Le reazioni avverse da fitoterapici: definizione, classificazione e loro

Capitolo 1 - Introduzione
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CAPITOLO 7
Le reazioni avverse da fitoterapici:
definizione, classificazione e loro individuazione
La maggior parte dei fitoterapici provoca diversi, se non numerosi,
effetti, ma in genere quello che è richiesto è un unico effetto (terapeutico) per il trattamento di un disturbo o di una patologia. Gli altri effetti, pericolosi e non, sono indesiderati e comunemente chiamati effetti
collaterali. Altre espressioni adottate sono reazione avversa ed evento
avverso, anche se la prima è più indicata per indicare effetti farmacologici indesiderati o potenzialmente pericolosi13. Da quanto poc’anzi detto si evince dunque che le reazioni avverse sono un “luogo comune”
ogni qualvolta si somministrano fitoterapici (o farmaci convenzionali).
Queste reazioni avverse possono essere relativamente lievi, moderate,
ma anche molto gravi. Nella stragrande maggioranza dei casi le reazioni avverse da fitoterapici sono di lieve entità e scompaiono gradualmente quando si sospende la terapia, si modifica la posologia o quando c’è una assuefazione da parte dell’organismo. Non esiste comunque
la possibilità di misurare la gravità di una reazione avversa, sostanzialmente perché la valutazione è molto soggettiva. Tra le reazioni lievi o
di scarsa importanza clinica si descrivono i disturbi digestivi (ivi compreso nausea, diarrea, stipsi, perdita di appetito, ecc.), il mal di testa, l’astenia, i disturbi muscolari e l’insonnia. Comunque, reazioni avverse lievi possono essere considerate moderate quando il paziente le descrive
come molto fastidiose. Ad ogni modo tra le reazioni moderate vanno
elencate anche le reazioni cutanee, la difficoltà nell’urinare, le variazio13 Allo
scopo di uniformare il significato di reazione avversa e di evento avverso fra i diversi paesi, l’OMS ha fornito delle definizioni che sono state riprese nell’art. 2 del D.L.vo 24
giugno 2003, n. 211: “Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della
buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso
clinico”. L’evento avverso è qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica (o durante un trattamento farmacologico in generale) cui è stato somministrato un medicinale ma che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento. La reazione avversa è qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione e non che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi e la terapia della
malattia e a seguito di modificazioni della fisiologia. Sono comprese tutte le dosi di farmaco prescrivibili clinicamente ma viene esclusa l’overdose accidentale o deliberata.
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Fitofarmacovigilanza - Vigilanza sulla sicurezza dei prodotti fitoterapici
ni dell’umore, le alterazioni del comportamento, le alterazioni ematiche (ridotto numero di leucociti) e plasmatiche (livelli di glucosio,
ecc.). Le reazioni lievi e moderate non richiedono la sospensione del
trattamento e nemmeno il ritiro dal commercio del prodotto: queste
reazioni possono essere facilmente controllate rivedendo la posologia
ed apportando alcune modifiche quali riduzione della dose giornaliera, verifica della frequenza delle somministrazioni, interferenze con i
pasti. Diverso è il discorso delle reazioni gravi quali insufficienza epatica, insufficienza renale, disturbi cardiocircolatori: in questi casi si tratta di reazioni che possono risultare letali. In questi frangenti bisogna
immediatamente sospendere la terapia e valutare l’opportunità di ritirare dal commercio il prodotto fitoterapico. La possibilità che un fitoterapico causi delle reazioni gravi è piuttosto remota14, ma rappresenta comunque un rischio. Questa probabilità può essere accertata solo
con l’indagine clinica. È bene però ribadire che gli studi clinici, ideati
sostanzialmente per valutare l’efficacia di un farmaco (che sia di sintesi o naturale) su pazienti selezionati ed in numero limitato, per un breve periodo ed in strutture che garantiscono la massima assistenza al
paziente (ospedali, cliniche), non sono in grado di valutare la sicurezza del fitoterapico introdotto in commercio. I limiti maggiori della sperimentazione clinica sono rappresentati dal ristretto numero di pazienti (alcune centinaia o qualche migliaio) e dal modo come vengono
reclutati (sono esclusi, per motivi di sicurezza, gli anziani, i bambini, le
donne gravide o che allattano e pazienti con varie patologie).
Tutto ciò fa si che le ADRs individuate nel corso degli studi sono
quelle relativamente frequenti (1/100 oppure 1/1000), correlate al meccanismo d’azione del fitoterapico oppure alla dose utilizzata.
È tuttavia difficile che si possano individuare reazioni avverse di tipo A
a bassa incidenza o dovute all’interazione fitoterapico/farmaco convenzionale (Tab. 7.1) come anche è estremamente difficile che studi clinici
pre-marketing possano individuare reazioni di tipo B-E, a bassissima incidenza e non riproducibili sperimentalmente nell’animale di laboratorio.
Ulteriori difficoltà sono infine legate all’enorme varietà di forme e
preparazioni fitoterapiche in commercio, o prescritte dal medico, il più
delle volte complesse, non standardizzate, al loro stato di conservazione ed al fatto che i fitoterapici sono in massima parte autoprescritti. Ad
ogni modo, l’individuazione di ADRs avviene in genere per quelle di
tipo B e solo dopo che il fitoterapico è stato messo in commercio.
Esempi di ADRs di tipo B sono: le reazioni cutanee causate da specie
vegetali appartenenti alle famiglie delle Asteraceae.
14 Questo
è il caso di fitoterapici preparati con estratti grezzi, non concentrati.
Capitolo 7 - Le reazioni avverse da fitoterapici
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Tabella 7.1 Tipi di ADRs
Tipo
Caratteristiche
Difficoltà
nell’identificazione
Metodi
per identificare
Relativamente
Può coincidere con
Trials clinici (di fase I
frequente (1/100). disturbi relativamente e II)
Prevedibile
frequenti
Dose-dipendente.
Prevedibile
A
Prevedibili e
dosi-dipendenti
(rappresentano
una esagerazione
degli effetti
terapeutici del
medicamento)
È rara a dosi basse.
Studi di follow-up
Gli studi sperimentali
possono essere
inadeguati (cefalee
nell’animale)
Può o non esistere È assente una relazio- Monitoraggio delle
una relazione
ne temporale
segnalazioni
temporale
Può o non essere
specifica
Si verifica in situazio- Segnalazioni spontani particolari
nee o aneddotiche
Può o non essere
grave (mortalità
molto bassa)
Può essere dovuta
ad interazioni
Studi sperimentali
(su animali di laboratorio)
Può essere studiata Ha un meccanismo
sperimentalmente poco chiaro
Poco frequente
(1/1000).
Non prevedibile
Rara
Predisposizione
Inaspettata o
individuale (gene- imprevedibile
tica o altro)
B
Idiosincrasiche,
allergiche
Segnalazione spontanea. Trials clinici (di
fase IV, occasionalmente di fase III)
Monitoraggio delle
segnalazioni
Dose-indipendente Meccanismo patoge- Studi caso-controllo e
nico poco chiaro o
sorveglianza casodel tutto ignoto
controllo
Esiste una relazione Manca un test
temporale
diagnostico
È fitoterapico
specifica
Cartelle cliniche
Può non essere ripro- Banche dati di morbiducibile sperimental- lità e fitoterapico-utimente
lizzazione
È in molti casi seria Si manifesta quando il Studi sperimentali su
ma reversibile.
fitoterapico viene as- animali (non noti)
(Mortalità alta)
sunto in concomitanza
con altri farmaci
segue →
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Fitofarmacovigilanza - Vigilanza sulla sicurezza dei prodotti fitoterapici
seguito →
Tipo
C
Trattamenti
cronici
D
Effetti ritardati
E
Effetti fine
trattamento
Caratteristiche
Difficoltà
nell’identificazione
Metodi
per identificare
Aumentata frequenza di malattia spontanea
Meccanismo
d’azione poco
chiaro
Avviene dopo
trattamenti cronici
o dopo intervalli
di tempo casuali
Specifica e spesso
grave
Inaspettata.
Frequente
Studi caso-controllo.
Studi di follow-up
Può non essere riproducibile sperimentalmente
Molteplici fattori
casuali
Banche dati di morbilità e fitoterapico-utilizzazione
Monitoraggio delle
segnalazioni
Grave ed irreversibile
Avviene dopo un
lungo periodo
di induzione
Inaspettata, impreve- Monitoraggi di eventi
dibile
di prescrizioni
Fattori causali multipli.
Non sempre strutturadipendente.
Assenza di confronti
adeguati.
Poco frequente
Inaspettata
Conoscenze farmacologiche inadeguate.
Assenza di confronti
adeguati (pazienti
non trattati)
È specifica
Può essere seria
ma reversibile
Dose-dipendente
Monitoraggi di eventi
di prescrizioni
Può non essere riproducibile
Assenza di confronti
adeguati
Le reazioni di tipo A sono individuate soprattutto tramite studi clinici. Al contrario l’individuazione delle reazioni di tipo B avviene soprattutto attraverso la segnalazione spontanea.
Le reazioni di tipo C possono essere individuate con studi caso-controllo e di follow-up, mentre quelle di tipo D ed E mediante monitoraggio delle segnalazioni. Le ADRs possono dipendere dalle caratteristiche intrinseche del fitoterapico, dalle condizioni fisiopatologiche del
paziente e dalle condizioni estrinseche al fitoterapico ed alle condizioni fisiopatologiche del paziente.
Capitolo 7 - Le reazioni avverse da fitoterapici
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Le caratteristiche intrinseche al fitoterapico possono riguardare l’azione farmacologica (acidosi e bradicardia causata dall’aconito), le proprietà allergizzanti (propoli, camomilla, kava, ginkgo, iperico, ecc.), le
proprietà farmacocinetiche (accumulo di farmaci con lunga emivita),
la mutagenicità, gli errori di somministrazione oppure l’uso prolungato (la senna somministrata quotidianamente e per anni può causare un
danno renale; la liquirizia provoca effetti mineralcorticoidi, ecc.), i fattori fisico-chimici (incompatibilità che possono verificarsi quando si
associano due o più estratti vegetali), ecc.
Le condizioni fisiopatologiche del paziente possono essere così riassunte: diversa reattività tissutale dovuta a stati fisiologici particolari (età
infantile o senile, gravidanza, ecc.) che comportano modificazione dell’interazione tra farmaco e recettori sugli organi bersaglio, o modificazioni dei meccanismi fisiologici farmacocinetici; presenza di stati fisiologici che possono modificare la farmacocinetica o la farmacodinamica di determinati fitoterapici; patologie immunitarie che possono facilitare l’insorgenza di iperattività allergica a fitoterapici con immunogenicità relativamente scarsa.
Le condizioni estrinseche al fitoterapico e alle condizioni fisiopatologiche del paziente rappresentano le condizioni più frequenti, possono essere dovute ad interazioni con farmaci convenzionali o con tossici ambientali o voluttuari (alcol, fumo), si manifestano con maggiore
probabilità aumentando il numero di farmaci convenzionali somministrati in associazione e possono manifestarsi a causa di aumentata o
diminuita risposta farmacologica, per modificazioni farmacocinetiche
(il fitoterapico può modificare la biodisponibilità del farmaco convenzionale dato contemporaneamente, indurre o inibire gli enzimi epatici,
competere con il legame proteico, indurre modificazioni nell’assorbimento o nell’eliminazione), per interazioni farmacodinamiche (il fitoterapico può modificare la risposta di organi bersaglio comuni a quelli del farmaco associato, può favorire fenomeni di sinergismo o di antagonismo, pertanto può essere potenziato l’effetto terapeutico o l’effetto tossico) o per incompatibilità chimica tra sostanze associate che possono determinare l’inattivazione di una di esse.
Bibliografia
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