[Numero 15 - Articolo 1. Giugno 2007] Agenti topici

[Numero 15 - Articolo 1. Giugno 2007] Agenti topici per il
dolore muscolo-scheletrico
Titolo originale: "Topical Agents for the Management of Muscoloskeletal Pain"
Autori: Steven P. Stanos, Chronic Pain Care Center, Rehabilitation Institute of Chicago, and
Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Feinberg School of Medicine, Northwestern
University, Chicago, Illinois, USA
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Journal of Pain and Symptom Management Vol. 33 No.3
March 2007 ; Special Article
Recensione a cura di: Silvana Di Marco, Area Dolore SIMG
Indirizzo dell'articolo:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=17349504&dopt=Abstract
Parole chiave: ipertensione; sodio;eventi cardiovascolari
La biologia del dolore: dolore patologico e dolore fisiologico
Il dolore, in un individuo sano, può essere definito come esperienza sensoriale complessa
associata a danno tissutale in atto o potenziale. Lesioni in periferia inducono il rilascio, da parte
di cheratinociti e vasi sanguigni nel derma, di mediatori quali prostaglandine, sostanza P (SP) e
peptide correlato al gene della calcitonina che, fissandosi ai recettori sulle fibre nocicettive, ne
causano la depolarizzazione. Si tratta di nocicettori polimodali e fibre nervose periferiche non
specializzate che possono essere stimolati da agenti meccanici, termici e chimici e trasmettere
lo stimolo attraverso il corno posteriore alle strutture encefaliche superiori. In genere riflettono
l’inizio, l’intensità e la localizzazione dello stimolo a livello di segnale neuronale, ma con la
flogosi tissutale, non è necessario uno stimolo esterno per dare origine alla trasduzione e
trasmissione del segnale al corno dorsale. Questa ipersensitività può essere inibita da
numerose sostanze quali FANS, oppioidi, cannabinoidi.
Assorbimento della sostanza per uso topico
La disponibilità di un farmaco topico, che unisca il potenziale analgesico alla sicurezza
d’impiego, in questo momento interessa sia il medico che l’industria farmaceutica. L’agente
topico potrebbe avere una efficacia simile alla formulazione orale, senza gli effetti sistemici
associati, se raggiungesse concentrazioni terapeutiche nel sito di applicazione, mantenendo
bassi livelli sierici. Diminuire la concentrazione sierica di un farmaco ne riduce la tossicità. Nella
Tavola 1 sono elencati i benefici e i limiti di un sistema dermico e transdermico di rilascio di un
farmaco.
Tavola 1: Vantaggi e limiti degli analgesici topici
Vantaggi
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Viene evitato il primo passaggio nel tratto gastrointestinale (Ph gastrico, metabolismo)
Riduzione degli effetti collaterali e dei picchi di concentrazione plasmatici
Facilità di interrompere la somministrazione in caso di effetti indesiderati
La somministrazione può essere mantenuta e controllata per un lungo periodo
Accesso diretto al sito di azione
Somministrazione non traumatica e facile
Utile quando è impossibile la somministrazione orale
Limiti
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La diffusione attraverso lo strato corneo si verifica solo per molecole < 500 Da
Devono essere idro e liposolubili
L’assorbimento, e quindi l’efficacia varia a seconda delle caratteristiche cutanee
individuali e dell’integrità della cute
Gli enzimi cutanei possono metabolizzare il farmaco prima del suo assorbimento
limitandone la potenza
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Possono causare irritazione cutanea
Agenti topici e transdermici
I termini “topico” e “transdermico” vengono usati indifferentemente, anche se bisogna
considerare importanti distinzioni. In entrambe le modalità di rilascio il principio attivo deve
attraversare lo strato corneo, barriera principale alla sua disponibilità. I sistemi transdermici
liberano il farmaco mediante assorbimento percutaneo, con l’obiettivo di raggiungere livelli
terapeutici sovrapponibili a quelli della somministrazione orale. Il preparato si applica a
distanza dal sito danneggiato, inizia lentamente la sua azione che dura a lungo (cerotti di
nicotina e clonidina, fentanyl) Al contrario, gli agenti topici agiscono direttamente sul sito di
applicazione, sui tessuti molli e i nervi periferici sottostanti. I livelli sierici restano bassi e
quindi sono rari gli effetti collaterali o le interazioni farmacologiche. La penetrazione cutanea e
il tasso di assorbimento dipendono dalla sostanza veicolante (eccipiente). La penetrazione con
questa modalità è limitata dallo strato corneo, ma, una volta attraversata questa barriera,
l’analgesico può accedere alle fibre nocicettive dell’epidermide e del derma (nocicettori
cutanei). Idealmente un farmaco topico ha un basso peso molecolare, ha sia caratteristiche
idrofobiche per attraversare lo strato corneo che idrofiliche per penetrare l’epidermide
prevalentemente acquosa. L’eccipiente deve avere un pH fisiologico per favorire la
penetrazione del principio attivo. Sono stati messi a punto parecchi eccipienti per favorire la
biodisponibilità dell’analgesico. Di recente, le preparazioni a cerotto offrono, in più delle
tradizionali creme, gel e soluzioni, la possibilità di rilasciare il principio attivo in modo
continuativo e un sistema di bendaggio adesivo. Oltre alle sostanze analgesiche, anche
anestetici e lenitivi possono essere usati per via topica
Opzioni di trattamento topico : evidenze fornite da trial clinici
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)
Esiste in commercio un’ampia gamma di formulazioni topiche di FANS e pare che l’applicazione
di esse fornisca una concentrazione locale adeguata con livelli sistemici poco significativi (i
livelli plasmatici non raggiungono il 10% di quelli ottenuti con la somministrazione orale, e
quindi gli effetti sistemici sono relativamente rari). Gli studi sulla penetrazione hanno
evidenziato che nella zona sottostante l’applicazione, nel derma e nel muscolo, il FANS
raggiunge livelli di concentrazione massima superiori a quelli raggiunti con la somministrazione
orale, ma in tempi molto più lunghi. Uno studio incrociato su ibuprofene 800mg per os e una
formulazione in gel al 5% di 16 grammi applicata sulla coscia ha rilevato una concentrazione
nel muscolo, nel derma e nel sottocutaneo di valori medi nettamente superiori per la
formulazione topica. Un altro studio su 100 pazienti ha esaminato le concentrazioni
intraarticolari di ketoprofene dopo una singola applicazione topica di 50 mg, dopo applicazioni
multiple per un periodo di 5 giorni e dopo una somministrazione orale di 50 mg. I valori di
concentrazione massima riscontrati erano 6,8 volte superiori per la formulazione topica, con
livelli plasmatici inferiori di circa 14 volte. Ma soprattutto, quando applicato localmente, la
concentrazione di ketoprofene a livello della cartilagine risulta essere 30 volte superiore a
quella plasmatica. Gli studi sui FANS topici hanno fornito evidenze cliniche importanti. Una
metanalisi di Moore et al. ha preso in esame 86 trial randomizzati controllati, sul trattamento
di condizioni dolorose di 10.160 pazienti, esaminati ad una settimana per le patologie acute
(quali traumi, stiramenti, distorsioni) e a due settimane per condizioni croniche (quali
osteoartriti, tendiniti). Sia le reazioni cutanee locali e ancora più gli effetti avversi erano rari. Il
NNT risultava essere 3,9 per le condizioni acute, (2,6 ketoprofene e 4,2 per il piroxicam)
rispetto al placebo. Per le condizioni croniche il NNT era di 3,1. Per il dolore cronico quale
osteoartrite, con la terapia topica si ottiene un miglioramento del dolore solo nelle prime due
settimane di trattamento e mai, neanche nella prima settimana, gli agenti topici si rivelavano
superiori alla terapia orale né per la loro azione sul dolore né per il miglioramento funzionale .
Gli Autori concludono che non si evidenzia nessun beneficio nel trattamento topico di situazioni
croniche e che pertanto debbano essere riviste le linee guida sulla terapia dell’osteoartrite che
ne suggeriscono l’uso, anche se due recenti trial randomizzati, controllati, sull’uso di una
soluzione topica di diclofenac nella osteoartrite del ginocchio mostravano un miglioramento sia
della funzionalità che della rigidità e del dolore alla deambulazione rispetto al placebo. Altri
studi sono stati condotti per stabilire l’efficacia del diclofenac topico (versus placebo) sul
trattamento del dolore relativo a traumi sportivi (contusioni, distorsioni, strappi) con risultati
indubbiamente significativi a favore del diclofenac, sia sul dolore alla pressione sia sul tempo di
risoluzione del dolore stesso. Infine, un altro studio che prendeva in esame pazienti con
distorsione della caviglia mostrava che l’applicazione topica di ketoprofene (100 mg per un
periodo di due settimane) comportava sia una riduzione del dolore durante le visite periodiche
(73%) sia una riduzione nei tempi di guarigione.
Nitroglicerina (NTG)
La sua applicazione topica è stata studiata nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico
localizzato, vista la sua conversione in un agente antiflogistico (NO) rilasciato per via endogena
dai macrofagi attivati, in grado di modulare il processo infiammatorio e produrre analgesia
attraverso meccanismi, indirizzati ai nocicettori, simili all’attività delle sostanze colinergiche.
L’acetilcolina può indurre analgesia stimolando il rilascio di NO. Uno studio randomizzato a
doppio cieco versus placebo ha valutato l’effetto di cerotti di NTG a 5 mg sulla spalla dolorosa,
per un periodo di 3 giorni, rilevando una significativa diminuzione dell’intensità del dolore già
dopo 48 ore.
Anestetici locali
I cerotti a base di lidocaina al 5% sembrano ridurre la trasmissione ectopica dei messaggi
dolorosi al corno laterale del midollo spinale inibendo i canali del sodio nei nocicettori dermici
della zona del dolore. Nell’osteoartrite il dolore è la manifestazione dello stato infiammatorio
cronico intraarticolare. Bloccando la regolazione dei canali del sodio nel tessuto infiammato
inducendo una trasmissione anomala si potrebbe ottenere l’analgesia. Svariati studi hanno
testato la capacità dei cerotti di lidocaina al 5% di indurre analgesia in pazienti con osteoartrite
del ginocchio, sia in monoterapia che in associazione con altri analgesici. Da ognuno di essi si
evince che si osservano miglioramenti statisticamente significativi (sollievo da moderato a
totale dal dolore). Gli effetti collaterali (cefalea, dermatite o alterazioni del gusto) sono in
genere rari. Anche nel dolore lombare acuto e cronico i cerotti a base di lidocaina si sono
dimostrati efficaci nel ridurre l’intensità del dolore, e gli effetti collaterali (locali e sistemici)
riferiti dai pazienti trattati sembrano essere nella maggior parte dei casi poco importanti.
Lenitivi
Capsicum, canfora, mentolo e aglio appartengono ad una categoria di analgesici che eccitano e
di conseguenza desensibilizzano i neuroni sensori nocicettivi. Il loro meccanismo di azione è
stato chiarito da poco, anche se il loro utilizzo risale ai tempi antichi. I derivati di queste
sostanze pungenti agiscono sulla famiglia dei recettori transitori (TRP) simili ai canali ionici,
attivandoli. Essi sono recettori termosensitivi in grado di rilevare variazioni termiche, acidità
del pH, lipidi, variazioni nella osmolarità e pressione extracellulare, deplezione delle riserve di
calcio intracellulare. Con l’attivazione dei recettori TRP, viene indotto il rilascio di peptide gene
correlato alla calcitonina, SP, ed altri neurotrasmettitori infiammatori che producono irritazione
e flogosi locale. La desensibilizzazione può essere di due tipi: desensibilizzazione acuta o
“farmacologia” caratterizzata da una diminuzione della risposta durante un’applicazione
costante di agonista, oppure tachifilassi o desensibilizzazione cronica o ”funzionale”
caratterizzata da riduzione della risposta dopo stimoli ripetuti. Già dal diciannovesimo secolo
era noto l’effetto del peperone piccante, come quello dell’aglio, su dolore neuropatico, prurito
uremico, vescica iperattiva e al momento attuale esistono preparati topici da banco a base di
capsaicina e allicina, che inducono una prima fase di dolore, prurito, bruciore e vasodilatazione
locale dovuta all’attivazione dei nocicettori cutanei e una fase successiva di analgesia dovuta a
desensibilizzazione degli stessi. Questo meccanismo riduce spesso l’aderenza del paziente e
quindi l’efficacia del trattamento, anche se esso è stato raccomandato nel 2003 dall’ EULAR
(European League Against Rheumatism) per la terapia della gonartrosi. Il mentolo invece
induce una sensazione di freschezza ed è spesso contenuto in preparazioni topiche non solo
per l’aroma ma anche perché esplica attività analgesica bloccando i canali del calcio e
legandosi ai k-recettori degli oppoidi, inoltre aumenta la penetrazione cutanea di sostanze
idrosolubili. Anche i salicilati si trovano fra le preparazioni topiche, e, dai pochi studi clinici
randomizzati versus placebo sembrano esplicare attività analgesica specie nel trattamento
delle condizioni acute di dolore muscoloscheletrico.
Altri agenti
Gli impacchi caldi costituiscono un trattamento popolare per la lombalgia, e sono stati
raccomandati dalla linee guida sia negli USA che in Gran Bretagna. Esiste uno studio che mette
a confronto impacchi caldi con acetaminofene e ibuprofene orali e che ha evidenziato, dopo
una settimana di trattamento, risultati migliori nei pazienti trattati con impacchi caldi (40°
gradi per 8 ore al giorno), specie se combinati con mobilizzazione. Anche le sanguisughe sono
state riportate alla luce da recenti studi, vista la diffusione del loro impiego per centinaia di
anni in varie patologie. Le sanguisughe, Hirudo medicinalis, possiedono nella loro saliva
mediatori anticoagulanti e antinfiammatori biologicamente attivi, ma gli studi condotti hanno
evidenziato effetti analgesici molto inferiori rispetto alle preparazioni topiche a base di FANS.
Per quanto riguarda le preparazioni topiche di sostanze oppioidi, esse non sono state ancora
esplorate sufficientemente. Dagli studi condotti sembra che il livello di controllo del dolore sia
dovuto all’assorbimento sistemico dell’oppioide Risultati preliminari su modelli animali
suggeriscono che morfina e cannabinoidi insieme in preparazioni topiche possano aumentare
gli effetti antinocicettivi e indurre meno effetti collaterali. Altri risultati suggeriscono che il
cannabinoide topico potrebbe respingere il segnale doloroso a livello periferico in assenza di
effetti disforici o rischi di abuso. Queste promettenti ricerche porteranno sicuramente alla
formulazione di ulteriori preparati analgesici topici.
Conclusioni
Negli ultimi anni si sono chiariti i diversi meccanismi in base ai quali preparazioni topiche
possono indurre analgesia. Molti agenti topici hanno effetti collaterali trascurabili rispetto alle
formulazioni orali In particolare preparazioni a base di FANS si sono dimostrate in grado di
ridurre efficacemente il dolore muscolo-scheletrico acuto o cronico in assenza di effetti
collaterali sistemici e gli agenti a base di lidocaina hanno fornito un’analgesia periferica efficace
nel dolore articolare localizzato o nella lombalgia. I medici dovrebbero familiarizzare anche con
preparazioni topiche da banco, visto che esse vengono usate comunemente e possiedono
proprietà analgesiche supportate da evidenze in letteratura. Inoltre, conoscere la modalità di
rilascio potrebbe essere importante per fornire al paziente che lo richiede un approccio
multimodale per la sedazione del dolore.
Importanza per la Medicina Generale
Le recenti informazioni riguardo agli effetti indesiderati in corso di terapia cronica con FANS
non selettivi o selettivi della ciclo-ossigenasi 2 ha accresciuto significativamente la nostra
consapevolezza sull’uso di questi farmaci, spingendoci, ogni qualvolta ci apprestiamo a
prescrivere un FANS, a considerare non solo i comprovati benefici, ma anche i potenziali e
talvolta gravi rischi a cui esponiamo i nostri pazienti. La disponibilità di un farmaco topico, che
unisca il potenziale analgesico alla sicurezza d’impiego, in questo momento potrebbe essere di
grande interesse per il medico. Gli agenti topici rappresentano una fetta crescente del mercato
di analgesici da banco, ma al medico spesso resta il dubbio sulla loro efficacia, infatti “ sebbene
circa il 43% dei pazienti rispondano favorevolmente al trattamento, solo al 27% essi vengono
consigliati dal medico” Questo studio esamina tutte le evidenze prodotte su meccanismi di
azione ed efficacia delle preparazioni topiche, fornendoci una valida carrellata e conclude che,
al momento attuale, questa modalità terapeutica, molto spesso sotto utilizzata dal medico,
sembra essere più che giustificata, specie per il trattamento del dolore acuto muscoloscheletrico.
Commento del revisore
NI rischi cardiovascolari legati all’utilizzo di FANS e le perplessità sull’uso di oppioidi hanno
riportato l’attenzione sugli analgesici topici, che, oltre ad essere relativamente sicuri, si sono
dimostrati efficaci in svariate condizioni dolorose- E’ quanto mette in evidenza questo lavoro,
estremamente attuale, con un accurato esame dei risultati di trial clinici condotti negli ultimi
anni e l’illustrazione del meccanismo di azione delle varie sostanze. Ci sembra importante
inoltre l’aver chiarito che, con la terapia topica, per il dolore cronico si ottiene un
miglioramento solo nelle prime due settimane di trattamento e mai, neanche nella prima
settimana, gli agenti topici si rivelavano superiori alla terapia orale né per la loro azione sul
dolore né per il miglioramento funzionale. Gli autori concludono che non si evidenzia nessun
beneficio nel trattamento topico di situazioni croniche e che pertanto debbano essere riviste le
linee guida sulla terapia dell’osteoartrite che ne suggeriscono l’uso.
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