Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione
ambulatoriale di pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra
idiopatica e/o stroke criptogenetico giovanile
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
BACKGROUND SCIENTIFICO:
Introduzione:
La malattia di Anderson-Fabry è una malattia da accumulo lisosomiale causata dal
deficit totale o parziale dell’enzima lisosomiale
-galattosidasi A (1-2). Tale deficit
determina un progressivo accumulo di glicosfingolipidi all’interno delle cellule di vari
tessuti. Gli organi maggiormente coinvolti sono il rene, il cuore, la cute, i distretti
vascolari, il sistema nervoso autonomo e centrale, l’occhio e l’apparato audio-vestibolare
(1-2)
La malattia è trasmessa come carattere recessivo X-linked e prevede la presenza di
maschi emizigoti affetti e femmine eterozigoti portatrici. In realtà negli ultimi decenni è
stata dimostrata un’alta prevalenza di manifestazioni cliniche della malattia nelle donne
eterozigoti a causa della inattivazione sbilanciata del cromosoma X (3).
Dal 2001 l’interesse verso questa patologia è stato accentuato dalla disponibilità di una
terapia specifica che consiste nell’infondere ai pazienti l’enzima lisosomiale del quale
risultano deficitari (4,5).
La riduzione della aspettativa di vita, in assenza di terapia enzimatica sostitutiva, è
superiore ai 20 anni negli uomini ed attorno ai 15 anni nelle donne (3).
Curve di sopravvivenza nella Malattia di Fabry. Maschi emizigoti (sinistra) e
Donne eterozigoti (destra) Ref xxx.
1
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
L’età media al decesso è intorno ai 45 anni per gli uomini e ai 55 anni per le donne. La
prima causa di morte in epoca pre-terapia enzimatica era rappresentata dal
decadimento della funzione renale. Dopo l’avvento della terapia enzimatica la causa più
comune di decesso è divenuta la malattia cardiaca (scompenso, aritmie).
Genetica e Fisiopatologia
Il gene dell’alfa-galattosidasi A è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X
(Xq22), consta di 12 Kb, contiene 6 esoni variabili in lunghezza da 92 a 291 bp, gli
introni variano da 200 bp a 3.7 Kb.
Ad oggi sono note circa 770 mutazioni associate alla malattia (6). Molte mutazioni
determinano una attività enzimatica assente o molto ridotta e causano la malattia nella
sua forma classica con coinvolgimento multiorgano; altre mutazioni, per lo più di tipo
missense, determinano una riduzione moderata-grave dell’attività enzimatica ma non la
totale assenza, dando luogo così a forme cliniche meno severe, con coinvolgimento soli
di alcuni organi e con manifestazioni cliniche tardive. Un esempio di manifestazione
clinica ridotta e tardiva in soggetti con attività enzimatica residua, è la cosiddetta
“variante cardiaca” nella quale solo il cuore è coinvolto con una cardiomiopatia
ipertrofica indistinguibile (in assenza di altre manifestazioni sistemiche della malattia di
Fabry) dalle forme classiche sarcomeriche.
Essendo una malattia a trasmissione X-linked, un padre affetto genererà 100% di
figlie emizigoti e nessun figlio maschio affetto; al contrario una madre portatrice avrà il
50% di probabilità di generare figli maschi affetti, ed il 50% di probabilità di generare
figlie femmine portatrici. Il figlio maschio di un maschio affetto non sarà mai affetto da
malattia; la madre è portatrice obbligata di un maschio affetto (sebbene possibile, per
quanto rara, la presenza di una mutazione de novo).
= Malattia di Fabry
Maschio Emizigote
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Femmina Eterozigote
Esempi di alberi genealogici classici per una patologia a trasmissione X-linked. In realtà molte
donne eterozigoti presentano manifestazioni cliniche della malattia con diversi gradi di
severità.
Biochimica ed ultrastruttura dell’accumulo di glicosfingolipidi
Il deficit dell’enzima
-galattosidasi A determina l’accumulo di glicosfingolipidi con
residui a-galattosil terminali all’interno di molti tessuti e fluidi corporei.
I glicosfingolipidi che si accumulano nella Malattia di Fabry sono glicosfingolipidi neutri, il
principale dei quali è rappresentato dalla globotriaosilceramide (Gb3). Tale sostanza è
rintracciabile nei fluidi corporei, in particolare plasma ed urine. I glicosfingolipidi non
catabolizzati si accumulano nei lisosomi all’interno dei diversi tipi cellulari. Al
microscopio elettronico i glicosfingolipidi appaiono organizzati in strutture lamellari
concentriche con alternanza di bande chiare e scure con una periodicità di 35-50 Å.
Questi inclusi lisosomiali, chiamati anche corpi mielinici, in quanto ricordano la struttura
a buccia di cipolla della mielina, hanno un diametro di circa 1-3µm (Vedi Figura).
A
B
C
Alla colorazione Sudan Black gli accumuli di glicosfingolipidi appaiono neri
all’interno delle cellule (A). Gli stessi accumuli alla microscopia elettronica
appaiono come inclusi ”a buccia di cipolla” (corpi mielinici) (B e C). Ref XXXX
3
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Manifestazioni cliniche della malattia di Fabry
Le manifestazioni cliniche della malattia di Fabry possono essere molto variabili per
tempi e per modalità di comparsa, così come per gravità, anche a causa della possibilità
di attività residua dell’enzima (varianti cliniche).
Nella forma classica i maschi affetti mostrano solitamente tre fasi cliniche: la prima
durante l’infanzia e l’adolescenza caratterizzata da mialgie, artralgie, acroparestesie,
crisi febbrili, comparsa di angiocheratomi cutanei e opacità corneali; la seconda con
interessamento renale (proteinuria, lipiduria, cristalli a croci di Malta del sedimento
urinario all’osservazione a luce polarizzata, aumentata velocità di ultrafiltrazione
glomerulare come nei pazienti affetti da nefropatia diabetica); la terza fase si caratterizza
per un severo interessamento renale e il coinvolgimento dei sistemi cerebrali, vascolari e
cardiaci. L’insufficienza renale allo stadio terminale è comune manifestazione nei maschi
eterozigoti dalla terza alla quinta decade di vita e la morte avviene per complicanze
cardiache e cerebrali in pazienti sottoposti a trapianto renale (2-3).
In generale il numero di organi coinvolti cresce con l’età, sebbene sia comunque
maggiore negli uomini che nelle donne. I sintomi neurologici sono i più frequenti negli
uomini (84%) e compaiono attorno ai 9-10 anni. Successivamente compaiono gli
angiocheratomi (nel 78% nei maschi verso i 18 anni) ed i segni e sintomi di
coinvolgimento renale (l’insufficienza renale è presente nel 17% dei maschi di età
superiore a 18 anni). L’età media di comparsa dei sintomi cardiaci nei maschi è di 38
anni circa.
4
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
Rene
La malattia renale cronica è la forma di coinvolgimento organico predominante nella
forma classica di Fabry (7).
L’ampio spettro di lesioni renali rappresenta un continuum patofisiologico, con un
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dall’esposizione al caldo o al freddo, dalla febbre o dallo stress. Altre manifestazioni
precoci di disfunzione autonomica includono ipo/anidrosi, scarsa tolleranza all’esercizio
o alle variazioni di temperatura, alterata regolazione della pressione arteriosa, ridotta
reattività cerebrovascolare, del muscolo costrittore ciliare, della motilità gastrointestinale,
della salivazione e della lacrimazione.
Eventi tromboembolici e danni a carico del sistema nervoso centrale
L’incidenza di ictus ed aneurismi cerebrali è del 40% nei maschi emizigoti, specialmente
in giovane età. Tra i pazienti con ictus criptogenetici di età compresa tra i 18 e i 55 anni,
senza i noti fattori di rischio per ictus come l’abuso nicotinico, la presenza di stenosi
carotidee, l’obesità severa, il cardioembolismo, forame ovale pervio, coagulopatie, la
malattia di Fabry risulta essere molto frequente (4%) (9); considerando che gli ictus ad
eziologia non nota rappresentano il 27% del totale di eventi ischemici cerebrali, l’1-2% di
questi è da attribuire alla malattia di Fabry. Il territorio maggiormente colpito da ictus è
quello dell’arteria vertebro-basilare, che spesso si presenta dolicoectasica. I sintomi di
un infarto in questo territorio sono rappresentati da: atassia, disartria, nausea, vertigini,
nistagmo patologico. Sebbene non ci siano chiare evidenze di riduzione di incidenza di
ictus con la terapia sostitutiva, numerosi studi sono indicativi di un miglioramento del
flusso ematico cerebrale a riposo. Diventa pertanto indispensabile introdurre dopo un
ictus terapia antiaggregante con aspirina e/o clopidogrel. Per quale motivo la
popolazione con Fabry sia ad aumentato rischio di ictus non è noto, sebbene alcuni
autori abbiano descritto uno stato protrombotico legato alla malattia (10).
La comparsa di molteplici eventi ischemici può portare a forme di demenza secondaria
in alcuni casi legata anche alla diffusa leucomalacia ed all’accumulo lipidico nei neuroni
dell’ippocampo o del lobo frontale; analogamente sono stati descritti anomalie del
comportamento e sintomi psichiatrici.
Negli ultimi anni sono state descritte forme con coinvolgimento aggressivo del SNC che
simulano la sclerosi multipla. Un recente studio ha riportato un’elevata prevalenza di
malattia di Fabry tra i soggetti con diagnosi di sclerosi multipla (11).
Cute
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Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
7
Le manifestazioni cutanee includono: angiocheratomi, ipo/anidrosi. Gli angiocheratomi
sono delle teleangiectasie o piccoli angiomi superficiali causati dall’accumulo di
glicosfingolipidi nelle cellule endoteliali e muscolari lisce dei piccoli vasi del derma.
L’accumulo determina indebolimento della parete capillare con piccole ectasie nel derma
o nell’epidermide. Gli angiocheratomi, si manifestano tra i 5 e i 13 anni sebbene
l’accumulo inizi precocemente. Appaiono come lesioni piccole, rilevate, rosso porpora,
che non diventano chiare alla compressione, con l’età tendono a crescere di numero e
dimensioni, si localizzano su cosce,glutei, fianchi, dorso, pene e scroto, su mucosa orale
e congiuntivale (12). Quelle di grandi dimensioni sono suscettibili alla trombosi e al
sanguinamento. Nelle donne sono presenti nel 35% dei casi.
Occhio
A livello oculare l’accumulo di glicosfingolipidi si verifica a livello del tessuto connettivo
del cristallino e della cornea e a livello delle cellule vascolari di tutti i distretti oculari, ma
anche nell’epitelio congiuntivale e corneale. L’interessamento corneale è riportato nel 90%
dei pazienti emizigoti; la lesione tipica è rappresentata dalla cornea verticillata, pallide
strisce spiraliformi dell’epitelio corneale di colore variabile dal grigio pallido al giallo al
marrone. Possono sembrare macchie senza distinzione in strisce, solitamente non
danno disturbi se non una difficoltà quando si guardo in un campo di luce abbagliante.
Questi pazienti hanno predisposizione a sviluppare cataratta, a causa di opacità nella
capsula posteriore della lente che non compromettono la visione e non rappresentano
indicazione all’estrazione del cristallino. Le lesioni congiuntivali tipiche sono gli aneurismi
sacculari visibili con la lampada a fessura e che possono anche sanguinare. Anche i
vasi retinici sono coinvolti con arteriole nastri o spiraliformi e dilatazione delle vene
retiniche. Sono stati segnalati casi di occlusione dell’arteria centrale della retina e
neuropatia ottica ischemica con perdita della vista. Infine la secrezione lacrimale può
esser compromessa per l’accumulo di GL3 nella ghiandola lacrimale (13).
Altri apparati
I sintomi otorinolarigoiatrici comprendono: perdita progressiva dell’udito in particolare
alle alte tonalità, sordità improvvisa (soprattutto asimmetrica), tinnito, vertigini con
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
nausea. Non è chiaro se le anomalie a carico dell’orecchio riconoscano una componente
neurosensoriale od anche vascolare (14).
I sintomi gastrointestinali comprendono: dolore addominale post-prandiale, gonfiore,
diarrea, nausea o sazietà precoce. Molti maschi affetti hanno difficoltà a prendere peso.
Spesso questi sintomi compaiono in adolescenza verso i 10 anni e come prima
manifestazione di malattia. I disturbi gastrointestinale riconoscono una eziopatogenesi
mista: vascolare e neurologica (15).
L’interessamento broncopneumonico include: tosse continua esacerbata dal fumo o
dalle infezioni delle prime vie, dispnea da sforzo o asma. Spesso l’intolleranza
all’esercizio viene attribuita all’ipoidrosi, alla malattia polmonare o alla cardiomiopatia ma
può cominciare nell’adolescenza e non è infrequente nelle donne. Infine la
mineralometria ossea ha dimostrato che l’osteopenia e l’osteoporosi occorrono nell’88%
dei pazienti con Fabry.
Recentemente è stato anche definito l’interessamento dei muscoli striati che risultano
coinvolti in molti pazienti che lamentano, oltre ai dolori alle estremità anche una facile
fatigabilità e crampi muscolari (16)
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Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
Cardiomiopatia nella Malattia di Fabry
Il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry è un’evenienza molto frequente,
riscontrabile in oltre il 60% dei maschi affetti e delle donne eterozigoti. La presenza e
l’entità del danno cardiaco aumentano progressivamente con l’età (17-18). Assieme
all’uremia nei pazienti con insufficienza renale cronica non sottoposti a dialisi e/o
trapianto renale, il danno cardiaco rappresenta la prima causa di morte. Come ricordato
in precedenza, il cuore può essere l’unico organo coinvolto nella cosiddetta “variante
cardiaca” (19).
Nella malattia di Fabry l’accumulo di glicosfingolipidi coinvolge tutti i tipi cellulari del
cuore: miocardiociti, cellule endoteliali e muscolari lisce dell’endocardio e dei vasi
epicardici ed intramiocardici, cellule del tessuto di conduzione, tessuto valvolare.
Con la dizione Cardiomiopatia di Fabry si fa riferimento soprattutto al quadro di ipertrofia
ventricolare
sinistra,
evidenziabile
sia
all’ECG
che
all’Ecocardiogramma,
che
caratterizza il coinvolgimento cardiaco sia nelle forme sistemiche che nelle varianti
cardiache. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che la Cardiomiopatia di Fabry
rappresenta una causa frequente, ma spesso misconosciuta, di ipertrofia ventricolare
sinistra “idiopatica”.
9
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
La malattia di Fabry è stata identificata nell’1-3% di casi di cardiomiopatia ipertrofica
nelle maggiori casistiche europee (20). Le recenti linee guide della Società Europea di
cardiologia hanno raccomandato la valutazione dell’attività enzimatica alfa galattosidasi
A in tutti i soggetti maschi con cardiomiopatia ipertrofica >30 anni di età (21) Da un
punto di vista clinico la cardiomiopatia ipertrofica nella malattia di Fabry presenta gli
stessi sintomi e manifestazioni cliniche cardiologiche delle forme sarcomeriche. Una
diagnosi differenziale può essere posta riconoscendo le manifestazioni cliniche della
malattia di Fabry a carico degli altri organi ove presenti.
Anche da un punto di vista strumentale la diagnosi differenziale tra forme sarcomeriche
e cardiomiopatia di Fabry può essere non agevole in quanto non esistono test specifici o
parametri od aspetti patognomonici del coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry.
Sono state evidenziate delle cosiddette “red-flags” utili nel sospettare la malattia di Fabry
in presenza di una ipertrofia ventricolare sinistra idiopatica, quali ad esempio la
presenza di un intervallo PQ accorciato all’ECG, la presenza di una marcata ipertrofia
dei muscoli papillari sproporzionata rispetto alla ipertrofia parietale, la presenza di
delayed-enhancement basale inferolaterale alla RM (22-25). Questi “markers”,
unitamente ad una attenta valutazione clinica possono aumentare notevolmente la
capacità del cardiologo di riconoscere la malattia di Fabry, pur restando una ampia
quota di pazienti che non vengono riconosciuti al momento della esecuzione
dell’ecocardiogramma o della valutazione cardiologica.
10
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
Diagnosi di malattia di Fabry
La diagnosi di Malattia di Fabry si basa sulla dimostrazione di una assente o ridotta
attività dell’enzima α-galattosidasi A nel plasma o nei leucociti periferici, e sulla conferma
di mutazioni genetiche a carico del relativo gene (26). La determinazione dello stato di
portatore non è realizzabile attraverso il dosaggio enzimatico perché in molti soggetti
eterozigoti i livelli dell’enzima possono essere assolutamente normali. Pertanto tutte le
donne considerate a rischio di essere portatrici del gene della malattia devono essere
sottoposte a studi molecolari per individuare la mutazione genetica. Quando viene posta
diagnosi, deve essere previsto un counseling genetico per informare il paziente della
storia naturale della malattia, della sua trasmissibilità, del trattamento e della necessità
di estendere l’indagine molecolare e genetica agli altri membri familiari. La diagnosi può
essere posta in epoca prenatale con la dimostrazione del cariotipo XY e il deficit
enzimatico negli amniociti in coltura o nei villi corionici.
La diagnosi, in assenza di altri componenti della famiglia affetti, è spesso tardiva e
giunge quando la malattia è già molto avanzata. In particolare la maggior parte dei
pazienti affetti e delle donne portatrici ricevono spesso molteplici diagnosi errate, prima
della corretta identificazione della malattia (Vedi Figura e Tabella).
L’aspetto fondamentale per la diagnosi risulta però sempre l’inquadramento clinico da
parte del medico che si trova a valutare in età pediatrica ed adulta i sintomi riferiti dai
pazienti. La conoscenza della Malattia di Fabry e dei suoi sintomi, a livello dei diversi
11
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
sistemi ed organi è fondamentale per poter effettuare una diagnosi corretta e precoce,
soprattutto adesso che è disponibile una cura specifica ed efficace come la terapia
enzimatica sostitutiva. I pediatri e i medici di famiglia, ma anche gli specialisti devono
porre attenzione agli episodi di dolore acuto accompagnati da febbre e non responsivi ai
comuni analgesici, al dolore cronico agli arti, all’intolleranza al freddo o alle alte
temperature o all’esercizio, disturbi gastrointestinali (diarrea, vomito, nausea e dolore
12
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
della malattia di Fabry in una ampia popolazione non selezionata di soggetti con
ipertrofia ventricolare sinistra non altrimenti spiegata. Il progetto si propone inoltre di
valutare la sensibilità e la specificità nel diagnosticare la malattia di Fabry di un nuovo
score diagnostico (test dei 60 secondi) che comprende dati anamestici e parametri
clinico-strumentali.
EVENTUALI RISULTATI PRELIMINARI
Dall’inizio del 2016 abbiamo iniziato a testare la fattibilità e la efficienza della valutazione
della attività enzimatica di goccia di sangue su carta assorbente (DBS=Dried-BloodSpots) presso il laboratorio del CNR-IBIM di Palermo diretto dal Prof. Giovanni Duro (27).
Sono stati pertanto inviati a scopo diagnostico 20 test DBS prelevati in soggetti con
sospetto clinico-strumentale di malattia di Fabry. Dal feedback ricevuto dal Laboratorio
di Palermo è risultato che in tutti i casi il campione è stato prelevato ed inviato
correttamente ed è risultato perfettamente analizzabile, con referto ufficiale pervenuto al
nostro Ospedale (Referente Dott. Maurizio Pieroni) nell’arco di circa 7 giorni (range 5-10
giorni).
Non sono ad oggi state eseguite diagnosi certe sebbene in un paziente con minor stroke
ed ipertrofia ventricolare sinistra sia stata identificata una variante genetica sospetta ma
non ancora ritenuta con certezza patogenetica.
Un unico studio di questo tipo eseguito fino ad oggi da un gruppo di ricerca portoghese
(28) ha riscontrato una prevalenza del 2.1% (1/47) identificando una paziente con
ipertrofia ventricolare sinistra, recente diagnosi di ipertensione e recente stroke del
troncoencefalo. In seguito, interrogata specificamente, la paziente ha riferito di aver
sofferto di dolori alle estremità in età giovanile, disturbi gastrointestinali. Non presentava
angiocheratomi, ma l’ECG mostrava alti voltaggi del QRS, marcate anomalie della
ripolarizzazione ventricolare e gli esami ematochimici hanno poi evidenziato una
microalbuminuria.
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Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
DESCRIZIONE DEL PROGETTO:
DURATA
Il progetto si articolerà inizialmente nell’arco di un anno eventualmente estendibile a due
o tre anni sulla base dei risultati ottenuti nel primo anno.
METODOLOGIE ADOTTATE:
Popolazione studiata:
Verranno arruolati pazienti di età >18 anni, di sesso maschile e femminile.
Criteri di inclusione:
•
Pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra idiopatica definita dalla presenza di
ipertrofia ventricolare sinistra in assenza di altre cause (ipertensione arteriosa
non controllata dalla terapia, valvulopatia aortica moderata).
Criteri di esclusione:
•
Pazienti nei quali la malattia di Fabry sia già stata esclusa mediante analisi
enzimatiche e genetiche.
•
Pazienti con diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica clinica e con trasmissione
genetica padre-figlio maschio.
Dimensione del campione
In considerazione della rarità della patologia e dei dati attualmente presenti in
letteratura, ci proponiamo di arruolare nell’arco di 12 mesi circa 250 soggetti con
ipertrofia ventricolare sinistra idiopatica, per poter ottenere dati scientificamente e
statisticamente significativi.
Valutazione ecocardiografica
Tutti i soggetti verranno sottoposti ad esame ecocardiografico completo, comprensivo di
analisi al Doppler tissutale dei parametri di funzione sistolica e diastolica del ventricolo
sinistro.
Le dimensioni e gli spessori verranno misurati secondo le raccomandazioni della
American Society of Echocardiography (29).
In particolare sarà misurato lo spessore massimo parietale inteso come il massimo
spessore misurabile in mono- o bidimensionale in qualunque segmento e proiezione del
ventricolo sinistro. Saranno inoltre valutati in particolare lo spessore e funzione del
ventricolo destro nonché la volumetria atriale e la funzione diastolica del ventricolo
sinistro.
Verrà utilizzata la seguente definizione di “Ipertrofia
ventricolare sinistra: spessore
14
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
parietale massimo misurato >12 mm o massa ventricolare sinistra indicizzata
(massa/BSA) > 96g/m2 (uomini) e >96 g/m2 (donne).
La presenza di stenosi aortica significativa verrà valutata mediante analisi color-Doppler
applicando i criteri attuali per la valutazione della stenosi valvolare aortica.
Verrà inoltre valutata la eventuale presenza di gradiente dinamico al tratto di efflusso
ventricolare sinistro a riposo e dopo manovra di Valsalva.
L’analisi al Doppler tissutale sarà eseguita come descritto in precedenza (24).
Valutazione dell’attività enzimatica ed analisi genetica su goccia di sangue (DBS).
In tutti i pazienti arruolati verrà eseguito un prelievo di goccia di sangue su carta bibula
mediante apposite strisce fornite gratuitamente dal laboratorio CNR di Palermo. Una
volta raccolta la goccia di sangue e fatta essiccare a temperatura ambiente per alcune
ore, le strisce cartacee così raccolte e riportanti gli estremi identificativi del paziente,
verranno inviate per posta in apposite buste al Laboratorio che provvederà all’analisi
enzimatica e/o genetica.
La valutazione della attività enzimatica e la analisi genetica mirata ad identificare
mutazioni del gene GLA sono da considerarsi a tutti gli effetti indagini diagnostiche
miranti a definire la natura dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Verrà comunque raccolto
consenso informato del paziente in merito alla eventuale analisi genetica sul sangue
raccolto.
DBS (Dried Blood Spot)
Test dei 60 secondi
Il “test dei 60 secondi” è uno score elaborato dal nostro centro per valutare rapidamente
se un paziente con ipertrofia del ventricolo sinistro idiopatica possa essere affetto da
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Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
malattia di Fabry. Si tratta di un punteggio che potrebbe aiutare ad identificare a priori,
sulla base delle caratteristiche clinico-anamnestiche, i pazienti con ipertrofia ventricolare
sinistra ad alta probabilità di essere affetti da malattia di Fabry. Il test prende il nome dal
tempo necessario per eseguirlo, ossia circa 1 minuto (Vedi Allegato 1)
Prevede sei punti che richiedono una valutazione di circa 10” ciascuno e così definiti:
1) Valutare se l’ECG presenta aspetti tipici della malattia di Fabry (Intervallo PQ
breve, bradicardia, alterazioni marcate della ripolarizzazione
quali onde T
negative associate ad elevati voltaggi del QRS)
2)
Guardare se il paziente presenta angiocheratomi nelle sedi tipiche (glutei,
regione inguino-scrotale, regione peri-ombelicale).
3) Chiedere al paziente se lui o qualcuno in famiglia ha avuto eventi
cerebrovascolari, soprattutto se in età non avanzata
4) Chiedere al paziente se lui o qualcuno in famiglia ha avuto problemi renali e/o è
dovuto ricorrere alla dialisi
5) Chiedere al paziente se suda normalmente e se ha una normale tolleranza a
caldo e freddo o se ha febbri ricorrenti
6) Chiedere al paziente se ha mai sofferto, soprattutto da piccolo e da giovane, di
dolori intensi alle mai ed ai piedi, in particolare esacerbati da caldo e freddo.
Lo studio consentirà una validazione clinica del test potendolo applicare ad una ampia
casistica di pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra. I risultati saranno raccolti in forma
cartacea con semplice indicazione SI/NO per ciascun punto ed una breve annotazione
del medico che raccoglie il questionario. Successivamente al termine dl progetto verrà
analizzato da un punti di vista statistico per valutare le differenze tra i pazienti con
diagnosi di malattia di Fabry e non e per definire quale voce tra le sei, presenta un peso
maggiore per aumentare sensibilità e specificità del questionario.
Follow-up e presa in carico dei pazienti con diagnosi di Malattia di Fabry
I pazienti ai quali sarà diagnosticata la malattia di Fabry nell’ambito del presente
progetto saranno riferiti all’Ambulatorio Cardiomiopatie di questo Ospedale e verranno
inseriti nel percorso diagnostico –terapeutico della malattia di Fabry definito a livello
Regionale (30). Sarà inoltre eseguita valutazione enzimatica e genetica, nonché clinicostrumentale di tutti i familiari potenzialmente affetti che ne faranno richiesta. Si precisa
che la valutazione dei familiari potenzialmente affetti avverrà con esenzione codice R99
e quindi senza alcuna spesa per i pazienti coinvolti né per la struttura Ospedaliera.
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Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
PERSONALE PARTECIPANTE ALLA RICERCA E MANSIONI SVOLTE NEL
PROGETTO:
Personale strutturato (specificare per ogni soggetto cognome, nome, qualifica
aziendale, numero di ore extralavorative dedicate al progetto)
1) Dott. Maurizio Pieroni, dirigente medico cardiologo presso il Dipartimento
Cardiovascolare dell’Ospedale di Arezzo.
Responsabile scientifico dello studio.
Ore extralavorative dedicate al progetto: 300 ore/anno
Mansioni svolte:
•
Supervisione generale dello studio.
•
Responsabile del trattamento dei dati raccolti nel consenso informato.
•
Gestione della comunicazione esito dell’esame enzimatico /genetico
•
Identificazione mediante valutazione clinico–ecocardiografica dei pazienti
da arruolare.
•
Analisi dei dati raccolti ed eventuale redazione di lavori scientifici relativi
al progetto.
2) Dott.ssa Alessandra Sabini, dirigente medico cardiologo presso il Dipartimento
Cardiovascolare dell’Ospedale di Arezzo.
Ore extralavorative dedicate al progetto: 100 ore/anno
Mansioni svolte:
•
Identificazione mediante valutazione clinico–ecocardiografica dei pazienti
da arruolare.
•
Analisi dei dati raccolti ed eventuale redazione di lavori scientifici relativi
al progetto.
3) Dott. Massimo Felici, dirigente medico cardiologo presso il Dipartimento
Cardiovascolare dell’Ospedale di Arezzo.
Ore extralavorative dedicate al progetto: 100 ore/anno
Mansioni svolte:
•
Identificazione mediante valutazione clinico–ecocardiografica dei pazienti
da arruolare.
•
Analisi dei dati raccolti ed eventuale redazione di lavori scientifici relativi
al progetto.
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Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
4) Dott. Marco Chioccioli, dirigente medico cardiologo presso il Dipartimento
Cardiovascolare dell’Ospedale di Arezzo.
Ore extralavorative dedicate al progetto: 100 ore/anno
Mansioni svolte:
•
Identificazione mediante valutazione clinico–ecocardiografica dei pazienti
da arruolare.
•
Analisi dei dati raccolti ed eventuale redazione di lavori scientifici relativi
al progetto.
5) Dott.ssa Bendetta Calchetti, dirigente medico neurologo presso il Dipartimento
Cardiovascolare dell’Ospedale di Arezzo.
Ore extralavorative dedicate al progetto: 100 ore/anno
Mansioni svolte:
•
Identificazione dei pazienti con stroke criptogenetico giovanile (18-50
anni) da riferire per valutazione ecocardiografica.
•
Analisi dei dati raccolti ed eventuale redazione di lavori scientifici relativi
al progetto.
POTENZIALI RICADUTE CLINICHE E SCIENTIFICHE
Il progetto potrà avere rilevanti implicazioni cliniche e scientifiche.
Dal punto di vista clinico il progetto permetterà innanzitutto di identificare la malattia
di Fabry in soggetti ancora non diagnosticati con due conseguenze fondamentali:
1) La diagnosi nei pazienti arruolati nello studio permetterà la diagnosi in altri
familiari attraverso la stesura dell’albero genealogico ed i conseguenti
accertamenti di tipo enzimatico-genetico. In particolare, per quanto evidenziato in
precedenza in merito alla risposta alla terapia enzimatica (tanto più efficace
quanto più precocemente somministrata), risulterà particolarmente importante la
diagnosi precoce nei soggetti più giovani che non presentino ancora
manifestazioni clinico-strumentali-laboratoristiche della malattia. In tali soggetti
l’inizio della terapia enzimatica sostitutiva permetterà di prevenire il danno
d’organo e le manifestazioni cliniche della malattia con un notevole impatto
socio-sanitario legato alla riduzione della mortalità e morbilità in questi soggetti.
2) La diagnosi nei pazienti arruolati nello studio permetterà di iniziare un
trattamento specifico quale la terapia enzimatica, e di ottimizzare le terapie
convenzionali necessarie a limitare il danno d’organo cardiaco, renale e
18
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
cerebrovascolare. Tali interventi terapeutici consentiranno, come dimostrato in
letteratura (31) di ridurre le complicanze cerebrovascolari e la velocità di
progressione della malattia cardiaca e renale, in modo più o meno importante a
seconda del quadro clinico-strumentale di partenza. La diagnosi di malattia di
Fabry in questi soggetti consentirà inoltre di porre fine, in molti casi, ad una
dispendiosa serie di accertamenti diagnostici e valutazioni specialistiche
relativamente a manifestazioni cliniche della malattia di Fabry non ancora
riconosciuta e pertanto attribuite erroneamente ad altre patologie.
Da un punto di vista scientifico il progetto si propone di valutare per la prima volta la
prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione non selezionata di soggetti con
ipertrofia ventricolare sinistra non altrimenti spiegata. Questo dato potrebbe avere un
notevole impatto sugli attuali algoritmi diagnostici nel soggetto con ipertrofia ventricolare
sinistra idiopatica e soprattutto rappresentare il punto di partenza per screening più ampi
al fine di ridurre il ritardo diagnostico nei pazienti affetti da questa malattia.
19
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
Allegato 1
TEST DEI 60 SECONDI
1) L’ECG presenta aspetti tipici della malattia di Fabry?
SI☐ NO☐
______________________________________________________
______________________________________________________
________________________________________________
2) Il paziente presenta angiocheratomi?
SI☐ NO☐
______________________________________________________
__________________________________________________
3) Il paziente o qualcuno in famiglia ha avuto eventi
SI☐ NO☐
cerebrovascolari?
______________________________________________________
__________________________________________________
4) Il paziente o qualcuno in famiglia ha avuto problemi renali
SI☐ NO☐
e/o è dovuto ricorrere alla dialisi
______________________________________________________
__________________________________________________
5) Suda normalmente ed ha una normale tolleranza a caldo e
SI☐ NO☐
freddo? Ha febbri ricorrenti ?
______________________________________________________
__________________________________________________
6) Ha mai sofferto, soprattutto da piccolo e da giovane, di dolori
SI☐ NO☐
intensi a mani e/o piedi, in particolare esacerbati da caldo
e/o freddo.
______________________________________________________
__________________________________________________
20
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
BIBLIOGRAFIA
1. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry
disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Kinzler KE, Vogelstein B,
eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8 ed. New York,
NY: McGraw-Hill; 2001:3733–3774.
2. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H,
Ponzone A, Desnick RJ. High incidence of later-onset fabry disease revealed by
newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79:31–40.
3. Deegan PB, Baehner AF, Barba Romero MA, Hughes DA, Kampmann C, Beck
M; European FOS Investigators. Natural history of Fabry disease in females in
the Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2006;43:347–352.
4. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L,
Linthorst GE, Desnick RJ; International Collaborative Fabry Disease Study Group.
Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A–replacement
therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med. 2001;345:9–16.
5. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, 3rd, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow
JE, Brady RO. Enzyme replacement therapy in Fabry Disease. JAMA 2001; 285:
2743-2749.
6. http://www.hgmd.cf.ac.uk/docs/reg.php
7. Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Di Nuzzi A, Mancini A, Marchetiello C, Riccio
E. The kidney in Fabry's disease. Clin Genet. 2014;86:301-9
8. Kolodny E, Fellgiebel A, Hilz MJ, Sims K, Caruso P, Phan TG, Politei J, Manara
R, Burlina A. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of
knowledge. Stroke. 2015;46:302-13.
9. Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, Walter U,
Mix E, Lohr M, Harzer K, Strauss U, Pahnke J, Grossmann A, Benecke R.
Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective
study. Lancet. 2005;366:1794-6.
10. Fedi S, Gensini F, Gori AM, Abbate R, Borsini W. Homocysteine and tissue
factor pathway inhibitor levels in patients with Fabry's disease. J Thromb
Haemost. 2005;3:2117-9.
21
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
22
11. Böttcher T, Rolfs A, Tanislav C, Bitsch A, Köhler W, Gaedeke J, Giese AK,
Kolodny EH, Duning T. Fabry disease - underestimated in the differential
diagnosis of multiple sclerosis? PLoS One. 2013;8:e71894.
12. Zampetti A, Orteu CH, Antuzzi D, Bongiorno MR, Manco S, Gnarra M, Morrone A,
Cardinali G, Kovacs D, Aspite N, Linder D, Parini R, Feliciani C; Interdisciplinary
Study Group on Gabry Disease (ISGF). Angiokeratoma: decision-making aid for
the diagnosis of Fabry disease. Br J Dermatol. 2012;166:712-720.
13. Sodi A, Ioannidis AS, Mehta A, Davey C, Beck M, Pitz S. Ocular manifestations
of Fabry’s disease: data from the Fabry Outcome Survey. Br J Ophthalmol.
2007;91:210–214.
14. Conti G, Sergi B. Auditory and vestibular findings in Fabry disease: a study of
hemizygous males and heterozygous females. Acta Paediatr Suppl. 2003;92:337;
15. Politei J, Thurberg BL, Wallace E, Warnock D, Serebrinsky G, Durand C,
Schenone AB. Gastrointestinal involvement in Fabry disease. So important, yet
often neglected. Clin Genet. 2016;89:5-9.
16. Chimenti C, Padua L, Pazzaglia C, Morgante E, Centurion C, Antuzzi D, Russo
MA, Frustaci A. Cardiac and skeletal myopathy in Fabry disease: a
clinicopathologic correlative study. Hum Pathol. 2012;43:1444–1452.
17. O’Mahony C, Elliott P. Anderson-Fabry disease and the heart. Prog Cardiovasc
Dis. 2010;52:326–335.
18. Wu JC, Ho CY, Skali H, Abichandani R, Wilcox WR, Banikazemi M, Packman S,
Sims K, Solomon SD. Cardiovascular manifestations of Fabry disease:
relationships between left ventricular hypertrophy, disease severity, and alphagalactosidase A activity. Eur Heart J. 2010;31:1088–1097.
19. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, Yoshida A,
Kuriyama M, Hayashibe H, Sakuraba H. An atypical variant of Fabry’s disease in
men w12(’)-1.48407(s)-2287(h)19.6394( )(s)-2287(l)-1.48407(e)8.46521(f)-1.35449(t)9.8197( )-s
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and
Management
of Hypertrophic
Cardiomyopathy of
the EuropeanSociety
of
Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35:2733-79.
22. Yousef Z, Elliott PM, Cecchi F, Escoubet B, Linhart A, Monserrat L, Namdar M,
Weidemann F.
Left ventricular hypertrophy in Fabry disease: a practical
approach to diagnosis. Eur Heart J. 2013;34:802-8
23. Moon JC, Sachdev B, Elkington AG, McKenna WJ, Mehta A, Pennell DJ, Leed
PJ, Elliott PM. Gadolinium enhanced cardiovascular magnetic resonance in
Anderson-Fabry disease. Evidence for a disease specific abnormality of the
myocardial interstitium. Eur Heart J. 2003;24:2151–2155.
24. Pieroni M, Chimenti C, Ricci R, Sale P, Russo MA, Frustaci A. Early detection of
Fabry cardiomyopathy by tissue Doppler imaging. Circulation. 2003;107:1978–
1984.
25. Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J, Störk S, Voelker W, Ertl G, Knoll
A, Wanner C, Strotmann JM. The variation of morphological and functional
cardiac manifestation in Fabry disease: potential implications for the time course
of the disease. Eur Heart J. 2005;26:1221–1227.
26. Pieruzzi F, Pieroni M, Zachara E, Marziliano N, Morrone A, Cecchi F.
Heart involvement in Anderson-Fabry disease: Italian recommendations for
diagnostic, follow-up and therapeutic management. G Ital Cardiol. 2015;16:630-8
27. Zizzo C, Monte I, Pisani A, Fatuzzo P, Riccio E, Rodolico MS, Colomba P, Uva
M, Cammarata G, Alessandro R, Iemolo F, Duro G. Molecular and clinical
studies in five index cases with novel mutations in the GLA gene. Gene.
2016;578:100-4.
28. Baptista A, Magalhães P, Leão S, Carvalho S, Mateus P, Moreira I. Screening
for Fabry disease in left ventricular hypertrophy: documentation of a novel
mutation. Arq Bras Cardiol. 2015;105:139-44.
29. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L,
Flachskampf FA, Foster E, Goldstein SA, Kuznetsova T, Lancellotti P, Muraru D,
Picard MH, Rietzschel ER, Rudski L, Spencer KT, Tsang W, Voigt JU.
Recommendations for cardiac chamber
quantification
by echocardiography in
adults: an update from the American Society of Echocardiography and the
European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc
Imaging. 2015;16:233-70.
30. http://malattierare.toscana.it/percorso/scheda/fabry-malattia-di/
23
Studio della prevalenza della malattia di Fabry in una popolazione ambulatoriale
31. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, Guffon N, Kempf J, Lachmann RH, Lemay
R, Linthorst GE, Packman S, Scott CR, Waldek S, Warnock DG, Weinreb NJ,
Wilcox WR. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase
beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015;52:353-8.
24
