è quello endovenoso (IVIG) sebbene la terapia possa
essere somministrata anche per via sottocutanea (SCIG)
– L'esperienza con la terapia con immunoglobuline per via endovenosa, iniziata nei
primi anni ’80, ha dimostrato che questo può essere considerato un trattamento
salvavita
Schema di trattamento IVIG per l’ICV
•
•
Lo schema di trattamento, cioè il dosaggio di IgG da somministrare e
l’intervallo tra una somministrazione e la successiva, va individualizzato, in
quanto esistono pazienti con un catabolismo accelerato che necessitano di
dosi più alte o di un intervallo più ravvicinato tra le somministrazioni
Il dosaggio raccomandato di immunoglobuline da somministrare in caso di
ICV è di:
– 300-400 mg pro Kg di peso corporeo
– ogni 3-4 settimane
•
L’obiettivo della terapia è di raggiungere livelli di IgG nel sangue superiori a
500-600 mg/dl, concentrazione necessaria per ridurre il rischio di infezioni
– Alcuni paziente però traggono beneficio, nel senso che non si ammalano, solo
raggiungendo concentrazioni più alte prossime ai 700 mg/dl
Effetti indesiderati
• Le reazioni avverse riportate vengono
elencate secondo la seguente frequenza:
• Molto comune (≥1/10),
• Comune (da ≥1/100 a <1/10),
• Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100),
• Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000),
• Molto raro (<1/10.000).
Effetti indesiderati
•
•
•
•
•
•
•
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgia e mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
• Comune: arrossamento della sede d’iniezione, gonfiore nella sede
d’iniezione, indurimento della sede d’iniezione, ecchimosi nella sede
d’iniezione e dolore della sede d’iniezione, febbre, malessere,
affaticamento e brividi
• Queste reazioni scompaiono generalmente entro 1-2 giorni senza
trattamento.
EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE
IMMUNGLOBULINE
•
•
•
•
RECETTORE Fc:
blocco del recettore Fc dei macrofagi e delle cellule effettrici
induzione di attività citotosica anticorpo-mediata
inibizione del recettore Fcγ IIB
• INFIAMMAZIONE:
• riduzione del danno complemento-mediato
• diminuzione dell’infiammazione mediata da
immunocomplessi
• induzione di citochine anti-infiammatorie
• inibizione dell’attivazione di cellule endoteliali
• neutralizzazione di tossine microbiche
• diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi
EFFETTI IMMUNOREGOLATORI DELLE
IMMUNOGLOBULINE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Linfociti B e anticorpi:
- controllo del repertorio di linfociti B emigranti dal midollo
- segnale negativo attraverso i recettori Fcγ
- regolazione negativa e positiva della produzione
anticorpale
- neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di antiidiotipi
Linfociti T
- regolazione della produzione di citochine Th1 e 2
- neutralizzazione di superantigeni T
Crescita cellulare
- inibizione della proliferazione dei linfociti
- regolazione dell’apoptosi
Condizioni cliniche che beneficiano del trattamento
con IVIG
•
•
•
•
•
•
Immunodeficienze primitive ed acquisite
Porpora idiopatica trombocitopenica
Sindrome di Guillain-Barré
Malattia di Kawasaki
Infezione da HIV pediatrica
Profilassi delle infezioni post-trapianto
•
•
•
•
•
Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante
Miastenia gravis
Neuropatia motoria multifocale
Dermatomiosite resistente agli steroidi
Prevenzione della GvH
Vantaggi della somministrazione di
immunoglobuline per via endovenosa rispetto alla
via intramuscolare
• L’utilizzo delle IVIG rispetto alle immunoglobuline
somministrate per via intramuscolare ha portato a
diversi vantaggi:
– somministrazione di alte dosi
– assorbimento azione più rapidi
– mancata dispersione tissutale del prodotto per
proteolisi
– maggiore controllo della terapia che può essere
interrotta in caso di effetti collaterali
– maggiore tollerabilità del prodotto.
terapia con immunoglobuline
umane per uso endovenoso
20 anni di esperienza clinica
Uso terapeutico delle immunoglobuline
• terapia immunomodulante (malattie autoimmuni ed
infiammatorie):
-400mg/kg/die per 5 gg consecutivi/mese
-1g/die per 2 gg consecutivi/mese
-2g/die per 1 giorno/mese
• terapia sostituiva (difetti primitivi e secondari
dell’immunità umorale):
-400-600mg/kg/mese
Obiettivi della terapia con immunoglobuline
• Nelle immunodeficienze umorali la terapia con
immunoglobuline ha una funzione sostitutiva
• Nelle patologie autoimmuni ed infiammatorie la terapia
può contribuire:
- alla rapida risoluzione di una manifestazione acuta
(effetto a breve termine)
- a ritardare l’insorgenze di un nuovo episodio acuto
(effetto a lungo termine)
Principali costituenti delle IVIG
regione Fc
• Immunoglobuline IgG
(anticorpi naturali e adattivi)
regionevariabile
• Molecole solubili
adesione
HLA, CD4, CD8,
FAS, FASL,
molecole di
Efficacia clinica: quale
dosaggio?
• La terapia sostitutiva con IVIG alla dose di
400mg/Kg/mese in pazienti con
immunodeficienza primitiva è sicuramente
efficace nel ridurre significativamente il numero
di episodi infettivi che necessitano di terapia
antibiotica e di ricoveri ospedalieri nei pazienti
dopo che i livelli di IgG sieriche hanno raggiunto
valori superiori ai 500mg/dl.
Efficacia clinica: quale
dosaggio?
• Recenti studi di mettono in evidenza come
siano necessarie dosi più alte per la
prevenzione di bronchiectasie e di sinusiti
croniche.
• dose e intervallo debbono essere individualizzati
al fine di ottenere in tutti i pazienti un livello di
immunoglobuline sieriche protettivo e soprattuto
duraturo nel tempo.
Efficacia clinica: quale
dosaggio?
• Un ritardo nella diagnosi può determinare
l’instaurarsi di complicazioni d’organo
irreversibili prima dell’inizio della terapia
sostitutiva. Questo può giustificare l’insorgenza
di infezioni e la necessità di ricovero in ambiente
ospedaliero anche in pazienti con un livello
sierico di IgG superiore a 600 mg/dl.
Reazioni avverse
• Possono essere distinte tra effetti indesiderati del
principio attivo presente nel preparato (IgG) e reazioni
avverse dovute alle impurità presenti nella preparazione
commerciale,
reazioni
verso
altri
isotipi
di
immunoglubuline, sostanze solubili o a contaminazione
virale.
Reazioni avverse
• Nella maggior parte dei casi le reazioni si risolvono
spontaneamente
• Sintomi: mialgia, febbre di lieve entità, brividi,
cefalea, nausea, vomito, difficoltà respiratoria,
manifestazioni a carico del sistema vascolare quali
variazione della pressione sanguigna, tachicardia.
• Causa: aggregati di immunoglobuline che hanno la
capacità di attivare il sistema del complemento;
significativo e rapido incremento nel plasma di IL-6,
IL-8, TNF-a., in seguito ad un’aumentata velocità di
infusione delle IVIG.
Reazioni avverse
• Le reazioni gravi di tipo anafilattico si verificano
durante o subito dopo l’inizio della terapia, in media a
15-30 minuti dall’inizio dell’infusione. Sono rare e si
verificano preferenzialmente nei pazienti con deficit di
IgA; la reazione è spesso correlabile alla presenza in
questi pazienti di anticorpi anti-IgA di tipo IgG ed IgE.
La frequenza di reazioni gravi è stata ridotta almeno in
parte grazie alla minore presenza di IgA nei preparati
attuali.
Reazioni avverse
• Sintomi rari:
– emicrania ricorrente
– insufficienza renale acuta dopo alte dosi di IVIG
• Il monitoraggio dei parametri di funzionalità renale è
quindi necessario prima dell’inizio della terapia.
Reazioni avverse
• alterazioni a carico del sistema emolinfopoietico:
– -neutropenia,
– anemia emolitica acuta con positività del test di
Coombs.
– aumento della viscosità del sangue (solo dopo alte
dosi)
– aumento del rischio di aggregazione piastrinica tale
da giustificare episodi trombotici e vaso-occlusivi
(solo dopo alte dosi)
Qualità e sicurezza
• selezione e screening dei donatori;
• controllo del materiale di partenza
• sviluppo e validazione di metodi di produzione che
includano specifiche fasi di rimozione e/o inattivazione
virale
• controllo del prodotto finito
Requisiti (Farmacopea Europea)
• Preparazioni liquide o liofilizzate ottenute da un pool di
almeno 15000 donatori.
• Aspetto: - liquide: limpide o leggermente opalescenti,
incolori o giallo pallido - liofilizzate: massa friabile o
polvere bianca o leggermente giallognola Devono
contenere
• Concentrazione di anticorpi verso virus e batteri titolabili
con Standard Internazionali: concentrazione almeno 3
volte superiore a quella del pool iniziale.
• Distribuzione definita di sottoclassi IgG.
• Funzionalità del frammento Fc.
Terapia immunomodulante
infiammazione
• Riduzione del danno complemento-mediato (inibizione
dose-dipendente dell’attività del complemento)
• Diminuzione dell’infiammazione mediata da
immunocomplessi
• Induzione di citochine anti-infiammatorie
• Induzione di IL 10 e di un fenotipo Th2
• Modulazione della maturazione e della differenziazione
delle cellule dendritiche
• Inibizione del reclutamento leucocitario attraverso
l’inibizione della funzione delle selectine e delle
integrine.
• Inibizione dell’attività delle cellule endoteliali
• Neutralizzazione di tossine microbiche
• Diminuzione del fabbisogno di corticosteroidi
Effetti dell’overloading indotto da IVIg del Fc γ R
per l’eliminazione di autoanticorpi patogeni
• blocco del recettore Fc
• attivazione dei monociti con induzione dell’espressione
di FcR γ IIb sui macrofagi effettori con funzione inibente
• alterazione dell’equilibrio dei Fc γ R sui monociti (Fc γ III/
Fc γ R IIb)
• diminuzione nella produzione di citochine che attivano la
fagocitosi Fc-dipendente ed aumento di citochine
antagoniste con aumentata espressione dell’antagonista
del recettore di IL-1 (IL-1ra)
Effetti immediati
• Interazioni Fc-mediate
– inibizione del danno mediato dal complemento
– blocco del legame dell’FcR a cellule del RE
• Interazioni F(ab’)2-mediate
– la presenza di anticorpi reattivi con le regioni
idiotipiche degli anticorpi portano alla formazione di
dimeri id-anti-id
• neutralizzazione di autoanticorpi
• down regolazione della produzione di autoanticorpi
• stimolazione della produzione di anticorpi anti-id
Effetti immediati
• Meccanismi Fc e F(ab’)2-dipendenti
– modificano la struttura o solubilizzano IC
depositati
• diminuiscono gli IC circolanti
• diminuiscono il legame degli IC a C1q e C3
• alterano ratio Ag+Ab<>AgAb (circ)<>AgAb (tiss)
Aumentato catabolismo delle IgG
• In pazienti con normali livelli di IgG, la frazione
catabolica delle IgG aumenta proporzionalmente con
la concentrazione plasmatica. Dopo
somministrazione di alte dosi di IVIG i livelli
plasmatici di IgG aumentano fino a raggiungere una
concentrazione plasmatica da 3 a 5 volte superiore a
quella normale. A questi livelli la frazione catabolica
aumenta del 180% e l’emivita diminuisce da 21 a 12
giorni
Aumento del catabolismo delle IgG
Alte concentrazioni plasmatiche di IgG
monomeriche possono aumentare il
catabolismo di autoanticorpi patologici
attraverso la saturazione del recettore
neonatale per l’Fc
La terapia con immunoglobuline per via sottocutanea
•
•
Dal 2007 è stata autorizzata anche in Italia la somministrazione delle
immunoglobuline per via sottocutanea (SCIG)
Le principali indicazioni alla terapia sottocutanea sono:
–
–
–
–
•
•
pregresse reazioni gravi alle immunoglobuline per via endovenosa
difficoltà nel reperire accessi venosi
difficoltà di natura logistica
necessità di creare una maggiore indipendenza rispetto alla somministrazione effettuata in
ospedale
La somministrazione sottocutanea può essere effettuata dal paziente stesso, dopo un
periodo di addestramento in ospedale, al proprio domicilio utilizzando delle apposite
pompe di infusione
Il dosaggio raccomandato di immunoglobuline da somministrare per via sottocutanea
in caso di ICV è di:
–
–
–
100 mg pro kg a settimana
1-3 infusioni a settimana
Non si possono somministrare più di 15 ml per ogni sito di inoculo
Possibili siti di inoculo delle
immunoglobuline per via sottocutanea
• I siti di inoculo delle immunoglobuline per via sottocutanea più
frequentemente utilizzati sono:
– Parte superiore delle braccia
– Regione addominale
periombelicale
– Radice delle cosce
I vantaggi della SCIG
•
I vantaggi della somministrazione delle immunoglobulina per via
sottocutanea (SCIG) rispetto a quella endovenosa (IVIG) sono molteplici.
Tra questi sono inclusi:
– Una ridotta incidenza di effetti collaterali, di entità lieve, che comprendono
rossore e calore nel punto di inoculo e ancor più raramente febbre, brividi e
sudorazione fredda
– Una minore impatto sulla vita quotidiana del paziente, con una ridotta
interruzione delle attività giornaliere, un minore impatto sulle attività scolastiche e
lavorative, una maggiore gradevolezza dell’ambiente in cui viene effettuato il
trattamento, la possibilità di viaggiare più liberamente e la flessibilità di
programmare la somministrazione della terapia
– Tali vantaggi sono molto apprezzati in particolar modo dai bambini e dai loro
genitori
CINETICA DEI LIVELLI SIERICI DI IgG (mg/dl) CON
TERAPIA SOSTITUTIVA CON Ig s.c.
1600
1400
Dose 100 mg/kg/settimana
Intervallo
2 settimane
1200
CASO 1
mg/dl
1000
800
CASO 2
600
500
400
Episodio
infettivo
200
0
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
N° infusioni (~7 mesi)
I rischi legati alla terapia IVIG - SCIG
• In passato si sono verificati episodi di trasmissione di infezione di
virus dell’epatite C (HCV), in pazienti affetti da ICV che effettuavano
terapia endovenosa con immunoglobuline
• Le attuali leggi sul controllo degli emoderivati prevedono l’utilizzo di
protocolli molto rigidi che riguardano tanto lo screening dei donatori,
quanto il controllo di virus ed anticorpi presenti all’interno del
prodotto finito
• Questo pertanto consente di affermare che allo stato attuale delle
conoscenze le immunoglobuline possono considerarsi sicure
per quanto riguarda i virus conosciuti da quando sono state
introdotte le procedure di inattivazione virale
Trattamento dell’ICV: la terapia antibiotica
•
•
Accanto alle immunoglobuline, un ruolo chiave nel trattamento dell’ICV, è
svolto dalla terapia antibiotica
In presenza di un’infezione in fase acuta la terapia antibiotica va
– Iniziata precocemente
– Iniziata in modo mirato (ovvero dopo aver effettuato un antibiogramma)
– Protratta nel tempo fino alla completa risoluzione della sintomatologia
•
Al momento non è ancora stato stabilito se vi siano dei vantaggi
nell’effettuare profilassi antibiotiche nei pazienti affetti da ICV. Pertanto tale
aspetto necessita di ulteriori studi
Trattamento dell’ICV: la riabilitazione respiratoria
•
E’ sicuramente opportuno, nella prevenzione delle complicanze polmonari,
affiancare alla terapia sostitutiva ed antibiotica mirata anche dei cicli di fisioterapia
respiratoria
•
La riabilitazione respiratoria è di enorme utilità per il polmone in quanto rimuove
meccanicamente il catarro e il muco mediante manovre piuttosto semplici evitando
che si sovra-infetti causando polmoniti
•
Se la fisioterapia respiratoria viene iniziata precocemente, al momento della diagnosi,
rappresenta il mezzo di supporto più utile per rallentare l’instaurarsi delle
complicanze respiratorie croniche
•
Qualora invece le complicanze bronchiali fossero già presenti al momento della
diagnosi, la fisioterapia respiratoria può essere in grado di migliorare la situazione
clinica e rallentare la progressione della patologia
ICV e vaccinazioni
•
•
Poiché l’ICV è più frequentemente diagnosticata in soggetti adulti, molti pazienti hanno
probabilmente ricevuto già diversi vaccini durante l’infanzia e l’adolescenza. Ulteriore
protezione è fornita dalla somministrazione di immunoglobuline che contengono all’interno
anticorpi protettivi contro diversi patogeni
Nei pazienti in trattamento con immunoglobuline
–
Non sono raccomandati vaccini vivi attenuati quali quello contro morbillo-parotite-rosolia e il
vaccino contro la varicella
•
–
Possono essere somministrati i vaccini inattivati, anche se possono essere inefficaci a causa
del deficit di produzione di anticorpi.
•
•
Il vaccino stesso può essere neutralizzato dalle immunoglobuline infuse
E’ raccomandata la vaccinazione antinfluenzale con le subunità inattive come profilassi delle
complicanze respiratorie derivanti dal contrarre l’influenza
Le vaccinazioni con il tossoide tetanico o con il vaccino anti-pneumococcico possono
essere utilizzate per confermare la diagnosi di ICV perché oltre al difetto quantitativo di
produzione delle immunoglobuline (bassi livelli di IgG, IgA, IgM) bisogna dimostrare anche
un difetto qualitativo, con incapacità di rispondere alle normali vaccinazioni
Le domande dei pazienti
Le domande più frequenti che pongono i pazienti
•
Dovrò continuare la terapia con le immunoglobuline per tutta la vita?
–
•
C’è il rischio di trasmissione di malattie con le immunoglobuline?
–
•
Sì, è consigliabile seguire una dieta varia, sana ed equilibrata. E’ consigliabile evitare l’utilizzo di carni e pesce crudo per ridurre il
rischio di infezioni.
Posso trasmettere la malattia ai miei familiari?
–
•
Sì. La terapia sostitutiva permette di sopperire al deficit di anticorpi consentendo una vita normale. Tuttavia in presenza di episodi
infettivi sarà necessario affiancare, alla terapia con immunoglobuline, adeguata terapia antibiotica. Tali episodi, dopo l’inizio della
terapia sostitutiva, saranno comunque più lievi e di durata inferiore rispetto ai precedenti. E’ comunque necessario effettuare
costantemente la fisioterapia respiratoria in assenza della quale potrebbero comunque instaurarsi danni polmonari cronici.
Devo seguire una dieta normale?
–
•
Il rischio attuale non è noto poiché non è stato ancora individuato il gene/i responsabili della malattia. Esistono però delle forme
familiari ( circa il 15%) alle quali si associa un rischio maggiore di sviluppare la malattia non diagnosticabile, attualmente, in epoca
prenatale.
Se faccio la terapia sostitutiva posso condurre una vita normale?
–
•
Con le attuali procedure di controllo sugli emoderivati le immunoglobuline possono considerarsi sicure sebbene, trattandosi di un
emoderivato, il rischio zero non esiste.
In caso di gravidanza quale è il rischio di trasmettere la malattia al bambino?
–
•
Sì, non si sono mai verificati casi di guarigione spontanea.
No, la malattia non può essere trasmessa alle persone con le quali si sta in contatto o con le quali si vive.
Posso andare a scuola, frequentare luoghi affollati?
–
In condizioni normali è possibile condurre tutte le attività quotidiane; è consigliabile evitare di frequentare luoghi particolarmente
affollati in presenza di epidemie influenzali.
Le domande più frequenti che pongono i pazienti
•
Posso continuare ad andare in palestra?
–
•
Ci sono terapie alternative alla terapia con immunoglobuline?
–
•
Nella maggior parte dei pazienti i risultati ottenuti con la somministrazione sottocutanea sono sovrapponibili a quelli ottenuti con la
somministrazione endovenosa.
Posso aspettare a cominciare la terapia con le immunoglobuline fino a che non ho infezioni più gravi?
–
•
Nei pazienti affetti da ICV vi è un rischio aumentato, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare tumori, in particolar modo
linfomi e carcinomi dello stomaco. Per tale rischio è necessario sottoporsi periodicamente a esami strumentali di controllo.
Se faccio la terapia a casa con immunoglobuline sottocute avrò gli stessi risultati clinici?
–
•
Circa il 30% dei pazienti affetti da ICV può sviluppare malattie autoimmuni quali anemia emolitica autoimmune, piastrinopenia
autoimmune, tiroidite autoimmune, vitiligine, diabete insulino-dipendente, artrite reumatoide, celiachia.
Quale è il rischio che io sviluppi un tumore?
–
•
No, non esistono terapie alternative ma complementari alla somministrazione di immunoglobuline quali le terapie antibiotiche e la
fisioterapia respiratoria.
Quale è il rischio che io sviluppi malattie autoimmuni?
–
•
Si, evitando l’utilizzo di sostanze “anabolizzanti” ed evitando di effettuare attività fisica il giorno in cui è stata praticata l’infusione.
No, è consigliabile iniziare la terapia precocemente, anche in presenza di episodi infettivi minori.
A cosa servono gli anticorpi?
–
Gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B (un tipo di globuli bianchi) per difendere l’organismo dai microrganismi patogeni,
collaborando con le altre cellule del sistema immunitario.
Le domande più frequenti che pongono i pazienti
•
Potrò in futuro fare una terapia con anticorpi prodotti in laboratorio?
–
•
Se sto bene posso rallentare la frequenza delle infusioni e farle ad esempio ogni 2 mesi?
–
•
Il tratto gastroenterico rappresenta uno degli organi bersaglio dell’immunodeficienza. I frequenti episodi di diarrea possono
pertanto essere conseguenti ad episodi infettivi, a malattie infiammatorie ed autoimmuni che andranno trattate di volta in volta.
Cosa sono le bronchiectasie?
–
•
No, la febbre rappresenta una controindicazione assoluta alla somministrazione delle immunoglobuline in quanto aumenta il
rischio di reazioni.
Perché ho spesso la diarrea?
–
•
No, l’emivita delle immunoglobuline è di circa 21 giorni pertanto l’intervallo massimo tra le somministrazioni non potrà superare le
3-4 settimane.
Quando ho la febbre posso fare la terapia?
–
•
A tutt’oggi non esiste una tecnologia capace di produrre in laboratorio anticorpi con le stesse caratteristiche di quelli di derivazione
umana. Il gran numero di agenti infettivi richiede la presenza di altrettanti anticorpi diretti contro i patogeni. Un tale numero di
anticorpi non potrà mai essere prodotto in laboratorio.
Sono dilatazioni anomale, irreversibili e permanenti di uno o più bronchi associate alla produzione di grandi quantità di muco che
ostruisce le vie respiratorie offrendo il terreno ideale per la crescita di numerosi germi patogeni. Il drenaggio posturale rappresenta
il trattamento di elezione delle bronchiectasie e consente l’eliminazione del muco contenuto al loro interno.
Posso saltare la fisioterapia respiratoria?
–
Assolutamente no. La fisioterapia respiratoria ha la stessa importanza della terapia sostitutiva ed antibiotica ed è di enorme utilità
per il polmone in quanto rimuove meccanicamente il catarro e il muco mediante manovre piuttosto semplici che il paziente deve
eseguire quotidianamente al proprio domicilio.
Le domande più frequenti che pongono i pazienti
•
E’ utile eseguire la vaccinazione antinfluenzale?
–
•
Mi sono stancato dopo tanti anni di fare la terapia, posso smettere per un po’ di tempo?
–
•
La terapia sostitutiva può essere effettuata anche al proprio domicilio mediante la somministrazione di
immunoglobuline per via sottocutanea; nonostante ciò è necessario effettuare controlli clinici, laboratoristici e
strumentali ad intervalli regolari per monitorare la malattia.
Ci sarà in futuro una terapia genica?
–
•
Non è consigliabile interrompere il trattamento sostitutivo poiché ciò comporterebbe una progressiva
riduzione dei livelli sierici di immunoglobuline e conseguentemente il rischio di sviluppare episodi infettivi.
Posso fare la terapia a casa e andare in ospedale solo quando mi sento male?
–
•
Si, è utile effettuare ogni anno la vaccinazione antinfluenzale al fine di evitare le complicanze respiratorie
che possono conseguire all’infezione influenzale. Per tale ragione è importante che la vaccinazione venga
effettuata oltre che dal paziente anche dai familiari.
Attualmente sono in corso numerosi studi volti ad identificare il gene/i responsabile dell’insorgenza della
patologia. Solo dopo aver identificato tale gene sarà possibile ipotizzare degli studi nel modello animale.
Funziona il trapianto di midollo?
–
Attualmente il trapianto di midollo osseo non è una valida alternativa terapeutica nei pazienti affetti da ICV.
Le domande più frequenti che pongono i pazienti
•
Se ho anche una malattia autoimmune come mi devo comportare con la terapia?
–
•
Ci si chiede come intervenire in una situazione di questo tipo. E’ ovvio che i trattamenti delle patologie
autoimmuni sono tali da deprimere la reazione del sistema immunitario. Come dunque regolarsi con un
paziente che ha una immunodeficienza comune variabile ma ha anche un Lupus? Quale dei due bisogna
trattare? E’ una situazione di grande difficoltà di gestione terapeutica. Su un fatto si è abbastanza d’accordo:
le diverse patologie autoimmuni, che possono insorgere nei pazienti con comune variabile, devono essere
trattate con le terapie specifiche di ogni patologia.
Qui sorge un’ulteriore difficoltà, perché molte patologie autoimmuni si diagnosticano sulla base della
presenza di autoanticorpi, ma i pazienti con immunodeficienza comune variabile non producono anticorpi.
Andranno pertanto utilizzati i criteri clinici e le indagini strumentali. In questo senso, il laboratorio non è molto
utile o lo è solo parzialmente. Una volta che si è arrivati a formulare una diagnosi, i pazienti devono essere
sottoposti alle terapie specifiche per ciascuna patologia con appropriati dosaggi e schemi terapeutici. E’ da
notare che la presenza della immunodeficienza non è una condizione che controindichi il trattamento. Va
trattata, quindi, la patologia autoimmune; il trattamento va ridotto o sospeso solo nel corso di un’infezione
acuta, come necessario per qualsiasi altro paziente con una patologia autoimmune. La terapia sostitutiva
con immunoglobuline va ovviamente continuata.
La terapia sostitutiva con immunoglobuline endovena protratta per anni può causare degli
effetti collaterali, per esempio a livello ormonale?
–
Non risulta alcun effetto collaterale a livello ormonale. Dall’esperienza clinica non risulta che la terapia abbia
creato danni al sistema immunitario né ad altri organi.
Le domande più frequenti che pongono i pazienti
•
Per quanto riguarda le immunoglobuline endovena esistono dei problemi legati
alla contrazione del numero di prodotti disponibili nei singoli ospedali? Che
cosa comporta per i pazienti, che per anni sono stati trattati con un certo tipo
di preparato, il fatto di essere costretti a passare ad un altro prodotto?
–
E’ stata segnalata la possibilità di trovarci in carenza di prodotto. Esiste, poi, il problema delle
gare all’interno dell’ospedale, per cui qualche volta una ditta vince perché fa un prezzo più
basso alla gara e il paziente è costretto a cambiare prodotto.
Noi ci troviamo in una condizione nella quale cambiare prodotto è possibile per la gran parte
dei pazienti, anche se c’è una piccola percentuale di pazienti che non può cambiare
prodotto. Si tratta di casi rari, per i quali non abbiamo una spiegazione convincente, però
esiste il dato clinico e noi ci dobbiamo basare su quello.
Questo fatto ci spinge a continuare ad insistere affinché esista in commercio un numero
ancora maggiore di prodotti, e non soltanto perché evitare una situazione di monopolio, ma
perché, effettivamente, avere a disposizione più di un prodotto, anzi possibilmente tre,
quattro, cinque, ci garantisce la possibilità di un trattamento adeguato.
Vaccinazione
Piu’ propriamente definita come
immunizzazione attiva
(a) Edward Jenner (1749–1823),
(b) Louis Pasteur (1822–1895),
(c) Paul Ehrlich (1854–1915) and
(d) Emil Behring (1854–1917).
Immunizzazione
• Cosa valutare:
– Complessità antigenica
– Natura chimica dell’antigene
– Via di somministrazione
– Dose
– Necessità di dosi booster
– Risposta immune
• Cellulare
• Umorale
vaccini
• La vaccinazione costituisce il modo più efficace
e meno costoso di combattere le malattie
infettive che rappresentano a tutt’oggi la prima
causa di morte nel mondo
• Massimo rapporto costo/beneficio
• Per ogni dollaro speso per vaccinare un
individuo vengono risparmiati dai 6 ai 22 dollari
spesi per curare la malattia
Vie di somministrazione
•
•
•
•
•
Orale
Intranasale
Intradermo
Sottocute
intramuscolo
Strategia vaccinale
•
•
•
•
•
Modello animale
Modo di presentazione dell’antigene
Sicurezza ed immunogenicità
Efficacia nella popolazione
Bersaglio
– Universale
– Categorie a rischio
– Pazienti immunosoppressi
Immunizzazione
• Efficacia:
– Studi pre-clinici
– Studi clinici
– Studi di popolazione
– Studi di sorveglianza post-marketing
Efficacia
• Immunità umorale
– Titolo anticorpale
– Classi degli anticorpi
– Titolo minimo protettivo
– Attività funzionale:
• Anticorpi neutralizzanti
• Attività opsono-fagocitica
antigene
• Proteico: TT, DT, influenza, pertosse,
polio, HBsAg
– Risposta T-dipendente
• Polisaccaridico: Hib, meningococco,
pneumococco
– Risposta T-indipendente
Tipi di vaccini
•
•
•
•
•
•
Antigene vivo ed attenuato
Antigene inattivato
Proteina de-tossificata
Antigene ricombinante
Antigene polisaccaridico
Vaccini DNA (plasmidi)
Problemi da valutare
• Mutazione antigenica
• Diversità antigenica tra i diversi sierotipi
• Reazioni collaterali
Perché è necessario convertire una risposta
T-indipendente in una risposta T-dipendente
• I bambini al di sotto dei due anni non rispondono a
stimolazioni con antigeni di natura polisaccaridica
Si ottiene coniugando un antigene polisaccaridico ad un
carrier proteico
Prospettive
•
•
•
•
Vaccini in combinazione
Orali
Mucosali
Vaccini che aumentino la capacità di
presentazione dell’antigene
• Immunizzazione materna
• adiuvanti
Immunizzazione
• Jenner
1796
OMS: obiettivo: riduzione delle morti per infezioni
prevenibili dal 5% al 80%
Con la vaccinazione sono state prevenute
2.700.000 morti/annue (morbillo, tetano,
pertosse)
Sono ancora prevenibili il 20-30% delle morti sotto
i due anni
Calendario vaccinale
• Vaccinazioni obbligatorie
• Vaccinazioni facoltative
• Vaccinazioni indicate in categorie
particolari
CALENDARIO VACCINALE IN ITALIA
Calendario vaccinale
• Ogni paese stabilisce ed aggiorna
periodicamente il proprio calendario
vaccinale
VACCINI ANTIPOLIOMIELITE
• Vaccinazione obbligatoria
• In Italia dal 2002 secondo il seguente schema:
4 dosi di vaccino tipo Salk
I dose: 3° mese di vita
II dose: dopo almeno 6 settimane, preferibilmente 8
settimane
III dose: 11°mese di vita, preferibilmente dopo 6 mesi
dal precedente inoculo
IV dose: 3°anno, dopo almeno un anno dalla III dose
Si pratica una V dose di Salk tra il 14° e il 19° anno
di vita solo in occasione di soggiorni in zone rurali
come Africa tropicale e subcontinente indiano
VACCINO TIPO SALK
• Trivalente, a virus coltivati su rene di scimmia e
quindi inattivati con formolo, intramuscolare
• Ogni dose di vaccino contiene:
40 U di antigene D per il tipo 1
8 U di antigene D per il tipo 2
32 U di antigene D per il tipo 3
Si utilizza per tutte le dosi nei Paesi certificati come
esenti da poliomielite (polio free).
Non sono riferiti particolari effetti collaterali.
INDICAZIONI PER SALK
• Adulti non vaccinati che debbano recarsi per
soggiorni prolungati in Paesi ad alta endemia
poliomielitica
• Adulti non vaccinati impegnati in attività che
richiedono la manipolazione di materiale contenente
virus poliomielitico selvaggio o vaccinale
• Adulti non vaccinati i cui bambini saranno vaccinati
con vaccino tipo Sabin
VACCINO TIPO SABIN
• Vaccino trivalente per os, costituito da virus vivi attenuati
ottenuti da colture di cellule umani diploidi
• Ogni dose di vaccino da 0.1 ml contiene:
1.000.000 TCID50 tipo I
100.000 TCID50 tipo II
300.000 TCID50 tipo III
Si utilizza solo nei Paesi non definiti esenti da
poliomielite, nei soggetti in cui non esistono
controindicazioni.
Effetti indesiderati:
- abitualmente rari e lievi: diarrea, esantema, inappetenza,
vomito, polineuriti
- malattia paralitica: 1:2.4 milioni di dosi
HBV
•
•
•
•
•
•
•
30% della popolazione mondiale infetta
350.000 carriers
25% sviluppano epatite cronica
1-2.000.000 morti/anno
Vaccino ricombinante
Non-respoders: 5-10%
Il titolo degli anticorpi declina per cui è
necessaria una dose booster se il titolo
anticorpale <100 UI/ml
EPATITE B
• Vaccino costituito dall’antigene superficiale del virus dell’epatite B
(HBsAg), prodotto con la tecnica del DNA ricombinante, per via
intramuscolare o nei neonati nella regione anterolaterale della
coscia
• Engerix-B:
- pediatrico (età <16 anni): dose da 0.5 ml contenente 10 µg di
HBsAg
- adulti: dose da 1 ml contenente 20 µg di HBsAg
• Recombivax HB:
- pediatrico (età <16 anni): dose da 0.5 ml contenente 5 µg di
HBsAg
- adulti: dose da 1 ml contenente 10 µg di HBsAg
- dializzati: dose da 1 ml contenente 40 µg di HBsAg
INDICAZIONE OBBLIGATORIA
• Neonati a partire dal 16/06/1991
• Adolescenti che compiano 12 anni dopo 16/06/1991
CATEGORIE PER CUI E’ RACCOMANDATA LA
VACCINAZIONE PER L’EPATITE B
• Talassemici, emofilici, emodializzati, politrasfusi,
candidati a trapianto d’organo o ad emotrasfusioni
multiple o a somministrazioni di emoderivati
• Conviventi di soggetti HBsAg-positivi
• Partner sessuali di soggetti HBsAg-positivi
• Addetti alla raccolta, trasporto e allo smaltimento
dei rifiuti
• Tossicodipendenti
• Omosessuali maschi
• Prostitute
CATEGORIE PER CUI E’ RACCOMANDATA
LA VACCINAZIONE PER L’EPATITE B
• Persone che svolgono attività nel settore sanitario sia
pubblico che privato
• Soggetti che hanno subito esposizione accidentale
transcutanea o mucosa al virus
• Personale civile o militare addetto a pronto intervento
• Soggetti con lesioni croniche eczematose o psoriasiche
• Persone che si rechino in zone ad alta endemia di HBV
• Personale addetto alla lavorazione di emoderivati
• Persone con anticorpi anti-epatite C
EPOCA E RITMI DI VACCINAZIONE
• Neonati: entro il compimento del 1° anno di vita
I dose: 3° mese di vita
II dose: almeno dopo 6-8 settimane
III dose: 11° mese di vita
• Neonati a rischio elevato(madre HBsAg+)
I dose: entro le prime 12-24 ore di vita
II dose: dopo 4 settimane
III dose: 3° mese di vita
IV dose: 11° mese di vita
• Altre età: 1° dose seguita dopo un mese dalla 2° dose, dopo 6
mesi 3° dose.
Si effettuano richiami nei soggetti immunocompromessi dopo
monitoraggio dei livelli anticorpali
TETANO E DIFTERITE
• Anatossina tetanica + anatossina difterica
• Ogni dose di vaccino DT per uso nei bambini sino a
7-10 anni di età contiene 10-25 Lf di anatossina
difterica e 10 Lf di anatossina tetanica
• Ogni dose di vaccino DT per uso negli adulti contiene
2 Lf anatossina difterica e 10 Lf di anatossina tetanica
DOSE E RITMI DI SOMMINISTRAZIONE
• I dose: 3° mese di vita (0,5 ml intramuscolo)
• II dose: 5° mese di vita (0,5 ml intramuscolo)
• III dose: 11° mese di vita (0,5 ml intramuscolo)
• IV dose: 5°-6° anno di vita (0,5 ml intramuscolo)
Si effettuano richiami per la sola vaccinazione tetanica
con successive inoculazioni ogni 10 anni.
VACCINO ANTI-INFLUENZALE
• Vaccini con virus interi inattivati
• Vaccini sub-virionici (split o sub-unità)
• Vaccini a virus vivi attenuati (non commercio in Italia)
Tutti i vaccini sono composti da virus influenzali di tipo
A e B. I ceppi rappresentativi dei due tipi sono
periodicamente aggiornati in rapporto alle situazioni
antigeniche.
Vaccinazione al di sopra di 6 mesi di vita per via
intramuscolare
DOSI E RITMI DI SOMMINISTRAZIONE
• 6-35 mesi: 1\2 dose di split o subunità, ripetuta dopo
almeno 4 settimane nei soggetti in precedenza non
vaccinati
• 3-8 anni: 1 dose di split o subunità, ripetuta dopo
almeno 4 settimane nei soggetti in precedenza non
vaccinati
• Dopo gli 8 anni: 1 dose di vaccino intero (dopo i 12
anni) split o subunità, ripetuta dopo almeno 4
settimane nel caso di comparsa di nuovi ceppi
epidemici
VACCINO ANTI-MORBILLO
• Vaccino a virus vivi attenuati
• Esistono vaccini monovalenti, bivalenti (morbillo e
rosolia oppure morbillo e parotite) trivalenti
(morbillo, parotite e rosolia )
• E’ indicato in tutti i bambini dall’età di 9-12 mesi
• Si somministra in dose unica per via sottocutanea o
intramuscolare. Si effettua il richiamo al 5°-6° o all’
11°-12° anno di età
VACCINO ANTI-ROSOLIA
• Vaccino a virus vivi attenuati
• Esistono vaccini monovalenti, bivalenti (morbillo e rosolia
oppure rosolia e parotite) trivalenti (morbillo, parotite e rosolia )
• Indicazioni:
- tutti i bambini all’età di 12 mesi
- bambine in età pre- puberale
- gruppi professionali più esposti al rischio di contagio
- maschi che possono trasmettere la rosolia a donne gravide
• Si somministra in dose unica per via sottocutanea o
intramuscolare. Ogni dose di vaccino contiene 1000 TCID 50
• Si effettua il richiamo al 5°-6° o all’ 11°-12° anno di età.
• Controindicazioni: GRAVIDANZA
VACCINO ANTI-FEBBRE GIALLA
•
•
-
Vaccino a virus vivi attenuati (ceppo 17D)
Indicazioni:
Residenti in aree endemiche (Africa e Sud-america)
Lavoratori diretti in zone endemiche o provenienti da zone
endemiche
- Turisti diretti in zone endemiche
• Si somministrano per via sottocutanea 0.5 ml di vaccino (in una
dose sono presenti almeno 1000 DL50/topo di virus vivo), almeno
10 giorni prima della partenza.
• Non si vaccinano mai i neonati ed i lattanti al di sotto dei 4 mesi; la
vaccinazione è inoltre sconsigliata tra i 4-8 mesi per il rischio di
encefalite.
Immunizzazione passiva
– Anti-tossoide tetanico
– Anti-tossoide difterico
– Anti-HBsAg
– Anti-epatite A
– Anti-citomegalovirus
– Anti-varicella
– Anti-morbillo
– Anti-rabbia
– Anti-botulino
Immunizzazione passiva
• Somministrazione di anticorpi come
profilassi:
• Immunoglobiline
• Anti-tossine
La risposta immune ad antigeni polisaccaridici
S.pneumoniae
Incidenza
• Infezioni invasive da pneumococco nella
popolazione generale:
• 24 per 100.000
• Infezioni invasive da pneumococco in
bambini tra 0 e 2 anni:
• 160-200 per 100.000
• Meningite da pneumococco in bambini di
età <1 anno: 2.23 per 100.000
Epidemiologia delle infezioni invasive da
S.pneumoniae
• La maggioranza dei casi di infezione da
S.pneumoniae è sostenuta da una
minoranza di sierotipi: in tutte le età più
dell’80% dei ceppi isolati da pazienti con
infezione invasiva da pneumococco
appartiene a 12 sierotipi (14, 6, 19, 3, 23, 1,
9, 4, 8, 18, 7, 5) mentre al di sotto dei 6 anni
l’80% è sostenuta da sei sierotipi (14, 6, 19,
18, 23, 4, 9)
Protezione
• La protezione dalle infezioni da
S.pneumoniae è legata alla presenza di
anticorpi diretti contro gli antigeni
polisaccaridici capsulari.
• Non è noto il livello anticorpale minimo in
grado di assicurare protezione. Viene
assunto per ora un livello >0.15 μg/ml in
analogia con quanto dimostrato per l’Hib
Vaccini attualmente disponibili in Italia
• Vaccino polisaccaridico 23-valente che
contiene i sierotipi 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 10A,
11A, 12, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F.
• Vaccino polisaccaridico 7-valente (in cui ciascun
polisaccaride è coniugato ad una proteina
carrier – nel caso specifico il tossoide difterico)
che contiene i sierotipi: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
Indicazioni attuali vaccino
anti-pneumococcico in Italia
•
SOGGETTI > 65 anni
•
SOGGETTI 2-64 anni
–
–
23
VALENTE
Condizioni ambientali
Disordini immunitari
•
SOGGETTI < 2 anni
•
SOGGETTI 2-5 anni
–
Asplenia/Splenectomia
Emopatie (anemia a cellule
falciformi/talassemia)
Immunodeficienze congeniteacquisite
–
Patologie croniche
Malformazioni
Traumi cranici con fistole
Disordini immunitari
Asplenia/Splenectomia
Emopatie (anemia a cellule
falciformi/talassemia)
Immunodeficienze congeniteacquisite
–
BPCO/CARDIOPATIE
Diabete mellito
Epatopatie/Nefropatie
–
7
VALENTE
Patologie “croniche”
CARDIOPATIE
Diabete mellito
Epatopatie/Nefropatie
–
Malformazioni
Traumi cranici con fistole
Raccomandazioni (continua)
• Si demanda alle Regioni la scelta della
politica vaccinale nei confronti
dell’infezione da S.pneumoniae
Efficacia clinica (studi controllati)
• Lo schema vaccinale attualmente
suggerito ha dimostrato una efficacia
clinica:
• 97%
per le batteriemie
• 73%
per le polmoniti
• 57%
per le otiti medie acute
• 50%
di riduzione del carriage
Controindicazioni alla vaccinazione
1.
Temporanee
1.
2.
3.
2.
Malattie acute con febbre di grado moderato
vaccinazioni con virus viventi (quali MMR e OPV) se nei 30 giorni
precedenti è stato somministrato un altro vaccino a virus viventi
terapia, in corso, con farmaci che agiscono sul sistema immunitario o
con cortisonici ad alte dosi
Definitive
1.
2.
3.
4.
5.
gravi reazioni a precedenti vaccinazioni
Pz affetto da malattie neurologiche in evoluzione
Pz affetto da malattie congenite del sistema immunitario
Pz allergico alle proteine dell'uovo (se il vaccino ne contiene)
Pz allergico ad alcuni antibiotici quali streptomicina e neomicina (se il
vaccino ne contiene)
Controindicazioni alla vaccinazione
Considerazioni speciali per:
• Storia documentata di danno cerebrale nel periodo
neonatale, convulsuioni o epilessia idiopatica
• Bambini i cui genitori o fratelli hanno una storia di
epilessia idiopatica
• Bambini con patologia neurologica degenerativa
• Pazienti immunosoppressi – primitivi o secondari
• Gravidanza
Effetti collaterali comuni ai vaccini
• Reazioni locali
– Dolore
– gonfiore
– arrossamento
– edema
– indurimento locale
• Reazioni sistemiche
– febbre, che compare 2-24 ore dopo o da 5 a 15
giorni dopo la somministrazione
– reazioni allergiche (estremamente rare) e lo shock
anafilattico (evento eccezionale)
AH1N1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Posologia
Adulti ed anziani
Una dose di 0,5 ml ad una data prescelta.
Una seconda dose di vaccino da somministrarsi dopo un intervallo di almeno 3
settimane
Bambini ed adolescenti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni
Una dose di 0,5 ml ad una data prescelta.
Una seconda dose di vaccino da somministrarsi dopo un intervallo di almeno 3
settimane
Bambini di età inferiore a 6 mesi
La vaccinazione di soggetti appartenenti a questa fascia di età non viene attualmente
raccomandata.
Per i pazienti a cui viene somministrata una prima dose di Focetria si consiglia di
completare il ciclo di vaccinazione con questo medicinale (vedere il paragrafo 4.4).
Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.8 e 5.1.
Modo di somministrazione
L’immunizzazione deve essere eseguita tramite iniezione intramuscolare
preferibilmente nel muscolo deltoide o nella parte anterolataterale della coscia (a
seconda della massa muscolare).