Diapositiva 1

Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Il gruppo di ricerca dell’IBIM-CNR che si occupa dello
“studio genetico ed enzimatico di malattie metaboliche”
Paolo Colomba
Giuseppe Cammarata
Carmela Zizzo
Daniele Francofonte
Simone Scalia
Serena Guttadauria
Lidia Consoli
Emanuela Marsana
Lab Genetica
Francesco Iemolo
Vincenzo Savica
Riccardo Alessandro
Giovanni Duro
Lab Biochimica
E tutti i colleghi tecnici e amministrativi dell’IBIM
[email protected]
[email protected]
Lab Proteomica
http://www.ibim.cnr.it
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Fabry: solo nelle cardiomiopatie ipertrofiche?
Paolo Colomba
Coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry
 Il coinvolgimento cardiaco è frequente nella FD, sia negli uomini che nelle donne.
 Il fenotipo cardiaco caratteristico della FD è l’ipertrofia ventricolare sinistra che
mima la cardiomiopatia ipertrofica (HCM) sarcomerica.
La malattia di Fabry viene diagnosticata nello 0,5% dei pazienti con HCM.
 Inoltre, la malattia coronarica, le anomalie di conduzione, le aritmie e il
coinvolgimento valvolare possono essere presenti anche nella FD.
 Dati del Registro di Fabry rivelano che, durante il periodo di storia naturale,
circa il 2,7% degli uomini e l’1,5% delle donne vanno incontro ad infarto
miocardico acuto, ad un'età media di 45 e 54 anni, rispettivamente.
3% dei pazienti maschi con ipertrofia ventricolare sinistra è affetto dalla malattia di Fabry
“Seven unrelated patients with atypical variants of hemizygous Fabry’s disease were found among 230 men with left ventricular hypertrophy. Fabry’s
disease should be considered as a cause of unexplained left ventricular hypertrophy”
An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy
HOICHIRO NAKAO, M.D., TOSHIHIRO TAKENAKA , M.D., MASATO MAEDA , M.D., CHIHAYA KODAMA , M.D.AKIHIRO TANAKA , M.D., MINORU TAHARA
M.D., AICHI YOSHIDA , M.D., MASARU KURIYAMA, M.D., HIDEMASA HAYASHIBE , M.D., HITOSHI SAKURABA , M.D., AND HIROMITSU TANAKA , M.D
The New England Journal of Medicine Aug. 3, 1995
Malattia di Anderson-Fabry (o Fabry )
È una malattia da accumulo lisosomiale
Ereditaria
Multisistemica
Decorso lentamente progressivo
Malattia di Anderson-Fabry (o Fabry)
È caratterizzata da manifestazioni cliniche
e decorso variabili
che possono portare alla morte del paziente,
entro la quinta decade di vita,
se non tempestivamente diagnosticata
La Fabry è causata dal difetto funzionale dell’enzima lisosomiale alfa-Galattosidasi A
Malattia di Fabry
L’α-galattosidasi A è una idrolasi che di norma interviene nel metabolismo
glicosfingolipidico, staccando il galattosio dal Gb3 (globotriaosilceramide),
avviando il normale processo di riciclaggio di sfingolipidi complessi.
X
Malattia da accumulo
L’interruzione di tale processo determina accumulo
di Gb3 danneggiando il normale funzionamento
cellulare, dando così origine al fenomeno che sta
alla base della malattia di Fabry.
Il difetto funzionale dell’alfa-Galattosidasi A
È dovuto a numerose mutazioni a carico del gene che codifica per l’enzima
Ad oggi sono state descritte circa 800 mutazioni nelle regioni codificanti di GLA
(Human Gene Mutation Database, www.hgmd.org)
La malattia di Fabry
Il gene GLA è localizzato nel braccio lungo del cromosoma X
Trasmissione X-linked
GLA gene, circa 12 Kb.
Contiene sette esoni, codificanti un polipeptide maturo di 429 aminoacidi
Trasmissione X-linked
I maschi trasmettono il gene difettoso
a tutte le figlie ma a nessuno dei figli maschi.
Le femmine hanno invece una probabilità del 50% di
trasmettere il gene difettoso alla propria progenie
(sia maschi che femmine)
Ictus giovanile
• Rene
• Cuore
• Sistema nervoso autonomo e centrale
• Cute
• Distretti vascolari
• Occhio
• Apparato audio-vestibolare
Cornea verticillata
Disturbi uditivi
Cardiomiopatia
Ipo-anidrosi
Insufficienza renale
progressiva
Angiocheratomi
Acroparestesie
Segni e sintomi – cuore
I segni e i sintomi vengono osservati nella seconda o
terza decade di vita nei maschi, mentre nelle femmine
appaiono più tardivamente




Ipertrofia ventricolare sinistra
Disturbi della conduzione
Aritmia
Prolasso della mitrale e rigurgito
Segni e sintomi – cuore
La cardiomiopatia nella Malattia di Fabry risulta essere
secondaria a :

Progressivo accumulo di globotriaosilceramide a livello
dell’endotelio vascolare

Sostanziale deposito di Gb3 a carico del cardiomiocita
con conseguente ipertrofia e disturbi della conduzione
La malattia di Fabry
 Incidenza stimata (mondiale) 1/40.000
 Da diversi studi (newborn screening)1 risulta che l’incidenza effettiva
potrebbe arrivare ad 1/3.100 maschi.
La malattia di Fabry
Possibili diagnosi errate
Il paziente tipico viene visitato da circa 10 specialisti, nel corso
di 10 anni, prima che venga correttamente diagnosticata la
malattia
Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed
Dtsch Arztebl Int. 2009 Jun; 106(26):440-7. Epub 2009 Jun 26. Review.
Malattia di Anderson-Fabry
La diagnosi
Conferma diagnosi clinica
La diagnosi clinica viene confermata dal dosaggio della
deficitaria attività enzimatica dell’α-galattosidasi A e
dall’individuazione dell’alterazione genica specifica.
Analisi enzimatica:
Studio dell’attività dell’enzima
α-galattosidasi A
Analisi genetica:
Individuazioni di mutazioni
nel gene GLA
IBIM - CNR
Case finding
Nei nostri laboratori abbiamo studiato
circa 8500 soggetti con sospetta Malattia di Fabry
In 188 pazienti sono state riscontrate mutazioni
esoniche nel gene GLA.
Altre Cliniche 17
Dermatologia 2
Pediatria 20
Neurologia 57
Cardiologia 51
Nefrologia 41
IBIM - CNR
Mutazioni esoniche da noi riscontrate nei 188 Pazienti Fabry
Fenotipo Classico
Q57X (1)
E59K (1)
I91T (9)
R112C (8)
D165H (2)
C172Y (6)
G183S (5)
c.618del10+c.629insA (1)
R220X (2)
Y222D (1)
C223Y (5)
R227X (1)
L243F (5)
A288D (2)
R301G (2)
R356W (3)
c.718_719delAA (5)
Y184N (1)
N249K (6)
E341X (3)
R342Q (2)
C382X (2)
c.614delC (4)
c.846_847delTC (1)
IVS4+5G>T (4)
* Varianti Atipiche
L19P (1)
M51I (8)
R112H (1)
S126G (36)
N215S (14)
G395A (9)
Polimorfismi (no Fabry)
A143T (1)
D313Y (35)
R118H (1)
Pazienti
%
Classiche
43,6%
Atipiche
37,3%
Polimorfismi
19,1%
* necessario dimostrare l’accumulo di GB3 e/o Lyso-GB3, substrati dell’α-galattosidasi A,
mediante biopsia oppure presenti in circolo nel sangue o nelle urine.
IBIM-CNR-Palermo laboratorio di biotecnologie applicate alle Scienze Mediche
IBIM-CNR
Pazienti con diagnosi clinica di Anderson-Fabry:
In circa il 2% dei pazienti sono state riscontrate mutazioni
esoniche nel gene GLA confermando la malattia
Soggetti con ipotesi clinica di malattia di
Fabry ma privi di mutazioni nel gene GLA
98%
La malattia di Fabry è una patologia complessa
Alterazioni che possono incidere/condizionare l’enzima alfa-Gal A
• Alterazioni nella regione 5’ non tradotta del Gene GLA
• Cofattori (saposine)
• I recettori (mannosio-6-fosfato)
• Un errato “folding” della proteina?
Struttura dell’enzima alfa-Gal A
Laboratorio di Biotecnologie applicate alle Scienze Mediche
IBIM-CNR Palermo
Responsabile Prof. Giovanni Duro
Malattia di Fabry: Progetti di ricerca IBIM-CNR
• Studio del promotore del gene GLA
• Studio delle alterazioni introniche del gene GLA e studio dei messaggeri
• Ricerca di delezioni nel gene GLA in soggetti di sesso femminile tramite MLPA
• Studio di altri geni potenzialmente coinvolti
• Studi di proteomica
• Misdiagnosi
• Ricerca di nuovi marcatori:
studio dei profili di espressione dei microRNA circolanti
A Critical Evaluation of microRNA Biomarkers in Non-Neoplastic Disease
Baqer A. Haider Alexander S. BarasMatthew N. McCall Joshua A. Hertel Toby C.
Cornish Marc K. Halushk
PLOS ONE | www.plosone.org 1 February 2014 | Volume 9 | Issue 2 | e89565
microRNA
Mir-486-5p
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 1; 108(9): 3713–3718.
Published online 2011 Feb 7. doi: 10.1073/pnas.1100048108
PMCID: PMC3048155
Medical Sciences
MicroRNA signatures in tissues and plasma predict development and
prognosis of computed tomography detected lung cancer
Mattia Boeri,a,1 Carla Verri,a,1 Davide Conte,a,1 Luca Roz,a,1 Piergiorgio Modena,b Federica
microRNA
I nostri risultati
22 casi
4 categorie + controlli
800 microRNA
Clustering Unsupervised
microRNA
Selezione 50 microRNA
Risultati preliminari
Tipo di mutazione
Controlli
Esoniche
11 microRNA
P value <0.005
Malattia di Anderson-Fabry
Malattia di Anderson-Fabry
La diagnosi di malattia di Fabry può risultare difficile!
• La sua espressione clinica può essere confusa con altri disordini sistemici più comuni
che presentano sintomi simili, perciò è spesso trattata come patologia d’organo(5,9)
• Il 70% dei Fabry manifesta un fenotipo “atipico”, sintomatologia sfumata ad
esordio tardivo, difficili da diagnosticare.
• Ancora oggi la malattia risulta poco conosciuta.
Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed
Dtsch Arztebl Int. 2009 Jun; 106(26):440-7. Epub 2009 Jun 26. Review.
(5)
(9)
Lidove O et al. Clin Genet 2012. 81 (6): 571-577.
Dinc A et al. Clin Exp Rheumatol 2000: 18 (6): 787-788.
La malattia più che RARA
va considerata NON COMUNE
Malattia di Anderson-Fabry
Una diagnosi precisa e tempestiva è essenziale per avviare precocemente
i pazienti alla terapia enzimatica sostitutiva, ERT (enzyme replacement
therapy), che è in grado di rallentare o arrestare la progressione della
malattia, migliorandone così la qualità e le aspettative di vita.
Visto il carattere progressivo della Fabry, poterla diagnosticare in età
pediatrica sarebbe importante per prevenire serie complicazioni.
www.ibim.cnr.it
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Golfo di Mondello Palermo
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L’indagine enzimatica è sempre sufficiente
per confermare la diagnosi clinica di Fabry?
Esempi analisi enzimatica
Probando G125
Maschio – 46 anni
Analisi genetica = p.N249K
Confermata la malattia di Fabry
Analisi attività enzimatica = 0 U/h/ml
G126
Figlia - 21 anni asintomatica
Analisi genetica = p.N249K
Attività enzimatica = 0 U/h/ml
(Valori normali > 3 U/h/ml)
G127
Figlia- 25 anni asintomatica
Analisi genetica = p.N249K
Attività enzimatica = 0,3 U/h/ml
Le due ragazze a causa della loro giovane età non mostravano segni e/o sintomi
della mF e sarebbero sfuggite alla diagnosi.
Mutazione N249K:
la lisina (K) sostituisce l'asparagina (N) in posizione 249
Esempi analisi enzimatica
Valori normali > 3 U/h/spot
Probando D003
Campione D126 Figlia – 20 anni
Maschio – 50 anni
Solo alcuni segni clinici
Analisi genetica = p.A288D
Confermata la malattia di Fabry
Attività enzimatica = 0,5 U/h/spot
Analisi genetica = p.A288D
Attività enzimatica = 6,1 U/h/spot
Nella norma
Mutazione A288D: l'acido aspartico (D) sostituisce l'alanina (A) in posizione 288
La ragazza, figlia del probando, con la stessa mutazione, presenta un valore di attività
enzimatica nella norma.
La determinazione dell’attività enzimatica non sarebbe stata utile ai fini diagnostici.
XX
Studio dell attivita enzimatica dell α-galattosidasi A
130 pazienti: 20 differenti mutazioni esoniche
(nel gene GLA, forma classica della malattia)
Patients with exonic
mutations
Patients with exonic
mutations and
activity < 3 U/h/spot
% of Patients with
exonic mutations
and activity
< 3 U/h/spot
Patients with exonic
mutations and
activity > 3 U/h/spot
% of Patients with
exonic mutations
and activity
> 3 U/h/spot
MALE
42
42
100%
-
-
FEMALE
88
38
43%
50
57%
TOT
130
80
50
Fenomeno della Lyonizzazione nella malattia di Fabry
L’inattivazione del cromosoma X (o Lyonizzazione) avviene casualmente all’interno delle cellule
delle femmine di mammifero
Durante lo sviluppo embrionale uno dei 2 cromosomi X in ciascuna cellula somatica diviene
trascrizionalmente inattivo
L’inattivazione è permanete, cosicché le femmine sono mosaici per le funzioni del cromosoma X
materno e paterno
Gli individui di sesso femminile, spesso eterozigoti, i cui organi sono chimere di
cellule normali e malate, a causa dell’inattivazione random del cromosoma X,
hanno, generalmente, sintomi meno evidenti e quindi di più difficile individuazione.
XX
XX
XX
Gli individui di sesso femminile
Fino a qualche anno fa si riteneva che gli individui eterozigoti
fossero privi di sintomi, ma tali casi sono stati attentamente
riesaminati e si è arrivati a concludere che gli individui
eterozigoti possono presentare, nelle fasi tardive, disordini
cardio e cerebrovascolari della stessa gravità degli individui
emizigoti.
XX
XX
XX
Malattia di Anderson-Fabry
INOLTRE:
Identificazione di una nuova mutazione
nel gene GLA, associata a manifestazioni
cardiache, in paziente Fabry.
Valutazione clinica presso:
Coronary Unit - Università “La Sapienza”
Roma
Prof. C. Autore
Dott.ssa B. Musumeci
Caso clinico di Malattia di Fabry
Con manifestazioni cardiache
Paziente 1 – probando
Maschio di 54 anni
Anamnesi:
Paziente affetto da ipertensione, insufficienza renale cronica e malattia delle arterie
periferiche

Dal 2000 il paziente lamentava dispnea (classe funzionale NYHA III) e parestesie agli
arti inferiori

Nel 2001 l’elettrocardiogramma (ECG) e l’ecocardiogramma hanno individuato segni di
ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), compatibili con una diagnosi di cardiomiopatia
ipertrofica (HCM)

Nel mese di luglio del 2011, il paziente è stato ammesso alla Coronary Unit dell’Università
La Sapienza di Roma per un infarto miocardico acuto senza elevazione del tratto ST.

Caso clinico di Malattia di Fabry
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Elettrocardiogramma (ECG):
 ritmo sinusale normale
 criteri di voltaggio per ipertrofia ventricolare sinistra
 blocco fascicolare anteriore sinistro
 blocco di branca destra
 inversione dell'onda T nelle derivazioni V1-V4
L’ Elettrocardiogramma del paziente mostra ritmo sinusale normale, criteri di voltaggio per ipertrofia ventricolare sinistra,
blocco fascicolare anteriore sinistro, blocco di branca destra e l'inversione dell'onda T nelle derivazioni V1-V4.
Caso clinico di Malattia di Fabry
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Ecocardiografia transtoracica
 Ipertrofia ventricolare
sinistra concentrica (spessore massimo di
circa 17 mm), senza ostruzione del
tratto ventricolare sinistro;
 Funzione sistolica globale ai limiti più
bassi (frazione di eiezione del 50%) e
nessuna alterazioni della parete;
 Lieve rigurgito mitrale
 Disfunzione diastolica di II grado
L’ecocardiogramma transtoracico mostra l’LVH concentrica con spessore massimo di 17 mm
Caso clinico di Malattia di Fabry
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Durante il ricovero, il paziente ha avuto un blocco atrio-ventricolare di terzo grado ed è stato
impiantato un pacemaker bicamerale permanente.
Storia familiare:
Madre affetta da insufficienza renale cronica, morta a 56 anni, per ictus;
non le era stata diagnosticata nessuna cardiomiopatia in vita.
Considerando l’insufficienza renale cronica,
l’ipertrofia ventricolare sinistra e la storia familiare
è stata ipotizzata una diagnosi clinica di malattia di Fabry (FD)
Caso clinico di Malattia di Fabry
Coronary Unit_Università La Sapienza - Roma
Analisi cliniche e strumentali eseguite nell’ambito della FD:
 proteinuria severa (3.4 g/24h)
 cornea verticillata è stata esclusa
 durante l'esame fisico sono stati rilevati angiocheratomi
Analisi genetica
Nel paziente è stata identificata, nel quinto esone del gene GLA
Ex 1
Ex 2
Ex 3
4
Ex 5 Ex 6
Ex 7
Tipo di mutazione:
C>A in posizione 747 del cDNA del gene GLA, una nuova mutazione
Chiamata anche: (p.N249K)
Attività enzimatica: zero (assente)
Giovanni Duro
Caso clinico di Malattia di Fabry
Analisi genetica
L’indagine genetica ha
confermato la diagnosi
clinica di malattia di Fabry
e
lo screening genetico è
stato esteso a tutti i membri
della famiglia
Screening familiare
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Paziente 4 (fratello del probando)
maschio di 46 anni, fratello del probando
Anamnesi:
Affetto da ipertensione
Dal 2007, l’ECG ha mostrato segni di ipertrofia ventricolare sinistra
Nel 2009 ha avuto un infarto del miocardio senza elevazione del tratto ST
L'angiografia coronarica ha mostrato una lesione critica dell'arteria
discendente anteriore sinistra, trattata con angioplastica e stenting
coronarico.
Nel 2010 e nel 2011, per angina instabile, ha ripetuto la coronarografia e
la PTCA con impianto di stent nell’arteria prossimale e medio anteriore
sinistra discendente.
Soffriva di acroparestesie e dolori addominali.
Screening familiare
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Paziente 4
maschio di 46 anni, fratello del probando
Valutazione clinica presso la Coronary Unit - Università La Sapienza di
Roma nel contesto dello screening familiare:
 Angiocheratomi, in particolare sull’addome
 Funzione renale normale
 Proteinuria assente
Screening familiare
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Elettrocardiogramma
ritmo sinusale con segni di ipertrofia ventricolare sinistra, aumento
dell’ampiezza QRS, inversione dell'onda T in DI, DII, aVL, aVF e V3-V6.
L’elettrocardiogramma del fratello del probando (paziente II.4) mostra un ritmo sinusale con
segni di ipertrofia ventricolare sinistra, QRS di maggiore ampiezza, inversione dell'onda T in DI, DII, aVL, aVF e
V3-V6
Screening familiare
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
Ecocardiogramma
Ha confermato la presenza dell’ipertrofia ventricolare sinistra concentrica
(spessore della parete massimo circa 18 mm) con preservata funzione
sistolica e alterato rilassamento precoce del ventricolo sinistro
L’ecocardiogramma transtoracico del fratello del probando (paziente II.4) mostra la presenza
dell'ipertrofia LV concentrica (spessore della parete massimo circa 18 mm)
Screening familiare
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
pazienti 2 e 3, femmine di 27 e 15 anni di età, figlie del probando
Valutazione clinica presso la Coronary Unit - Università La Sapienza di
Roma nel contesto dello screening familiare:
Toni cardiaci normali, senza mormorii.
L’ECG è risultato normale;
L’ecocardiografia ha mostrato una normale funzione ventricolare sinistra
senza ipertrofia.
La proteinuria è stata assente in entrambe.
Screening familiare
Coronary Unit - Università La Sapienza - Roma
pazienti 5 e 6, femmine di 25 e di 21 anni di età , nipoti del probando
(figlie del fratello)
Valutazione clinica presso la Coronary Unit - Università La Sapienza di Roma
nel contesto dello screening familiare:
 Acroparestesie.
 Toni cardiaci normali, senza mormorii.
 L’ECG è risultato normale;
 L’ecocardiografia ha mostrato una normale funzione ventricolare sinistra e
nessuna ipertrofia del miocardio.
 La proteinuria è stata assente in entrambe.
Lo screening familiare ha consentito di individuare 4 soggetti di sesso
femminile con la mutazione N249K, che pur essendo asintomatici, hanno
mostrato valori di attività di α-gal A nulli o inferiori alla norma
 Questa malattia ha effetti progressivi su molti organi, non si può quindi
escludere che in queste giovani donne le manifestazioni cliniche della FD
possano apparire più avanti nella vita
 Nelle femmine, di solito le manifestazioni cliniche sono in forma più lieve e
spesso si presentano come: “forma ad esordio tardivo”. A causa del
fenomeno di inattivazione casuale del cromosoma X
Poiché anche le femmine eterozigoti possono sviluppare un danno d'organo
vitale, irreversibile, un attento follow up clinico deve essere effettuato per
tutte le femmine eterozigoti per una mutazione, a prescindere dai loro valori
di attività dell’enzima
Screening familiare
I valori normali di α-galattosidasi A nel sangue sono ≥ 3 nmol/ ml/h
 La mutazione c.747C>A è stata rilevata anche nei pazienti: 2, 3, 4, 5 e 6
 i familiari 4 e 6 non hanno mostrato alcuna attività enzimatica,
 i familiari 2, 3 e 5 avevano valori di α-gal A al di sotto della norma
I familiari 7, 8 e 9, che non presentavano mutazioni nel gene, avevano
una normale attività dell’α-gal A e non mostravano segni e sintomi riconducibili alla FD
La mutazione I91T
Nefrologia Studio in collaborazione con il Prof. C. Zoccali
Istituto di fisiologia clinica del CNR, Unità Organizzativa di Supporto di RC
Ospedali riuniti “Bianchi-Melacrino-Morelli ” Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto_ Reggio
Calabria
Dott. Pino Natale Vibo Valentia
Sono stati reclutati 250 pazienti in dialisi o in pre-dialisi di età inferiore ai 60 anni
In questo gruppo di pazienti, è stata riscontrata
la mutazione I91T
(nell’esone 2 del gene GLA, responsabile della malattia di Fabry)
Studio di 250 pazienti in dialisi o in pre-dialisi
di età inferiore ai 60 anni – Prof C Zoccali
Eterozigote con I91T
Emizigote con I91T
Probando
VV Vibo Valentia Dott Natale
MI Milano Dott Pini
() età
N615 (61)
VV
cardiomiopati
a,
infarto
GAL A 6.0
N614 (21)
VV
GAL A 9.4
N320 (39)
VV
Insufficienza
renale,
dializzato,
cardiomiopatia
Alpha GAL A 0
N679 (64)
MI
asintomatico
GAL A 4.3
N678 (59)
MI
acroparestesie,
Ipo-anidrosi,
angina
GAL A 6.2
N616 (26)
VV
GAL A 3.3
P082 (33)
MI
GAL A 2.1
P083 (10)
MI
GAL A 1.5
Alpha GAL A – ( ) attività enzimatica
P520 (10)
MI
GAL A 15.1
N680 (68)
MI
asintomatico
GAL A 8.1
N681 (66)
MI
Ipo-anidrosi,
tinnito, ictus
GAL A 1
N682 (40)
MI
febbre,
Tinnito
GAL A 0
L’unità di misura dell’attività enzimatica è in nmol/h/spot
N683 (28)
MI
Febbre,
faticabilità
GAL A 0
Algoritmo diagnostico per la diagnosi di Fabry in soggetti con ipertrofia ventricolare sinistra
(Pieruzzi et al. 2009 modificata)
Le manifestazioni cardiache della malattia di Fabry sono molteplici:
•
•
•
•
•
•
Ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro senza significativa dilatazione della cavità, di grado
lieve moderato, solitamente progressiva
Funzione sistolica globalmente preservata, al contrario della funzione diastolica che può
risultare alterata anche precocemente
Alterazioni valvolari mitraliche e aortiche
Alterazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi di conduzione atrioventricolare, disturbi
della ripolarizzazione e ipertrofia del ventricolo sinistro
Aritmie ventricolari e sopraventricolari
Disfunzione microvascolare con segni e sintomi di cardiopatia ischemica
Il cardiologo è coinvolto per numerosi aspetti nella gestione del paziente Fabry:




Diagnosi differenziale con altre cardiomiopatie
Diagnosi precoce del danno cardiaco nei soggetti portatori di mutazioni
Stadiazione del grado di coinvolgimento cardiaco
Decisioni relative all’inizio e al follow-up della terapia enzimatica sostitutiva