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Supplemento a C LINICAL PRACTICE BPCO quaderno La collana Think COPDifferently volum me 1 Diagnosi Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 volum me 2 Fisiopatologia volum me 3 Trattamento volume 4 Flogosi polmonare volum me 5 Inibitori della PDE4 • Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico In collaborazione con: S. Benemei, P. Geppetti, G. Lungarella maggio BPCO quaderno Think COPDifferently Prefazione Parlando di Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non si possono ignorare i traguardi raggiunti, concretizzati nel complesso di linee guida, globalmente riconosciute e in continuo aggiornamento, che hanno permesso di standardizzare metodi di diagnosi, stadiazione e trattamento della malattia. Non si può prescindere neppure dall’impatto della BPCO che, come una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello mondiale, è caratterizzata da ricadute sociali, economiche e personali notevoli e da un’epidemiologia che la vede in costante aumento. Ciò significa, ricercando una stabilità tra progressi e questioni aperte, raccogliere altre sfide fino a prevedere di influenzare la storia naturale della BPCO. Partendo dal maggior approfondimento dell’assetto fisiopatologico della malattia, è il momento di iniziare una ricerca concettualmente innovativa che, tenendo conto della complessità della BPCO e dell’eterogeneità della presentazione clinica, miri a stabilire la fase di transizione tra normalità e malattia conclamata, a identificare il paziente a rischio di progressione, a trovare soluzioni adeguate e individualizzate per il singolo paziente. Facendoci interpreti di tali necessità, con la collana di Quaderni in BPCO, ci proponiamo qualche volta di ripercorrere le tappe, molto spesso di documentare le evidenze, più volte di prospettare le risposte per consentire lo sviluppo di interventi capaci di migliorare la cura dei pazienti con BPCO. BPCO quaderno Comitato editoriale Editore: Leonardo M. Fabbri Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio, Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Malattie Respiratorie Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Bianca Beghé Clinica di Malattie dell'Apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Francesco Blasi Sezione Medicina Respiratoria, Dipartimento Toraco-Polmonare e Cardiocircolatorio, Università degli Studi di Milano, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Cà Granda, Milano Giorgio W. Canonica Clinica Tisiologica e Pneumologica/Allergologia, Università degli Studi di Genova Lorenzo Corbetta SOD di Broncologia diagnostico-interventistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Università degli Studi di Firenze Manuel Cosio Dipartimento di Medicina Respiratoria, Università McGill, Montreal, Canada e Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova Giuseppe Lungarella Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Siena Mirco Lusuardi Riabilitazione Respiratoria, Ospedale San Sebastiano, Correggio (RE) Pier Luigi Paggiaro Dipartimento Cardio-toracico e Vascolare, Università degli Studi di Pisa Alberto Papi Clinica Pneumologica, Università degli Studi di Ferrara Massimo Pistolesi Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze Andrea Rossi UOC di Pneumologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona Marina Saetta Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche, Vascolari, Università degli Studi di Padova Antonio Spanevello Dipartimento di Medicina Clinica, Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi dell’Insubria Think COPDifferently 1 Think COPDifferently Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 • Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico - Premessa - Patogenesi della BPCO - Fosfodiesterasi 4 (PDE4) - Gli inibitori della PDE4 - Roflumilast - Farmacocinetica In collaborazione con: Silvia Benemei e Pierangelo Geppetti Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica, Università di Firenze Giuseppe Lungarella Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale, Sanità Pubblica, Università di Siena Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 3 3 4 5 7 9 12 BPCO quaderno Think COPDifferently 3 Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico Punti chiave • I farmaci attualmente disponibili non risolvono l’infiammazione ad impronta prevalentemente neutrofila, mantenuta da macrofagi, cellule epiteliali e linfociti T CD8+ presente nella BPCO • Le fosfodiesterasi (PDE) sono una famiglia eterogenea di enzimi che catalizzano la trasformazione dei nucleotidi ciclici cAMP e cGMP, secondi messaggeri coinvolti nella trasduzione intracellulare di molteplici segnali, nei loro rispettivi 5’-monofosfati inattivi • La PDE4, ubiquitaria tra le cellule immunitarie ed infiammatorie, mostra specificità per cAMP. Il cAMP agisce attraverso una cascata proteinchinasica, con sequenziale liberazione di siti catalitici che fosforilano bersagli intracellulari specifici attivandoli. Tutto ciò si traduce in azioni su varie cellule infiammatorie e non, tra cui cellule epiteliali, cellule dendritiche, eosinofili, macrofagi, mastociti, monociti, basofili, neutrofili, linfociti B e T • Negli anni ’90 sono stati sviluppati diversi inibitori della PDE4, che in studi preclinici, in vitro ed in vivo, hanno mostrato effetti antinfiammatori su vari modelli di malattia respiratoria. A tali dimostrazioni ha fatto seguito la sperimentazione clinica di alcuni dei composti testati in laboratorio • Dopo la valutazione dei dati raccolti durante la sperimentazione clinica, l’autorità regolatoria europea EMA (European Medicines Agency) e statunitense FDA (Food and Drug Administration) hanno rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio per roflumilast, primo degli inibitori orali della PDE4 a poter essere utilizzato nella pratica clinica Premessa Di conseguenza, esiste un margine di miglioramento terapeutico nella gestione della BPCO per poter riL’efficacia clinica delle attuali terapie per la BPCO non durre l’impatto che tale patologia ha sull’individuo e è proporzionata alla necessità di impedire il declino sulla società. Da quando è stata confermata la natura della funzionalità respiratoria e la progressione della infiammatoria della malattia, si sono malattia. quindi intensificati interesse e sforzi per La maggior parte dei pazienti sono sinIL RAZIONALE la messa a punto di nuovi trattamenti tomatici e sviluppano riacutizzazioni DI SVILUPPO DI antinfiammatori specifici per la BPCO, anche in corso di trattamento con un forte impatto sulla qualità della vita e FARMACI SPECIFICI come gli inibitori della fosfodiesterasi 4 sullo stato di salute generale. Inoltre, le COME GLI INIBITORI (PDE4). Nell’ultimo decennio, sono stati sviriacutizzazioni nel corso della storia naDELLA PDE4 luppati diversi inibitori della PDE4 tra turale della BPCO si associano all’auSI BASA SULLA cui rolipram, cilomilast e roflumilast: mento della mortalità, soprattutto nei NATURA INFIAMMA- roflumilast è stato il primo a ricevere casi che richiedono ospedalizzazione, e ad una notevole pressione economica TORIA DELLA BPCO l’approvazione per l’uso clinico negli Stati Uniti e in Europa. sulla spesa sanitaria. Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 BPCO quaderno 4 Patogenesi della BPCO I linfociti T CD8+, i macrofagi e i neutrofili sono le cellule infiammatorie principalmente implicate nella patogenesi della BPCO (Tabella 1). I linfociti CD8+, rilevati in grande numero nelle biopsie di pazienti, agiscono attivando i linfociti CD4+ per Tabella 1 produrre numerosi mediatori pro-infiammatori (interleuchina (IL)-2, interferone-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor-α (TNF-α), perforina e granzima B) direttamente coinvolti nel causare danno tissutale. I macrofagi, riscontrati nelle vie aree dei pazienti con BPCO, hanno un ruolo nel determinare l’infiamma- Prodotti rilasciati da cellule dell'immunità naturale o adattativa di importanza patogenetica nella BPCO Cellule Prodotti Bersagli Effetti biologici Neutrofili Elastasi ed altre serinoproteasi presenti nei granuli azurofili Matrice extracellulare Epitelio delle vie aeree Ghiandole sottomucose Proteolisi Stimolo a produzione muco Stimolo a produzione muco Ossidanti Cellule epiteliali Matrice extracellulare α-1 Antripsina Morte cellulare Danno a varie componenti Inattivazione funzionale Chemochine/Citochine: G-CSF, GM-CSF Cellule midollari Mobilitazione e sopravvivenza con amplificazione processo infiammatorio Metalloproteasi Matrice extracellulare Proteolisi Catepsine Matrice extracellulare Proteolisi Chemochine/Citochine: CXCL8/IL-8, IL-6 LTB4,CCL2/MCP-1 Neutrofili Chemiotassi TNFα Neutrofili Cellule endoteliali Macrofagi Amplificazione processo infiammatorio CXC10/IP10, CXCR3 CCL5/RANTES Cellule CD8+ (vedi sotto) IL-18, IL-23 Cellule Th17 Amplificazione processo infiammatorio (vedi sotto) Matrice extracellulare Danno a varie componenti Cellule CD8+ Amplificazione risposta immune Macrofagi Cellule CD8+ Perforina e granzima Chemochine/Citochine: IFN-γ, CXCR3 TNFα Cellule Th17 Chemochine/Citochine: IL-17, IL-6 Amplificazione processo infiammatorio Epitelio vie aeree Induttori di muco per iperespressione di MUC5AC e MUC5B IL-17 Cellule epiteliali Monociti/macrofagi Cellule dendritiche Produzione di IL-8, chemiotassi PNMs Produzione di IL-23 con proliferazione di cellule Th17, persistenza e amplificazione del processo infiammatorio GM-CSF, TNFα Varie cellule Amplificazione processo infiammatorio Think COPDifferently 5 Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico zione neutrofila, producendo mediatori come TNF-α o leucotriene B4. Nella BPCO, i neutrofili sono responsabili della sintesi e del rilascio di proteinasi e radicali liberi, in grado di distruggere il tessuto polmonare e stimolare l’ipersecrezione di muco (Figura 1). Fosfodiesterasi 4 (PDE4) Quindi, l’inibizione delle PDE è una strategia estremamente efficace per indurre importanti effetti intracellulari che, per limitarci al presente argomento, comprendono dall’attivazione di cellule infiammatorie e immunocompetenti alla inibizione di risposte contrattili del muscolo liscio. Ogni famiglia di PDE mostra una marcata selettività per cAMP o cGMP ed è caratterizzata da combinazioni specifiche di caratteristiche enzimatiche e profili di inibizione farmacologica. Esistono infatti inibitori selettivi per ogni famiglia ed, inoltre, ogni famiglia può mostrare specificità tissutale (Tabella 2). La complessità dell’intero sistema è amplificata dal fatto che nell’ambito di ciascuna famiglia, vengono espresse diverse isoforme. Sono state descritte almeno 44 distinte isoforme di PDE nell’uomo. Le PDE4, PDE7 e PDE8 sono specifiche per cAMP. Le PDE4 hanno un ruolo particolarmente importante I LINFOCITI T CD8+, I MACROFAGI E I NEUTROFILI SONO LE CELLULE PRINCIPALMENTE IMPLICATE NELLA PATOGENESI DELLA BPCO Le PDE sono un gruppo di 11 famiglie di metallofosfoidrolasi che idrolizzano adenosina 3 5 -monofosfato ciclico (cAMP) e guanosina 3 5 -monofosfato ciclico (cGMP) trasformandoli nei rispettivi monofosfati inattivi. cAMP e cGMP sono rispettivamente generati dall’azione dell’adenilato e guanilato ciclasi e trasducono le azioni di molti ormoni ed effetti cellulari. cAMP e cGMP legano specifiche proteine regolatorie intracellulari come la protein chinasi A, canali ionici, e GTPasi. L’inibizione delle PDE provoca l’aumento di cAMP e cGMP all’interno della cellula. Figura 1 Flogosi polmonare e fumo di sigaretta Fumo di sigaretta Epitelio alveolare IL-23 TGFβ EGF PDGF Richiamo sottopopolazione CD4+ (Th17) Remodelling vie aeree (Fibrosi peribronchiolare Iperplasia delle cellule muscolari lisce Metaplasia mucipara Ispessimento epiteliale) IL-8 LTB4 GROα Macrofagi attivati IL-8 Richiamo linfociti T CD8+ (Th1) Richiamo neutrofili Ipersecrezione BPCO Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 CXCR3 Mig IP-10 Danno matrice extracellulare Enfisema BPCO quaderno Tabella 2 6 Specificità tissutale delle diverse famiglie delle PDE Isoenzima Tessuto/ cellule testate IC50% media µmol/L Roflumilast Roflumilast-N-ossido Cilomilast Rolipram Piclamilast PDE1 Encefalo bovino >10 >10 74 >100 >10 PDE2 Cuore ratto >10 >10 65 >100 >10 PDE3 Piastrine umane >10 >10 >100 >100 >10 PDE4 Neutrofili umani 0.0008 0.0002 0.12 0.21 0.001 PDE5 Piastrine umane 8 >10 83 >100 >10 Da Lipworth BJ, Lancet 2005; 365 (9454): 167-75 nuovi composti inibitori di questi enzimi. Nei topi in nelle cellule infiammatorie ed immunomodulatrici e cui l’isoforma PDE4B è stata eliminata geneticasono l’isoforma predominante in cellule infiammatomente, ma non in quelli mancanti di PDE4D, vi è una rie tra cui mastociti, eosinofili, neutrofili, cellule T, profonda riduzione nella capacità di lipopolisaccaride macrofagi od altre cellule come neuroni sensitivi e (LPS) di liberare TNF-α da leucociti del sangue pericellule epiteliali. ferico attivati. La famiglia degli enzimi PDE4 è codificata da 4 Tuttavia, sia PDE4D che PDE4B sembrano essere imgeni distinti (PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D) ed portanti nel mediare la migrazione transepiteliale dei idrolizza specificamente cAMP. Ognuno dei 4 geni neutrofili indotta da endotossine, in parte attraverso per la PDE4 codifica varianti di splicing che condivil’up-regulation dell’espressione di CD18 da parte dono domini catalitici e carbossiterminali altamente degli stessi neutrofili. Inoltre, in topi knock-out per il conservati. gene PDE4D, la muscolatura liscia risulta incapace Queste isoforme di PDE4 sono classificate come lundi rispondere ai broncocostrittori muscarinici. ghe, brevi e super-brevi a seconda dell’estensione e Sembrerebbe che lo sviluppo di inibidel numero delle regioni conservate tori più specifici per la PDE4B potrebbe presso il dominio NH2-terminale. OGNI FAMIGLIA essere utile, dato che recentemente in PDE4A, PDE4B e PDE4D sono forteDELLE PDE topi knock-out per la PDE4B è stata mente espresse in cellule infiammatoMOSTRA UNA messa in evidenza una ridotta durata rie (linfociti T e B, eosinofili, neutrofili, cellule epiteliali delle vie aeree e le celMARCATA SELET- della anestesia indotta da xilazina/cheche viene utilizzata come marlule endoteliali) mentre la PDE4C è deTIVITÀ PER cAMP tamina, catore surrogato per l'emesi nei topi, bolmente espressa in alcune di O cGMP che solitamente non sono affetti da voqueste cellule. mito. L’espressione degli isoenzimi delle E SPECIFICITÀ PDE4B sembra essere il principale sotPDE4 sottostà ad una marcata regoTISSUTALE totipo coinvolto nei processi infiammalazione da parte di vari fattori infiamtori, mentre PDE4D medierebbe i matori. Ad esempio nei macrofagi principali effetti avversi, come la nausea, attraverso la polmonari di pazienti con BPCO è stata osservata stimolazione dei neuroni nel centro del vomito local’espressione differenziale degli isoenzimi della lizzato nell’area postrema. PDE4, con un aumento dell'espressione di trascritti Roflumilast ha un’attività bilanciata nei confronti dei PDE4A4. sottotipi di PDE4 (da A a D), eccetto che per PDE4C, Più recentemente è stata sottolineata l’importanza verso cui mostra una bassa potenza inibitoria. Diche l’identificazione biochimica e farmacologica di versamente da roflumilast e dal suo metabolita atsottotipi di PDE4 potrebbe avere per lo sviluppo di Think COPDifferently 7 Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico tivo roflumilast-N-ossido (Figura 2) che non discriGli inibitori della PDE4 minano tra i diversi isoenzimi, cilomilast è 10 volte Molto dell’interesse nella PDE4 come bersaglio farpiù selettivo per PDE4D rispetto agli altri isoenzimi; macologico è attribuito ai molteplici ruoli funzionali la diversa selettività di cilomilast per i che questi enzimi svolgono nella vari isoenzimi, in particolare per maggior parte delle cellule pro-inROFLUMILAST PDE4D, sarebbe alla base della mifiammatorie ed immunocompetenti. nore tollerabilità di questo composto E IL SUO METABO- Tra queste cellule si evidenziano rispetto a quanto osservato per rofluquelle di origine ematopoietica, coinLITA ATTIVO milast. volte principalmente nella regolazione HANNO ATTIVITÀ Purtroppo, lo sviluppo di inibitori di risposte infiammatorie, e cellule delle PDE4 più selettivi per un partistrutturali, che mediano soprattutto BILANCIATA NEI colare isoenzima sembra essere processi di rimodellamento. CONFRONTI DEI complicato dalla stretta omologia dei In tutte queste cellule, la PDE4 è imvari sottotipi di PDE4 e, comunque, SOTTOTIPI DI PDE4 plicata nella regolazione dei livelli di allo stato attuale delle conoscenze, la cAMP. L’aumento del cAMP intracelpossibilità di ottimizzare i profili di selulare, dovuto all’inibizione della delettività per diversi isoenzimi deve ancora essere digradazione di cAMP catalizzata da enzimi PDE4, mostrata. riduce la maggior parte delle funzioni pro-infiam- Figura 2 F O Roflumilast (A) e roflumilast-N-ossido (B) A F O HN O Cl Cl N 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-N-[3,5-dichloropyrid-4-yl]-benzamide C17H14Cl2F2N2O3 B F F O O O C l H N C l N + O - N-(3,5-dichloro-1-oxypyridin-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide Rabe KF, Expert Rev Resp Med 2010; 4 (5): 543-55 Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 BPCO quaderno Figura 3 8 Aumento dei livelli di cAMP tramite l’inibizione del metabolismo della PDE4 Adenilato ciclasi inibitori della PDE4 3´, 5´ cAMP ATP 5´ AMP PKA, inattivo Sottounità regolatorie Sottounità catalitiche Proteine ATP PKA attivo Proteine P ADP Inibizione delle cellule e dei mediatori pro-infiammatori Rilassamento muscolatura liscia Inibizione della fibrosi L’aumento risultante nell’attivazione di PKA stimola l’aumento della fosforilazione proteica, con la conseguente inibizione delle cellule, dei mediatori pro-infiammatori e della fibrosi. Sebbene gli aumentati livelli di cAMP hanno generalmente proprietà rilassanti la muscolatura liscia, questa non è una caratteristica di roflumilast. P: Fosfato; PDE4: Fosfodiesterasi 4; PKA: Protein-kinasi A. Rabe KF, Expert Rev Resp Med 2010; 4 (5): 543-55 stato il primo meccanismo di attività farmacologica ad essere messo in relazione con l’inibizione del metabolismo dei nucleotidi ciclici. Man mano che il ruolo dei nucleotidi ciL’INIBIZIONE clici nella regolazione delle funzioni tisDI PDE4 TRAMITE sutali è divenuto sempre più chiaro, sono state anche individuate molte isoL’AUMENTO DEI forme di PDE. matorie e di rimodellamento di queste cellule (Figura 3). Le ricerche degli anni ’60 Negli anni ’60 alcune ricerche pionieristiche hanno condotto all’identificazione di secondi messaggeri intracellulari ed alla dimostrazione LIVELLI DI cAMP del ruolo chiave del cAMP nella regolazione della funzione cellulare. In RIDUCE L’ATTIVITÀ Gli isoenzimi della PDE4 Dagli anni ’70, sono stati individuati difparticolare, è stato ipotizzato che la INFIAMMATORIA ferenti isoenzimi della PDE specificateofillina, inibendo la PDE che catalizza mente localizzati in vari tessuti, la rottura del cAMP, producesse un auconseguentemente identificati come potenziali bermento del cAMP nel muscolo liscio bronchiale e sagli per differenti malattie quali ipertensione, scomquindi inducesse effetti broncodilatatori. Questo è Think COPDifferently 9 Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico Lo sviluppo clinico penso cardiaco congestizio, depressione e demenza, Negli anni ’90 diverse aziende farmaceutiche hanno disordini metabolici, malattie respiratorie, malattie indiretto la loro ricerca e sviluppo verso la scoperta di fiammatorie e disfunzioni sessuali. In una prima fase, nuovi composti strutturalmente analogli inibitori della PDE4 sono stati stughi di rolipram. diati principalmente come agenti psiROFLUMILAST, Tutti i composti selezionati per lo svicotropi e solo successivamente come INIBITORE POluppo erano caratterizzati da un’ottima farmaci antinfiammatori. L’isoforma efficacia preclinica, che lasciava ipotizPDE4 è espressa in diversi distretti celTENTE E SELETlulari coinvolti nelle malattie infiammaTIVO DELLA PDE4, zare buoni risultati in termini di attività terapeutica per malattie infiammatorie torie delle vie respiratorie, come il È IL PRIMO DI respiratorie e potenzialmente per altre muscolo liscio bronchiale, le terminaQUESTA CLASSE malattie infiammatorie. Purtroppo, lo zioni nervose sensitive, i mastociti e i sviluppo clinico di tutti questi farmaci leucociti. DI FARMACI A è stato gravato dalle difficoltà legate Inoltre, è ormai ben noto che il cAMP alla scarsa tollerabilità dovuta alla promuove la broncodilatazione e re- RICEVERE L’AUTORIZZAZIONE IN comparsa anche a dosi terapeutiche di gola l’iperreattività, il rilascio di medianausea e vomito. tori e l’attivazione leucocitaria. La COMMERCIO DA Di tutti i composti avviati allo sviluppo distribuzione anatomica ed i ruoli funEMA E FDA clinico, solamente cilomilast e roflumizionali della PDE4 rappresentano il ralast, data la bassa incidenza di nausea zionale per cui gli inibitori selettivi di tali che erano in grado di provocare, sono stati testati in enzimi possono produrre benefici terapeutici in sogstudi clinici di fase II e III. getti affetti da patologie come la BPCO e l’asma. Questi due composti hanno mostrato effetti terapeutici modesti ma significativi nel trattamento dell’asma, Lo sviluppo farmaceutico mentre un’attività importante è emersa dalla loro vaLa teofillina è un inibitore non specifico delle PDE ed lutazione clinica per la BPCO. ha rappresentato il punto di partenza nello sviluppo Lo sviluppo clinico di cilomilast è stato interrotto nel chimico e farmaceutico di inibitori selettivi, attraverso 2007 dopo che l’agenzia regolatoria statunitense un lungo processo in cui sono stati identificati diversi Food and Drug Administration (FDA) aveva richiesto la analoghi delle xantine, con vari gradi di selettività per produzione di dati aggiuntivi rispetto a quelli presenla PDE4. tati nel dossier iniziale. Lo sviluppo di analoghi delle xantine è stato, però, reso difficile dalla contemporanea presenza di azioni su altri sistemi farmacodinamicamente rilevanti, come Roflumilast quello dei recettori per l’adenosina. Lo sviluppo clinico di roflumilast ha avuto invece esito Uno dei primi composti ad azione inibitoria sulla positivo: nel 2010 EMA ha rilasciato con procedura PDE4, ma non analogo delle xantine è stato rolipram, centralizzata un’autorizzazione all’immissione in comun fenilpirrolidone, che nelle fasi precoci di sperimenmercio con indicazione tazione clinica ha mostrato una rilevante attività anti• per il trattamento di mantenimento di BPCO severa depressiva. (FEV1 dopo broncodilatatore minore rispetto al La nausea farmaco-indotta ha tuttavia rappresentato 50% dell’atteso) associata a bronchite cronica in per rolipram un fattore che, limitando fortemente la pazienti adulti con storia di esacerbazioni frequenti dose tollerata, ha determinato l’interruzione dello svicome terapia aggiuntiva al trattamento con bronluppo clinico del farmaco. codilatatori La scoperta di rolipram ha rappresentato una tappa e, nel 2011, negli Stati Uniti dove è stato approvato fondamentale nella farmacologia degli inibitori della • per ridurre il rischio di esacerbazioni della bronPDE4, perché ha determinato l’identificazione di tutta copneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in pauna serie chimica di analoghi ciclopentilossi-metossizienti con malattia grave associata alla bronchite fenilici con sempre maggiore potenza ed un profilo farcronica e con una storia di riacutizzazioni. macologico ottimizzato. Roflumilast rappresenta il primo farmaco della classe Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 BPCO quaderno 10 • stress ossidativo degli inibitori della PDE4 ad essere impiegato per il • rimodellamento del tessuto vascolare polmonare. trattamento di soggetti affetti da BPCO; attualmente commercializzato sul territorio comunitario in GermaInfiammazione polmonare nia, Danimarca, Svezia, Spagna e Regno Unito ed L’accumulo di neutrofili nelle vie aeree è un segno anche in Canada, sarà lanciato nel mercato di altri distintivo della BPCO. Diversi studi paesi, tra cui l’Italia nel 2011. hanno evidenziato che roflumilast riRoflumilast, inibitore potente e seletduce l’accumulo dei neutrofili nel litivo della PDE4, ha dimostrato di auA DIFFERENZA mentare i livelli di cAMP intracellulare DEI CORTICOSTE- quido di lavaggio broncoalveolare (BAL) di animali esposti a fumo di sisoprattutto a livello delle cellule inROIDI ROFLUMIgaretta, modello in cui i corticostefiammatorie ed epiteliali delle vie aeree LAST RIDUCE roidi si sono dimostrati inefficaci e dei vasi polmonari e, in minor grado, (Figura 4). a livello della cellule della muscolatura L’ACCUMULO Il farmaco è anche in grado di dimiliscia bronchiale. DI NEUTROFILI nuire l’infiammazione parenchimale Roflumilast ha dimostrato, in particoNELLE VIE AEREE (accumulo di linfociti CD8+ e CD4+, lare in modelli animali esposti al fumo linfociti B, cellule dendritiche, macrodi tabacco, di condizionare i meccanifagi e neutrofili) dopo esposizione (7 smi principali correlati alla malattia: mesi) a fumo di sigaretta, dimostrando di poter in• infiammazione polmonare indotta dal fumo di siterferire con lo sviluppo di enfisema. garetta La possibilità di esercitare una protezione dei danni • disfunzione mucociliare indotti dal fumo di sigaretta nelle vie aeree proviene • rimodellamento fibrotico ed enfisematoso Roflumilast Roflumilast os, OD Fumo di sigaretta ■ ■ ■ ■ 20 0 Fumo di sigaretta Esposizione al fumo per 3 giorni BAL e conta dei neutrofili al 4° giorno Roflumilast per via orale 1 volta al giorno Budesonide per via inalatoria 1 volta al giorno Weidenbach A et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: A651 Think COPDifferently 1 µg kg-1 in 5 mg kg-1 0 25 mg kg-1 20 1 mg kg-1 40 40 Neutrofili x103 ml-1 60 Veicolo Neutrofili x103 ml-1 80 Budesonide Veicolo Figura 4 Roflumilast: inibizione del reclutamento di neutrofili indotto dal fumo di sigaretta 11 Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico Roflumilast riduce l’espressione della mucina anche dalla capacià di contrastare la riduzione dei MUC5AC indotta dal fattore di crescita epidermico livelli delle proteine secretorie delle cellule di Clara. (EGF) nelle cellule epiteliali umane delle vie aeree La specifica attività antinfiammatoria di roflumilast (Figura 6); la produzione di MUC5AC è stata confermata nell’uomo con indotta dal fumo di sigaretta diminuiuno studio controllato verso placebo L’ATTIVITÀ SULLE sce la frequenza del battito ciliare e condotto in 38 pazienti con FEV1 <61% del predetto: 4 settimane di CELLULE INFIAM- contribuisce all’ipersecrezione di muco. trattamento con roflumilast hanno riMATORIE DI L’effetto inibitorio di roflumilast suldotto il numero assoluto di neutrofili, ROFLUMILAST l’espressione della proteina MUC5AC linfociti, macrofagi ed eosinofili, e è dose dipendente e molto più poaltri mediatori flogistici, aumentando CORRELA CON significativamente il FEV1 post-bronL’AUMENTO DELLA tente di quello esercitato da altri inibitori della PDE4, come cilomilast e codilatatore rispetto a placebo, con FUNZIONALITÀ rolipram. una differenza media tra i gruppi di 69 ml (Figura 5). RESPIRATORIA Rimodellamento polmonare Il processo evolutivo della malattia è Disfunzione mucociliare contraddistinto da alterazioni strutturali a carico L’ipersecrezione di muco è un’altra caratteristica delle vie aeree che concorrono a determinare della BPCO, su cui il trattamento con corticostel’ispessimento delle pareti polmonari e la conseroidi non ha effetto: la ridotta clearance mucociliare guente limitazione al flusso aereo. può associarsi al progressivo declino della funzioL’ipotesi che roflumilast possa esercitare un effetto nalità respiratoria. Variazione (%) delle cellule infiammatorie nell’espettorato p=0.0023 p=0.0005 p=0.0017 60 40 20 0 20 -40 Variazione (%) delle concentrazioni dei mediatori infiammatori Figura 5 Roflumilast: riduzione del numero di leucociti e mediatori infiammatori nell’espettorato di pazienti con BPCO p=0.04 p=0.03 IL-8 Elastasi neutrofila 60 40 20 0 20 -40 Conta totale Roflumilast Eosinofili Neutrofili Placebo Grootendorst DC et al. Thorax 2007; 62: 1081-87 Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 BPCO quaderno 12 Rimodellamento vascolare favorevole sul rimodellamento polmonare è stata Dalle alterazioni strutturali e funzionali della vascolaconfermata da diversi studi in vivo che hanno dirizzazione del polmone dipende lo sviluppo di ipertenmostrato come roflumilast sia in grado di diminuire sione arteriosa polmonare, una delle la fibrosi indotta da bleomicina in manifestazioni cliniche associate alle ratti esposti al fumo di sigaretta per fasi più avanzate della BPCO e a prooltre 7 mesi e di ridurre la deposiL’EFFETTO DI gnosi sfavorevole. zione di collagene nelle vie aeree di ROFLUMILAST L’ispessimento della tonaca intima delle topi sensibilizzati con ovoalbumina SULL’IPERSECRE- arterie può essere presente anche in per oltre 6 settimane. ZIONE DI MUCO pazienti con BPCO lieve e nei fumatori che non presentano BPCO. Stress ossidativo È PIÙ POTENTE Un recente studio in roditori ha eviUn ruolo di primo piano nella patoDI QUELLO DI denziato che roflumilast è in grado di genesi della BPCO è svolto dallo stress ossidativo che dipende dal- ALTRE MOLECOLE ridurre l’ipertrofia ventricolare destra e la muscolarizzazione delle arterie poll’aumentata esposizione ad agenti DELLA STESSA monari. ossidanti e/o dalla riduzione dei siCLASSE Tali effetti dipendono dall’azione anstemi antiossidanti. tinfiammatoria del farmaco che, inLo stress ossidativo innesca il rilavece, non agisce direttamente sulla contrattilità scio di mediatori dell’infiammazione e la produzione della muscolatura liscia. di muco, accelera l’ipertrofia della muscolatura liscia e dei vasi bronchiali, e riduce la sensibilità ai corticosteroidi. Farmacocinetica Roflumilast ha dimostrato di contrastare lo stress La farmacocinetica e il profilo di sicurezza e tolleraossidativo indotto dal challenge con bleomicina ribilità della formulazione orale di roflumilast sono ducendo la perossidazione lipidica e la produzione stati indagati in 65 studi di fase I. di agenti ossidanti. La biodisponibilità assoluta di roflumilast dopo la Figura 6 Effetti di roflumilast sull’espressione della mucina MUC5AC 5 Roflumilast mg kg-1 d-1 4 * 3 2 * Controllo Espressione relativa di mucina MUC5AC (BAL) # ■ Topi trattati con bleomicina al 1° giorno ■ Roflumilast per 14 giorni ■ Analisi del liquido di BAL al 14°giorno 1 0 Bleomicina # p<0.05 verso controllo * p<0.05 verso bleomicina Cortijo J et al, Br J Pharmacol 2009; 156 (3): 534-44 Think COPDifferently 13 Inibitori della PDE4: razionale biologico e farmacologico Roflumilast: farmacocinetica Figura 7 Roflumilast gd-1 (OD) di roflumilast per 7 giorni nell’uomo Roflumilast-N-ossido Non legati alle proteine plasmatiche (nM) Inibizione PDE4 >50% 1 IC50 (PDE4) IC50 (PDE4) 0,1 Inibizione PDE4 <50% 0,01 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Roflumilast-N-ossido (RNO) è responsabile dell’efficacia clinica e della dose giornaliera 24 ore Hatzelmann A et al. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 235-56 dose orale raccomandata è di circa l’80% e il suo assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo. Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime in un’ora circa. L’emivita plasmatica di eliminazione varia da 8 a 31 ore (mediana: 17 ore). Roflumilast presenta una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose in un range di dosi di 250 mg a 1000 mg, con un’emivita plasmatica terminale tra 10 e 20 ore, che rende il farmaco adatto per la somministrazione orale giornaliera. Roflumilast è rapidamente metabolizzato in N-ossido, da parte dei citocromi epatici CYP1A2 e CYP3A4. Roflumilast-N-ossido è il principale metabolita in gran parte responsabile degli effetti del farmaco nell’uomo e dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 in vivo (Figura 7): il metabolita N-ossido non è selettivo per i sottotipi di PDE4. Roflumilast e roflumilast-N-ossido sono eliminati in metaboliti inattivi nelle urine (70% circa della dose somministrata). Roflumilast non presenta interazioni farmacocinetiche con altre terapie per la BPCO e con i farmaci utilizzati per trattare condizioni comuni di comorbidità. Volume 4 Flogosi polmonare e inibitori della PDE4 BPCO quaderno 14 Domande aperte • Gli inibitori della PDE4 rappresentano una classe farmacologica ad attività antinfiammatoria per il trattamento della BPCO • Roflumilast è il primo dei principi attivi appartenenti a questa classe farmacologica ad aver ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio che ne consente l’utilizzazione su ampie popolazioni di soggetti affetti da BPCO • Roflumilast deve essere somministrato in aggiunta alle terapie esistenti ed è da indagare il ruolo del farmaco in monoterapia nei pazienti con malattia più lieve o in popolazioni selezionate di pazienti con specifiche comorbidità. Tali studi potrebbero evidenziare ulteriori benefici del trattamento con roflumilast • I potenziali effetti sistemici indicano che roflumilast potrebbe risultare utile nei pazienti con BPCO e comorbidità associate a infiammazione sistemica Bibliografia 1. Chung KF, Adcock IM. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction. Eur Respir J;2008;31:1334-56 2. Cortijo J, Iranzo A, Milara X, et al. Roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, alleviates bleomycin-induced lung injury. Br J Pharmacol 2009;156(3):543-44 3. Giembycz MA. Phosphodiesterase-4: selective and dual-specificity inhibitors for the therapy of chronic obstructive pulmonary disease.Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):326-33 4. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007;62(12):1081-87 5. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. 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