Supplemento a
C
LINICAL PRACTICE
BPCO
quaderno
La collana
Think
COPDifferently
volum
me
1
Diagnosi
Flogosi polmonare
e inibitori della PDE4
volum
me
2
Fisiopatologia
volum
me
3
Trattamento
volume
4
Flogosi polmonare
volum
me
5
Inibitori della PDE4
•
Inibitori della PDE4: razionale biologico
e farmacologico
In collaborazione con:
S. Benemei, P. Geppetti, G. Lungarella
maggio
BPCO
quaderno
Think COPDifferently
Prefazione
Parlando di Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non si
possono ignorare i traguardi raggiunti, concretizzati nel complesso
di linee guida, globalmente riconosciute e in continuo aggiornamento, che hanno permesso di standardizzare metodi di diagnosi,
stadiazione e trattamento della malattia.
Non si può prescindere neppure dall’impatto della BPCO che,
come una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello
mondiale, è caratterizzata da ricadute sociali, economiche
e personali notevoli e da un’epidemiologia che la vede in costante
aumento.
Ciò significa, ricercando una stabilità tra progressi e questioni
aperte, raccogliere altre sfide fino a prevedere di influenzare la storia naturale della BPCO.
Partendo dal maggior approfondimento dell’assetto fisiopatologico
della malattia, è il momento di iniziare una ricerca concettualmente
innovativa che, tenendo conto della complessità della BPCO e
dell’eterogeneità della presentazione clinica, miri a stabilire la fase
di transizione tra normalità e malattia conclamata, a identificare il
paziente a rischio di progressione, a trovare soluzioni adeguate e
individualizzate per il singolo paziente.
Facendoci interpreti di tali necessità, con la collana di Quaderni in
BPCO, ci proponiamo qualche volta di ripercorrere le tappe, molto
spesso di documentare le evidenze, più volte di prospettare le risposte per consentire lo sviluppo di interventi capaci di migliorare
la cura dei pazienti con BPCO.
BPCO
quaderno
Comitato editoriale
Editore: Leonardo M. Fabbri
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio,
Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie Respiratorie
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Bianca Beghé
Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Francesco Blasi
Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio,
Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano
Giorgio W. Canonica
Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova
Lorenzo Corbetta
SOD di Broncologia diagnostico-interventistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi,
Università degli Studi di Firenze
Manuel Cosio
Dipartimento di Medicina Respiratoria, Università McGill, Montreal, Canada
e Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova
Giuseppe Lungarella
Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica,
Università degli Studi di Siena
Mirco Lusuardi
Riabilitazione Respiratoria, Ospedale San Sebastiano, Correggio (RE)
Pier Luigi Paggiaro
Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa
Alberto Papi
Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara
Massimo Pistolesi
Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze
Andrea Rossi
UOC di Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona
Marina Saetta
Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova
Antonio Spanevello
Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell’Apparato Respiratorio,
Università degli Studi dell’Insubria
Think COPDifferently
1
Think
COPDifferently
Flogosi polmonare
e inibitori della PDE4
•
Inibitori della PDE4: razionale biologico
e farmacologico
- Premessa
- Patogenesi della BPCO
- Fosfodiesterasi 4 (PDE4)
- Gli inibitori della PDE4
- Roflumilast
- Farmacocinetica
In collaborazione con:
Silvia Benemei e Pierangelo Geppetti
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica, Università di Firenze
Giuseppe Lungarella
Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale, Sanità Pubblica, Università di Siena
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
3
3
4
5
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12
BPCO
quaderno
Think COPDifferently
3
Inibitori della PDE4:
razionale biologico
e farmacologico
Punti chiave
• I farmaci attualmente disponibili non risolvono l’infiammazione ad impronta prevalentemente neutrofila, mantenuta da macrofagi, cellule epiteliali e linfociti T CD8+ presente nella BPCO
• Le fosfodiesterasi (PDE) sono una famiglia eterogenea di enzimi che catalizzano la trasformazione dei nucleotidi ciclici cAMP e cGMP, secondi messaggeri coinvolti nella trasduzione intracellulare di molteplici segnali, nei loro rispettivi 5’-monofosfati inattivi
• La PDE4, ubiquitaria tra le cellule immunitarie ed infiammatorie, mostra specificità per cAMP. Il cAMP agisce
attraverso una cascata proteinchinasica, con sequenziale liberazione di siti catalitici che fosforilano bersagli
intracellulari specifici attivandoli. Tutto ciò si traduce in azioni su varie cellule infiammatorie e non, tra cui cellule epiteliali, cellule dendritiche, eosinofili, macrofagi, mastociti, monociti, basofili, neutrofili, linfociti B e T
• Negli anni ’90 sono stati sviluppati diversi inibitori della PDE4, che in studi preclinici, in vitro ed in vivo, hanno
mostrato effetti antinfiammatori su vari modelli di malattia respiratoria. A tali dimostrazioni ha fatto seguito la
sperimentazione clinica di alcuni dei composti testati in laboratorio
• Dopo la valutazione dei dati raccolti durante la sperimentazione clinica, l’autorità regolatoria europea EMA (European Medicines Agency) e statunitense FDA (Food and Drug Administration) hanno rilasciato l’autorizzazione
all’immissione in commercio per roflumilast, primo degli inibitori orali della PDE4 a poter essere utilizzato
nella pratica clinica
Premessa
Di conseguenza, esiste un margine di miglioramento
terapeutico nella gestione della BPCO per poter riL’efficacia clinica delle attuali terapie per la BPCO non
durre l’impatto che tale patologia ha sull’individuo e
è proporzionata alla necessità di impedire il declino
sulla società. Da quando è stata confermata la natura
della funzionalità respiratoria e la progressione della
infiammatoria della malattia, si sono
malattia.
quindi intensificati interesse e sforzi per
La maggior parte dei pazienti sono sinIL RAZIONALE
la messa a punto di nuovi trattamenti
tomatici e sviluppano riacutizzazioni
DI SVILUPPO DI
antinfiammatori specifici per la BPCO,
anche in corso di trattamento con un
forte impatto sulla qualità della vita e
FARMACI SPECIFICI come gli inibitori della fosfodiesterasi 4
sullo stato di salute generale. Inoltre, le COME GLI INIBITORI (PDE4).
Nell’ultimo decennio, sono stati sviriacutizzazioni nel corso della storia naDELLA PDE4
luppati diversi inibitori della PDE4 tra
turale della BPCO si associano all’auSI BASA SULLA
cui rolipram, cilomilast e roflumilast:
mento della mortalità, soprattutto nei
NATURA INFIAMMA- roflumilast è stato il primo a ricevere
casi che richiedono ospedalizzazione, e
ad una notevole pressione economica
TORIA DELLA BPCO l’approvazione per l’uso clinico negli
Stati Uniti e in Europa.
sulla spesa sanitaria.
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
BPCO
quaderno
4
Patogenesi della BPCO
I linfociti T CD8+, i macrofagi e i neutrofili sono le
cellule infiammatorie principalmente implicate nella
patogenesi della BPCO (Tabella 1).
I linfociti CD8+, rilevati in grande numero nelle biopsie di pazienti, agiscono attivando i linfociti CD4+ per
Tabella 1
produrre numerosi mediatori pro-infiammatori (interleuchina (IL)-2, interferone-γ (IFN-γ), tumor necrosis
factor-α (TNF-α), perforina e granzima B) direttamente coinvolti nel causare danno tissutale.
I macrofagi, riscontrati nelle vie aree dei pazienti con
BPCO, hanno un ruolo nel determinare l’infiamma-
Prodotti rilasciati da cellule dell'immunità naturale o adattativa
di importanza patogenetica nella BPCO
Cellule
Prodotti
Bersagli
Effetti biologici
Neutrofili
Elastasi ed altre serinoproteasi presenti nei
granuli azurofili
Matrice extracellulare
Epitelio delle vie aeree
Ghiandole sottomucose
Proteolisi
Stimolo a produzione muco
Stimolo a produzione muco
Ossidanti
Cellule epiteliali
Matrice extracellulare
α-1 Antripsina
Morte cellulare
Danno a varie componenti
Inattivazione funzionale
Chemochine/Citochine:
G-CSF, GM-CSF
Cellule midollari
Mobilitazione e sopravvivenza con
amplificazione processo infiammatorio
Metalloproteasi
Matrice extracellulare
Proteolisi
Catepsine
Matrice extracellulare
Proteolisi
Chemochine/Citochine:
CXCL8/IL-8, IL-6
LTB4,CCL2/MCP-1
Neutrofili
Chemiotassi
TNFα
Neutrofili
Cellule endoteliali
Macrofagi
Amplificazione processo
infiammatorio
CXC10/IP10, CXCR3
CCL5/RANTES
Cellule CD8+
(vedi sotto)
IL-18, IL-23
Cellule Th17
Amplificazione processo
infiammatorio (vedi sotto)
Matrice extracellulare
Danno a varie componenti
Cellule CD8+
Amplificazione risposta immune
Macrofagi
Cellule CD8+ Perforina e granzima
Chemochine/Citochine:
IFN-γ, CXCR3
TNFα
Cellule Th17 Chemochine/Citochine:
IL-17, IL-6
Amplificazione processo infiammatorio
Epitelio vie aeree
Induttori di muco per iperespressione di MUC5AC e MUC5B
IL-17
Cellule epiteliali
Monociti/macrofagi
Cellule dendritiche
Produzione di IL-8, chemiotassi PNMs
Produzione di IL-23 con proliferazione
di cellule Th17, persistenza e amplificazione del processo infiammatorio
GM-CSF, TNFα
Varie cellule
Amplificazione processo infiammatorio
Think COPDifferently
5
Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico
zione neutrofila, producendo mediatori come TNF-α o leucotriene B4.
Nella BPCO, i neutrofili sono responsabili della sintesi e del rilascio di
proteinasi e radicali liberi, in grado di
distruggere il tessuto polmonare e
stimolare l’ipersecrezione di muco
(Figura 1).
Fosfodiesterasi 4 (PDE4)
Quindi, l’inibizione delle PDE è una
strategia estremamente efficace per indurre importanti effetti intracellulari che,
per limitarci al presente argomento,
comprendono dall’attivazione di cellule
infiammatorie e immunocompetenti alla
inibizione di risposte contrattili del muscolo liscio.
Ogni famiglia di PDE mostra una marcata selettività per cAMP o cGMP ed è
caratterizzata da combinazioni specifiche di caratteristiche enzimatiche e
profili di inibizione farmacologica. Esistono infatti inibitori selettivi per ogni
famiglia ed, inoltre, ogni famiglia può mostrare specificità tissutale (Tabella 2).
La complessità dell’intero sistema è amplificata dal
fatto che nell’ambito di ciascuna famiglia, vengono
espresse diverse isoforme. Sono state descritte almeno 44 distinte isoforme di PDE nell’uomo. Le
PDE4, PDE7 e PDE8 sono specifiche per cAMP. Le
PDE4 hanno un ruolo particolarmente importante
I LINFOCITI T
CD8+, I MACROFAGI E I NEUTROFILI SONO LE
CELLULE PRINCIPALMENTE IMPLICATE NELLA
PATOGENESI
DELLA BPCO
Le PDE sono un gruppo di 11 famiglie
di metallofosfoidrolasi che idrolizzano
adenosina 3 5 -monofosfato ciclico
(cAMP) e guanosina 3 5 -monofosfato
ciclico (cGMP) trasformandoli nei rispettivi monofosfati inattivi. cAMP e cGMP sono rispettivamente generati dall’azione dell’adenilato e guanilato ciclasi e
trasducono le azioni di molti ormoni ed effetti cellulari. cAMP e cGMP legano specifiche proteine regolatorie intracellulari come la protein chinasi A, canali
ionici, e GTPasi. L’inibizione delle PDE provoca l’aumento di cAMP e cGMP all’interno della cellula.
Figura 1
Flogosi polmonare e fumo di sigaretta
Fumo
di sigaretta
Epitelio
alveolare
IL-23
TGFβ
EGF
PDGF
Richiamo
sottopopolazione
CD4+
(Th17)
Remodelling
vie aeree
(Fibrosi peribronchiolare
Iperplasia delle cellule
muscolari lisce
Metaplasia mucipara
Ispessimento epiteliale)
IL-8
LTB4
GROα
Macrofagi
attivati
IL-8
Richiamo
linfociti T
CD8+
(Th1)
Richiamo
neutrofili
Ipersecrezione
BPCO
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
CXCR3
Mig
IP-10
Danno matrice
extracellulare
Enfisema
BPCO
quaderno
Tabella 2
6
Specificità tissutale delle diverse famiglie delle PDE
Isoenzima Tessuto/
cellule testate
IC50% media µmol/L
Roflumilast
Roflumilast-N-ossido Cilomilast
Rolipram Piclamilast
PDE1
Encefalo bovino
>10
>10
74
>100
>10
PDE2
Cuore ratto
>10
>10
65
>100
>10
PDE3
Piastrine umane
>10
>10
>100
>100
>10
PDE4
Neutrofili umani
0.0008
0.0002
0.12
0.21
0.001
PDE5
Piastrine umane
8
>10
83
>100
>10
Da Lipworth BJ, Lancet 2005; 365 (9454): 167-75
nuovi composti inibitori di questi enzimi. Nei topi in
nelle cellule infiammatorie ed immunomodulatrici e
cui l’isoforma PDE4B è stata eliminata geneticasono l’isoforma predominante in cellule infiammatomente, ma non in quelli mancanti di PDE4D, vi è una
rie tra cui mastociti, eosinofili, neutrofili, cellule T,
profonda riduzione nella capacità di lipopolisaccaride
macrofagi od altre cellule come neuroni sensitivi e
(LPS) di liberare TNF-α da leucociti del sangue pericellule epiteliali.
ferico attivati.
La famiglia degli enzimi PDE4 è codificata da 4
Tuttavia, sia PDE4D che PDE4B sembrano essere imgeni distinti (PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D) ed
portanti nel mediare la migrazione transepiteliale dei
idrolizza specificamente cAMP. Ognuno dei 4 geni
neutrofili indotta da endotossine, in parte attraverso
per la PDE4 codifica varianti di splicing che condivil’up-regulation dell’espressione di CD18 da parte
dono domini catalitici e carbossiterminali altamente
degli stessi neutrofili. Inoltre, in topi knock-out per il
conservati.
gene PDE4D, la muscolatura liscia risulta incapace
Queste isoforme di PDE4 sono classificate come lundi rispondere ai broncocostrittori muscarinici.
ghe, brevi e super-brevi a seconda dell’estensione e
Sembrerebbe che lo sviluppo di inibidel numero delle regioni conservate
tori più specifici per la PDE4B potrebbe
presso il dominio NH2-terminale.
OGNI FAMIGLIA
essere utile, dato che recentemente in
PDE4A, PDE4B e PDE4D sono forteDELLE PDE
topi knock-out per la PDE4B è stata
mente espresse in cellule infiammatoMOSTRA UNA
messa in evidenza una ridotta durata
rie (linfociti T e B, eosinofili, neutrofili,
cellule epiteliali delle vie aeree e le celMARCATA SELET- della anestesia indotta da xilazina/cheche viene utilizzata come marlule endoteliali) mentre la PDE4C è deTIVITÀ PER cAMP tamina,
catore surrogato per l'emesi nei topi,
bolmente espressa in alcune di
O cGMP
che solitamente non sono affetti da voqueste cellule.
mito.
L’espressione degli isoenzimi delle
E SPECIFICITÀ
PDE4B sembra essere il principale sotPDE4 sottostà ad una marcata regoTISSUTALE
totipo coinvolto nei processi infiammalazione da parte di vari fattori infiamtori, mentre PDE4D medierebbe i
matori. Ad esempio nei macrofagi
principali effetti avversi, come la nausea, attraverso la
polmonari di pazienti con BPCO è stata osservata
stimolazione dei neuroni nel centro del vomito local’espressione differenziale degli isoenzimi della
lizzato nell’area postrema.
PDE4, con un aumento dell'espressione di trascritti
Roflumilast ha un’attività bilanciata nei confronti dei
PDE4A4.
sottotipi di PDE4 (da A a D), eccetto che per PDE4C,
Più recentemente è stata sottolineata l’importanza
verso cui mostra una bassa potenza inibitoria. Diche l’identificazione biochimica e farmacologica di
versamente da roflumilast e dal suo metabolita atsottotipi di PDE4 potrebbe avere per lo sviluppo di
Think COPDifferently
7
Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico
tivo roflumilast-N-ossido (Figura 2) che non discriGli inibitori della PDE4
minano tra i diversi isoenzimi, cilomilast è 10 volte
Molto dell’interesse nella PDE4 come bersaglio farpiù selettivo per PDE4D rispetto agli altri isoenzimi;
macologico è attribuito ai molteplici ruoli funzionali
la diversa selettività di cilomilast per i
che questi enzimi svolgono nella
vari isoenzimi, in particolare per
maggior parte delle cellule pro-inROFLUMILAST
PDE4D, sarebbe alla base della mifiammatorie ed immunocompetenti.
nore tollerabilità di questo composto
E IL SUO METABO- Tra queste cellule si evidenziano
rispetto a quanto osservato per rofluquelle di origine ematopoietica, coinLITA ATTIVO
milast.
volte principalmente nella regolazione
HANNO ATTIVITÀ
Purtroppo, lo sviluppo di inibitori
di risposte infiammatorie, e cellule
delle PDE4 più selettivi per un partistrutturali, che mediano soprattutto
BILANCIATA NEI
colare isoenzima sembra essere
processi di rimodellamento.
CONFRONTI DEI
complicato dalla stretta omologia dei
In tutte queste cellule, la PDE4 è imvari sottotipi di PDE4 e, comunque, SOTTOTIPI DI PDE4 plicata nella regolazione dei livelli di
allo stato attuale delle conoscenze, la
cAMP. L’aumento del cAMP intracelpossibilità di ottimizzare i profili di selulare, dovuto all’inibizione della delettività per diversi isoenzimi deve ancora essere digradazione di cAMP catalizzata da enzimi PDE4,
mostrata.
riduce la maggior parte delle funzioni pro-infiam-
Figura 2
F
O
Roflumilast (A) e roflumilast-N-ossido (B)
A
F
O
HN
O
Cl
Cl
N
3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-N-[3,5-dichloropyrid-4-yl]-benzamide C17H14Cl2F2N2O3
B
F
F
O
O
O
C l
H N
C l
N +
O
-
N-(3,5-dichloro-1-oxypyridin-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide
Rabe KF, Expert Rev Resp Med 2010; 4 (5): 543-55
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
BPCO
quaderno
Figura 3
8
Aumento dei livelli di cAMP tramite l’inibizione
del metabolismo della PDE4
Adenilato
ciclasi
inibitori della PDE4
3´, 5´ cAMP
ATP
5´ AMP
PKA, inattivo
Sottounità regolatorie
Sottounità catalitiche
Proteine
ATP
PKA attivo
Proteine P
ADP
Inibizione delle cellule e dei
mediatori pro-infiammatori
Rilassamento
muscolatura liscia
Inibizione della fibrosi
L’aumento risultante nell’attivazione di PKA stimola l’aumento della fosforilazione proteica, con la conseguente
inibizione delle cellule, dei mediatori pro-infiammatori e della fibrosi. Sebbene gli aumentati livelli di cAMP
hanno generalmente proprietà rilassanti la muscolatura liscia, questa non è una caratteristica di roflumilast.
P: Fosfato; PDE4: Fosfodiesterasi 4; PKA: Protein-kinasi A.
Rabe KF, Expert Rev Resp Med 2010; 4 (5): 543-55
stato il primo meccanismo di attività farmacologica
ad essere messo in relazione con l’inibizione del metabolismo dei nucleotidi ciclici.
Man mano che il ruolo dei nucleotidi ciL’INIBIZIONE
clici nella regolazione delle funzioni tisDI PDE4 TRAMITE sutali è divenuto sempre più chiaro,
sono state anche individuate molte isoL’AUMENTO DEI
forme di PDE.
matorie e di rimodellamento di queste cellule (Figura 3).
Le ricerche degli anni ’60
Negli anni ’60 alcune ricerche pionieristiche hanno condotto all’identificazione di secondi messaggeri
intracellulari ed alla dimostrazione
LIVELLI DI cAMP
del ruolo chiave del cAMP nella regolazione della funzione cellulare. In RIDUCE L’ATTIVITÀ Gli isoenzimi della PDE4
Dagli anni ’70, sono stati individuati difparticolare, è stato ipotizzato che la
INFIAMMATORIA
ferenti isoenzimi della PDE specificateofillina, inibendo la PDE che catalizza
mente localizzati in vari tessuti,
la rottura del cAMP, producesse un auconseguentemente identificati come potenziali bermento del cAMP nel muscolo liscio bronchiale e
sagli per differenti malattie quali ipertensione, scomquindi inducesse effetti broncodilatatori. Questo è
Think COPDifferently
9
Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico
Lo sviluppo clinico
penso cardiaco congestizio, depressione e demenza,
Negli anni ’90 diverse aziende farmaceutiche hanno
disordini metabolici, malattie respiratorie, malattie indiretto la loro ricerca e sviluppo verso la scoperta di
fiammatorie e disfunzioni sessuali. In una prima fase,
nuovi composti strutturalmente analogli inibitori della PDE4 sono stati stughi di rolipram.
diati principalmente come agenti psiROFLUMILAST,
Tutti i composti selezionati per lo svicotropi e solo successivamente come
INIBITORE POluppo erano caratterizzati da un’ottima
farmaci antinfiammatori. L’isoforma
efficacia preclinica, che lasciava ipotizPDE4 è espressa in diversi distretti celTENTE E SELETlulari coinvolti nelle malattie infiammaTIVO DELLA PDE4, zare buoni risultati in termini di attività
terapeutica per malattie infiammatorie
torie delle vie respiratorie, come il
È IL PRIMO DI
respiratorie e potenzialmente per altre
muscolo liscio bronchiale, le terminaQUESTA CLASSE
malattie infiammatorie. Purtroppo, lo
zioni nervose sensitive, i mastociti e i
sviluppo clinico di tutti questi farmaci
leucociti.
DI FARMACI A
è stato gravato dalle difficoltà legate
Inoltre, è ormai ben noto che il cAMP
alla scarsa tollerabilità dovuta alla
promuove la broncodilatazione e re- RICEVERE L’AUTORIZZAZIONE IN
comparsa anche a dosi terapeutiche di
gola l’iperreattività, il rilascio di medianausea e vomito.
tori e l’attivazione leucocitaria. La
COMMERCIO DA
Di tutti i composti avviati allo sviluppo
distribuzione anatomica ed i ruoli funEMA E FDA
clinico, solamente cilomilast e roflumizionali della PDE4 rappresentano il ralast, data la bassa incidenza di nausea
zionale per cui gli inibitori selettivi di tali
che erano in grado di provocare, sono stati testati in
enzimi possono produrre benefici terapeutici in sogstudi clinici di fase II e III.
getti affetti da patologie come la BPCO e l’asma.
Questi due composti hanno mostrato effetti terapeutici modesti ma significativi nel trattamento dell’asma,
Lo sviluppo farmaceutico
mentre un’attività importante è emersa dalla loro vaLa teofillina è un inibitore non specifico delle PDE ed
lutazione clinica per la BPCO.
ha rappresentato il punto di partenza nello sviluppo
Lo sviluppo clinico di cilomilast è stato interrotto nel
chimico e farmaceutico di inibitori selettivi, attraverso
2007 dopo che l’agenzia regolatoria statunitense
un lungo processo in cui sono stati identificati diversi
Food and Drug Administration (FDA) aveva richiesto la
analoghi delle xantine, con vari gradi di selettività per
produzione di dati aggiuntivi rispetto a quelli presenla PDE4.
tati nel dossier iniziale.
Lo sviluppo di analoghi delle xantine è stato, però,
reso difficile dalla contemporanea presenza di azioni
su altri sistemi farmacodinamicamente rilevanti, come
Roflumilast
quello dei recettori per l’adenosina.
Lo sviluppo clinico di roflumilast ha avuto invece esito
Uno dei primi composti ad azione inibitoria sulla
positivo: nel 2010 EMA ha rilasciato con procedura
PDE4, ma non analogo delle xantine è stato rolipram,
centralizzata un’autorizzazione all’immissione in comun fenilpirrolidone, che nelle fasi precoci di sperimenmercio con indicazione
tazione clinica ha mostrato una rilevante attività anti• per il trattamento di mantenimento di BPCO severa
depressiva.
(FEV1 dopo broncodilatatore minore rispetto al
La nausea farmaco-indotta ha tuttavia rappresentato
50% dell’atteso) associata a bronchite cronica in
per rolipram un fattore che, limitando fortemente la
pazienti adulti con storia di esacerbazioni frequenti
dose tollerata, ha determinato l’interruzione dello svicome terapia aggiuntiva al trattamento con bronluppo clinico del farmaco.
codilatatori
La scoperta di rolipram ha rappresentato una tappa
e, nel 2011, negli Stati Uniti dove è stato approvato
fondamentale nella farmacologia degli inibitori della
• per ridurre il rischio di esacerbazioni della bronPDE4, perché ha determinato l’identificazione di tutta
copneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in pauna serie chimica di analoghi ciclopentilossi-metossizienti con malattia grave associata alla bronchite
fenilici con sempre maggiore potenza ed un profilo farcronica e con una storia di riacutizzazioni.
macologico ottimizzato.
Roflumilast rappresenta il primo farmaco della classe
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
BPCO
quaderno
10
• stress ossidativo
degli inibitori della PDE4 ad essere impiegato per il
• rimodellamento del tessuto vascolare polmonare.
trattamento di soggetti affetti da BPCO; attualmente
commercializzato sul territorio comunitario in GermaInfiammazione polmonare
nia, Danimarca, Svezia, Spagna e Regno Unito ed
L’accumulo di neutrofili nelle vie aeree è un segno
anche in Canada, sarà lanciato nel mercato di altri
distintivo della BPCO. Diversi studi
paesi, tra cui l’Italia nel 2011.
hanno evidenziato che roflumilast riRoflumilast, inibitore potente e seletduce l’accumulo dei neutrofili nel litivo della PDE4, ha dimostrato di auA DIFFERENZA
mentare i livelli di cAMP intracellulare
DEI CORTICOSTE- quido di lavaggio broncoalveolare
(BAL) di animali esposti a fumo di sisoprattutto a livello delle cellule inROIDI ROFLUMIgaretta, modello in cui i corticostefiammatorie ed epiteliali delle vie aeree
LAST RIDUCE
roidi si sono dimostrati inefficaci
e dei vasi polmonari e, in minor grado,
(Figura 4).
a livello della cellule della muscolatura
L’ACCUMULO
Il farmaco è anche in grado di dimiliscia bronchiale.
DI NEUTROFILI
nuire l’infiammazione parenchimale
Roflumilast ha dimostrato, in particoNELLE VIE AEREE (accumulo di linfociti CD8+ e CD4+,
lare in modelli animali esposti al fumo
linfociti B, cellule dendritiche, macrodi tabacco, di condizionare i meccanifagi e neutrofili) dopo esposizione (7
smi principali correlati alla malattia:
mesi) a fumo di sigaretta, dimostrando di poter in• infiammazione polmonare indotta dal fumo di siterferire con lo sviluppo di enfisema.
garetta
La possibilità di esercitare una protezione dei danni
• disfunzione mucociliare
indotti dal fumo di sigaretta nelle vie aeree proviene
• rimodellamento fibrotico ed enfisematoso
Roflumilast
Roflumilast os, OD
Fumo di sigaretta
■
■
■
■
20
0
Fumo di sigaretta
Esposizione al fumo per 3 giorni
BAL e conta dei neutrofili al 4° giorno
Roflumilast per via orale 1 volta al giorno
Budesonide per via inalatoria 1 volta al giorno
Weidenbach A et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: A651
Think COPDifferently
1 µg kg-1 in
5 mg kg-1
0
25 mg kg-1
20
1 mg kg-1
40
40
Neutrofili x103 ml-1
60
Veicolo
Neutrofili x103 ml-1
80
Budesonide
Veicolo
Figura 4
Roflumilast: inibizione del reclutamento di neutrofili indotto
dal fumo di sigaretta
11
Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico
Roflumilast riduce l’espressione della mucina
anche dalla capacià di contrastare la riduzione dei
MUC5AC indotta dal fattore di crescita epidermico
livelli delle proteine secretorie delle cellule di Clara.
(EGF) nelle cellule epiteliali umane delle vie aeree
La specifica attività antinfiammatoria di roflumilast
(Figura 6); la produzione di MUC5AC
è stata confermata nell’uomo con
indotta dal fumo di sigaretta diminuiuno studio controllato verso placebo
L’ATTIVITÀ SULLE sce la frequenza del battito ciliare e
condotto in 38 pazienti con FEV1
<61% del predetto: 4 settimane di
CELLULE INFIAM- contribuisce all’ipersecrezione di
muco.
trattamento con roflumilast hanno riMATORIE DI
L’effetto inibitorio di roflumilast suldotto il numero assoluto di neutrofili,
ROFLUMILAST
l’espressione della proteina MUC5AC
linfociti, macrofagi ed eosinofili, e
è dose dipendente e molto più poaltri mediatori flogistici, aumentando
CORRELA CON
significativamente il FEV1 post-bronL’AUMENTO DELLA tente di quello esercitato da altri inibitori della PDE4, come cilomilast e
codilatatore rispetto a placebo, con
FUNZIONALITÀ
rolipram.
una differenza media tra i gruppi di
69 ml (Figura 5).
RESPIRATORIA
Rimodellamento polmonare
Il processo evolutivo della malattia è
Disfunzione mucociliare
contraddistinto da alterazioni strutturali a carico
L’ipersecrezione di muco è un’altra caratteristica
delle vie aeree che concorrono a determinare
della BPCO, su cui il trattamento con corticostel’ispessimento delle pareti polmonari e la conseroidi non ha effetto: la ridotta clearance mucociliare
guente limitazione al flusso aereo.
può associarsi al progressivo declino della funzioL’ipotesi che roflumilast possa esercitare un effetto
nalità respiratoria.
Variazione (%) delle cellule
infiammatorie nell’espettorato
p=0.0023
p=0.0005
p=0.0017
60
40
20
0
20
-40
Variazione (%) delle concentrazioni
dei mediatori infiammatori
Figura 5
Roflumilast: riduzione del numero di leucociti e mediatori
infiammatori nell’espettorato di pazienti con BPCO
p=0.04
p=0.03
IL-8
Elastasi
neutrofila
60
40
20
0
20
-40
Conta totale
Roflumilast
Eosinofili
Neutrofili
Placebo
Grootendorst DC et al. Thorax 2007; 62: 1081-87
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
BPCO
quaderno
12
Rimodellamento vascolare
favorevole sul rimodellamento polmonare è stata
Dalle alterazioni strutturali e funzionali della vascolaconfermata da diversi studi in vivo che hanno dirizzazione del polmone dipende lo sviluppo di ipertenmostrato come roflumilast sia in grado di diminuire
sione arteriosa polmonare, una delle
la fibrosi indotta da bleomicina in
manifestazioni cliniche associate alle
ratti esposti al fumo di sigaretta per
fasi più avanzate della BPCO e a prooltre 7 mesi e di ridurre la deposiL’EFFETTO DI
gnosi sfavorevole.
zione di collagene nelle vie aeree di
ROFLUMILAST
L’ispessimento della tonaca intima delle
topi sensibilizzati con ovoalbumina
SULL’IPERSECRE- arterie può essere presente anche in
per oltre 6 settimane.
ZIONE DI MUCO
pazienti con BPCO lieve e nei fumatori
che non presentano BPCO.
Stress ossidativo
È PIÙ POTENTE
Un recente studio in roditori ha eviUn ruolo di primo piano nella patoDI QUELLO DI
denziato che roflumilast è in grado di
genesi della BPCO è svolto dallo
stress ossidativo che dipende dal- ALTRE MOLECOLE ridurre l’ipertrofia ventricolare destra e
la muscolarizzazione delle arterie poll’aumentata esposizione ad agenti
DELLA STESSA
monari.
ossidanti e/o dalla riduzione dei siCLASSE
Tali effetti dipendono dall’azione anstemi antiossidanti.
tinfiammatoria del farmaco che, inLo stress ossidativo innesca il rilavece, non agisce direttamente sulla contrattilità
scio di mediatori dell’infiammazione e la produzione
della muscolatura liscia.
di muco, accelera l’ipertrofia della muscolatura liscia e dei vasi bronchiali, e riduce la sensibilità ai
corticosteroidi.
Farmacocinetica
Roflumilast ha dimostrato di contrastare lo stress
La farmacocinetica e il profilo di sicurezza e tolleraossidativo indotto dal challenge con bleomicina ribilità della formulazione orale di roflumilast sono
ducendo la perossidazione lipidica e la produzione
stati indagati in 65 studi di fase I.
di agenti ossidanti.
La biodisponibilità assoluta di roflumilast dopo la
Figura 6
Effetti di roflumilast sull’espressione della mucina MUC5AC
5
Roflumilast
mg kg-1 d-1
4
*
3
2
*
Controllo
Espressione relativa di
mucina MUC5AC (BAL)
#
■ Topi trattati
con bleomicina
al 1° giorno
■ Roflumilast per 14 giorni
■ Analisi del liquido di BAL
al 14°giorno
1
0
Bleomicina
# p<0.05 verso controllo
* p<0.05 verso bleomicina
Cortijo J et al, Br J Pharmacol 2009; 156 (3): 534-44
Think COPDifferently
13
Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico
Roflumilast: farmacocinetica
Figura 7
Roflumilast
gd-1 (OD) di roflumilast per 7 giorni nell’uomo
Roflumilast-N-ossido
Non legati alle proteine
plasmatiche (nM)
Inibizione PDE4 >50%
1
IC50 (PDE4)
IC50 (PDE4)
0,1
Inibizione PDE4 <50%
0,01
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Roflumilast-N-ossido (RNO)
è responsabile dell’efficacia
clinica e della dose giornaliera
24
ore
Hatzelmann A et al. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 235-56
dose orale raccomandata è di circa l’80% e il suo assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo.
Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione
orale, e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime in un’ora circa.
L’emivita plasmatica di eliminazione varia da 8 a 31
ore (mediana: 17 ore).
Roflumilast presenta una farmacocinetica lineare e
proporzionale alla dose in un range di dosi di 250 mg
a 1000 mg, con un’emivita plasmatica terminale tra
10 e 20 ore, che rende il farmaco adatto per la somministrazione orale giornaliera.
Roflumilast è rapidamente metabolizzato in N-ossido,
da parte dei citocromi epatici CYP1A2 e CYP3A4.
Roflumilast-N-ossido è il principale metabolita in
gran parte responsabile degli effetti del farmaco nell’uomo e dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 in
vivo (Figura 7): il metabolita N-ossido non è selettivo per i sottotipi di PDE4.
Roflumilast e roflumilast-N-ossido sono eliminati in
metaboliti inattivi nelle urine (70% circa della dose
somministrata).
Roflumilast non presenta interazioni farmacocinetiche con altre terapie per la BPCO e con i farmaci
utilizzati per trattare condizioni comuni di comorbidità.
Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4
BPCO
quaderno
14
Domande aperte
• Gli inibitori della PDE4 rappresentano una classe farmacologica ad attività antinfiammatoria per il trattamento della BPCO
• Roflumilast è il primo dei principi attivi appartenenti a questa classe farmacologica ad aver
ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio che ne consente l’utilizzazione su
ampie popolazioni di soggetti affetti da BPCO
• Roflumilast deve essere somministrato in aggiunta alle terapie esistenti ed è da indagare il
ruolo del farmaco in monoterapia nei pazienti con malattia più lieve o in popolazioni selezionate di pazienti con specifiche comorbidità. Tali studi potrebbero evidenziare ulteriori
benefici del trattamento con roflumilast
• I potenziali effetti sistemici indicano che roflumilast potrebbe risultare utile nei pazienti con
BPCO e comorbidità associate a infiammazione sistemica
Bibliografia
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Think COPDifferently
supplemento a CLINICAL PRACTICE
Bimestrale di attualità in Medicina anno VIII - N. 5
Direttore Responsabile: Monica Luciani
Comitato Scientifico: C orrado Blandizzi, F rancesco Blasi, Giampiero C arosi, Alessandro Gringeri,
Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Mauro Moroni, C arlo F ederico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino,
Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe
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Pubbl icazione registrata al Tribunal e di Mil ano n.785 del 23-12-2003
