Resveratrolo e atrofia muscolare spinale

La ricerca contro la SMA – www.ricercasma.it
Resveratrolo e atrofia muscolare spinale
Giovedì 19 Febbraio 2009 16:46
Un gruppo di ricercatori dell’Università di Ankara (Turchia) ha pubblicato in questi giorni,
sull’ultimo numero della rivista scientifica Chemical Biology & Drug Design, un
interessante articolo che indaga sulle potenzialità terapeutiche del resveratrolo nella SMA.
La pubblicazione, dal titolo “Histone deacetylase inhibition activity and molecular docking
of (e)-resveratrol: its therapeutic potential in spinal muscular atrophy”, si sofferma in
particolare sulle proprietà di inibizione della deacetilasi istonica, proprietà comuni a molti
composti finora utilizzati a fini sperimentali sulla SMA (acido valproico, fenilbutirrato,
tricostatina A).
La ricerca di nuovi ed efficaci agenti terapeutici contro la SMA ha portato all’identificazione
di diversi composti presenti in natura. I polifenoli, che possiedono più di una unità di
fenolo per molecola, sono composti di origine vegetale famosi per le loro proprietà
antiossidanti e benefiche per la salute. Di questi composti polifenolici, il resveratrolo è un
composto che fa parte della dieta umana (si trova nella buccia delle uve rosse ed è un
componente del vino rosso). Il resveratrolo ha dimostrato di avere molte proprietà
biologiche, come ad esempio di protezione cardiovascolare, anticancro chemio-preventiva,
proprietà anti-infiammatorie comprese attività antiossidanti.
I ricercatori hanno scoperto che il resveratrolo mostra un’alta capacità di legame e
inibitrice dell’istone deacetilasi (HDAC). Esso aumenta il livello di full-length SMN2 mRNA e
di relativa proteina in linee cellulari di fibroblasti SMA tipo 1. Sulla base di queste
osservazioni, futuri studi potranno focalizzare la loro attenzione sulla progettazione
razionale di nuovi, potenti e selettivi inibitori HDAC per il trattamento della SMA. Modifiche
del resveratrolo possono aumentare la possibilità di sviluppare più potenti farmaci
candidati al trattamento della SMA.
Ecco l’abstract della ricerca:
Spinal muscular atrophy is an autosomal recessive motor neuron disease that is caused by
mutation of the survival motor neuron gene (SMN1) but all patients retain a nearly
identical copy, SMN2. The disease severity correlates inversely with increased SMN2 copy.
Currently, the most promising therapeutic strategy for spinal muscular atrophy is
induction of SMN2 gene expression by histone deacetylase inhibitors. Polyphenols are
known for protection against oxidative stress and degenerative diseases. Among our
candidate prodrug library, we found that (e)-resveratrol, which is one of the polyphenolic
compounds, inhibited histone deacetylase activity in a concentration-dependent manner
and half-maximum inhibition was observed at 650 microM. Molecular docking studies
showed that (e)-resveratrol had more favorable free energy of binding (-9.09 kcal/mol)
and inhibition constant values (0.219 microM) than known inhibitors. To evaluate the
effect of (e)-resveratrol on SMN2 expression, spinal muscular atrophy type I fibroblast cell
lines was treated with (e)-resveratrol. The level of full-length SMN2 mRNA and protein
showed 1.2- to 1.3-fold increase after treatment with 100 microM (e)-resveratrol in only
one cell line. These results indicate that response to (e)-resveratrol treatment is variable
among cell lines. This data demonstrate a novel activity of (e)-resveratrol and that it could
be a promising candidate for the treatment of spinal muscular atrophy.
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Leggi il testo integrale della ricerca
Per meglio comprendere i contenuti della ricerca è necessario l’approfondimento di alcuni
concetti tecnici relativi agli istoni e alle loro funzioni. Ecco una semplice e sintetica
spiegazione:
Gli istoni sono proteine cariche positivamente poiché posseggono un gran numero di
amminoacidi con catena laterale basica (soprattutto lisina e arginina). Essi interagiscono
con il DNA, che è carico negativamente per l'abbondanza di gruppi fosfato, per formare
strutture dette nucleosomi. Esistono cinque tipi di istoni: H1, H2a, H2b, H3, H4.
Gli istoni H2a, H2b, H3, H4 formano una struttura intorno alla quale il DNA si avvolge in
modo sinistrorso formando un ottamero, chiamato appunto nucleosoma. Il diametro del
nucleosoma è di 11 nm, il DNA si avvolge attorno all'ottamero istonico per 1,65 giri,
interagendo con gli istoni essenzialmente tramite legami idrogeno. I nucleosomi sono
legati tra loro da tratti di DNA chiamato, appunto, DNA linker, la cui lunghezza può
variare. I vari nucleosomi uniti dal DNA linker assomigliano ad una collana di perline, e
formano la cosiddetta fibra a 30nm. Istoni e DNA insieme formano la cromatina.
Il ruolo fondamentale degli istoni è quello di organizzare il DNA, compattandolo e facendo
aderire meglio il DNA all'ottamero istonico, in modo tale da consentire alle cellule di
conservarlo in un volume ristretto come quello del nucleo. Una seconda funzione è quella
di compattare ulteriormente la cromatina nel suo secondo livello di organizzazione, la fibra
da 30 nm di spessore. Questo secondo processo è attuato grazie alle code presenti su
entrambi i lati dell'istone H1, tramite queste ciascun istone H1 interagisce con gli istoni H1
dei nucleosomi vicini, avvicinandoli e perciò compattando la cromatina.
Gli istoni sono anche coinvolti nella regolazione genica. Ciascun istone dell'ottamero
presenta una lunga coda che si estende fuori dal nucleosoma; queste code possono subire
numerose modificazioni (es. acetilazione/deacetilazione) che influiscono sulla struttura
della cromatina, ad esempio facilitando la trascrizione di un gene oppure contribuendo alla
sua inibizione.
L’acetilazione, che avviene normalmente nella cellula, neutralizza le cariche positive sugli
istoni cambiando le ammine in ammidi e diminuendo la capacità degli istoni di legarsi al
DNA. Questo processo permette l’espansione della cromatina, favorendo la trascrizione
genica. La deacetilazione rimuove i gruppi acetile, aumentando la carica positiva delle
code istoniche e favorendo il legame tra la istoni e DNA. Questo processo condensa la
struttura del DNA, impedendo la trascrizione. La cromatina iperacetilata è
trascrizionalmente attiva, quella ipoacetilata è inattiva.
Per promuovere l'espressione genica, la cellula deve controllare l'avvolgimento del DNA
intorno agli istoni. Questo viene realizzato con l'assistenza di enzimi istone acetilasi (HAT),
che acetilano i residui di lisina negli istoni del nucleo, portando a cromatina meno
compatta e più attiva trascrizionalmente; viceversa l’azione di enzimi istone deacetilasi
(HDAC) rimuove i gruppi acetile dai residui della lisina, portando alla formazione di
cromatina condensata e trascrizionalmente poco attiva. Gli inibitori HDAC (HDI) bloccano
l’azione HDAC, iperacetilando gli istoni e incrementando pertanto l'espressione genica. Gli
inibitori dell’istone deacetilasi hanno una lunga storia di applicazione in psichiatria,
-3neurologia, terapia del cancro, ecc. Alcuni esempi: l'acido valproico (VPA), il vorinostat
(SAHA), la tricostatina A (TSA), il fenilbutirrato.