Pedigree Analysis (dominant) Pedigree Analysis (recessive) Polidattilia I II III IV Test for Red-Green Colorblindness • Colorblindness is caused by a malfunction of light-sensitive cells in the retina of the eyes • What number do your see? • Like all X-linked recessive traits, colorblindness is very rare in women. Why?? ABO System: A, B & O alleles: Chromosome 9 A & B: 4 nucleotide differences O: One base deletion and frame-shift Phenotypes: O, A, B & AB Rh System: Rh-D: Chromosome 1 Phenotypes: Rh-positive and Rh-negative Inheritance of ABO Groups Allele from the mother Allele from the father Genotype of offspring Blood types of offspring A A AA A A B AB AB A O AO A B A AB AB B B BB B B O BO B O O OO O Gruppi sanguigni ABO e RH RH D+ A O RH d- Variations in Eye Color Mutazioni • Normal THE ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE • Missense THQ ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE • Nonsense THE ONE BIG *** • Frameshift THE ONE QBI GFL YHA DON ERE DEY • Deletion THE ONE BIG HAD ONE RED EYE • Insertion THE ONE BIG WET FLY HAD ONE RED EYE • Duplication THE ONE BIG FLY FLY HAD ONE RED EYE • Expanding Mutation –Generation 1 THE ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE –Generation 2 THE ONE BIG FLY FLY HAD ONE RED EYE –Generation 3 THE ONE BIG FLY FLY FLY HAD ONE RED EYE Determinanti dell’espressione del fenotipo • Natura della mutazione mutazioni differenti nello stesso gene possono condurre a fenotipi di gravità differente a seconda dell’effetto della mutazione stessa sull’espressione del gene o sulla funzionalità del prodotto proteico • background genetico due soggetti di una famiglia possono avere la stessa mutazione ma differiranno per molti geni, a meno che non siano gemelli monozigoti, l’espressione di questo background genetico può modulare l’espressione clinica •Effetto dell’ambiente Lo stile di vita e l’esposizione a effetti ambientali tossici può influenzare il fenotipo Malattie autosomiche dominanti • Espresse quando un solo cromosoma della coppia porta l’allele mutato. • Allele normale sul cromosoma omologo. Caratteristiche dell’ereditarietà AD • Fenotipo di solito presente in tutte le generazioni. • Rischio pari al 50% di avere un figlio affetto. • Persone sane non trasmettono la malattia ai propri figli. • Nessuna differenza di sesso nella trasmissione. Può verificarsi la trasmissione da maschio a maschio. • Possono verificarsi nuove mutazioni. Complicazione non penetranza (NP) Penetranza • Penetranza = probabilità che un individuo che abbia un genotipo (allele dominante) mostri il fenotipo associato – Completa – Incompleta • Polidattilia – Indicata come percentuale Ipercolesterolemia familiare • Colesterolemia (mg/dl): • Xantomi Tendinei: • Coronaropatia precoce (< 55 anni): 190 210 230 400 210 210 430 420 170 420 810 490 420 Deceduto per IMA a 17a 180 Complicazione variable expression Espressività • Espressività = il grado con il quale un allele esprime un fenotipo – Variabile tra gli individui • Influenzata da diversi fattori – Background Genetico – Ambiente (p. es. dieta) • PKU • Intoleranza al Lattosio • Ipercolesterolemia familiare • La comparsa può differire tra i pazienti • TaySachs, Chorea di Huntington Neurofibromatosis – Cafe au lait Neurofibromatosis – Lisch nodules Malattie autosomiche recessive • Espresse soltanto quando entrambi i cromosomi hanno una copia mutata del gene. Caratteristiche dell’ereditarietà AR • Fenotipo presente nei fratelli ma non nei genitori, figli o altri parenti. • Maschi e femmine affetti nella stessa proporzione. • Entrambi i genitori sono carrier asintomatici. • I genitori possono essere consanguinei. • Il rischio di recidiva in un fratello è pari al 25%. Esempi di malattie AR • • • • • Fibrosi cistica Deficit di Alpha 1-antitripsina Talassemia Fenilchetonuria Malattia di Tay-Sachs Aabb (albino) aaBB (albino) AaBb (normal) Complicazione Sordità congenita non sindromica Lo stesso fenotipo geni differenti Albinismo Kwashiorchor: deficit proteico da malnutrizione. Fenocopia dell’albinismo. Fenocopia • • Fenotipo che mima una malattia genetica. Causato da cause ambientali L’esposizione di più soggetti della stessa famiglia può fare attribuire il fenotipo a cause genetiche, benchè sia da ascrivere a casue ambientali. Malattie legate al cromosoma X • Dovute a mutazioni in geni presenti sul cromosoma X. • Possono essere recessive o dominanti. Caratteristiche dell’ereditarietà XR • Incidenza della malattia molto più alta nei maschi. • Donne eterozigoti di solito sane. • I geni mutati sono trasmessi dal padre malato alle figlie che possono trasmetterli ai propri figli nel 50% dei casi. • Impossibilità di trasmettere la malattia da padre a figlio maschio. • In una famiglia, tutti gli affetti sono tra loro collegati da donne . • Possibilità di nuove mutazioni. Esempi di malattie XR • • • • • • Distrofia muscolare di Duchenne Haemophilia A X Fragile Amelogenesi imperfecta Deficit di G6PD Malattia di Fabry Caratteristiche dell’ereditarietà XD • Maschi affetti con partner sani hanno figli maschi sani e figlie femmine non normali. • Tutti i figli di donne affette hanno il 50% di probabilità di essere affetti. • Le donne malate possono mostrare un fenotipo più lieve di quello presente nei maschi. Ereditarietà X-Linked Dominante Ereditarietà X-Linked Dominante Ptosi Bilaterale Congenita: Locus: Xq24-Xq27.1 Ereditarietà X-Linked Dominante Donna Affetta Maschio Normale Donna Normale Letale nel maschio Ereditarietà Y-Linked • I padri affetti trasmettono il tratto a tutti figli maschi ma a nessuna delle figlie. •Sinostosi Radio-ulnare? (fusione di radio & ulna) Ereditarietà Y-linked (Olandrica) “Hairy ears”