Papilloma

MEDICINA
A cura di Eligio Pizzigallo *
Papilloma - Virus
Un vaccino per la prevenzione dell’infezione da
papillomavirus, del tumore del collo dell’utero e
delle altre malattie correlate.
ltre il 15% di tutti i tumori umani riconoscono
I papillomavirus
la loro causa principale in un’infezione per­
sistente da virus o da altri agenti infettivi.
Il papillomavirus umano (HPV) è un virus molto
Dopo la netta diminuzione dei casi di epatite
comune dal momento che il 70-80% della popolazione
B verificatasi in seguito all’introduzione del vaccino
lo incontra almeno una volta nella propria vita. Sono
contro il virus che la provoca, si è fatta strada l’idea
stati identificati oltre 200 tipi di papillomavirus, ad
che i vaccini, oltre a ridurre enormemente la morbosità
ognuno dei quali è stato assegnato un numero progres­
e la mortalità per le malattie infettive, possono contri­
sivo (HPV-1, HPV-2, ecc.). Di questi, circa 100 infettano
buire in maniera consistente anche alla diminuzione di
l’uomo, mentre gli altri sono stati isolati da numerose
alcuni tipi di tumore, come ap­
specie animali (mammiferi,
punto sta accadendo per il tu­
uccelli, ecc.). Dei papilloma­
more del fegato che consegue
virus umani, circa 40 tipi in­
all’infezione persistente da virus
fettano le mucose genitali,
dell’epatite B.
mentre gli altri possono essere
È questo anche il caso del
isolati a livello di cute, testa,
cancro del collo dell’utero, che
collo, apparato respiratorio ed
per incidenza è al secondo posto
altre regioni del corpo, ove
tra i tumori che colpiscono le
provocano le cosiddette ver­
donne, poiché è stato ormai
ruche volgari ed altre lesioni
stabilito che alcuni virus, e
delle mucose orali, genitali e
precisamente i papillomavirus,
delle vie respiratorie che talvolta
rappresentano la causa neces­
evolvono anch’esse in senso
saria (ma di per sé non suffi­
tumorale.
ciente) che lo provoca.
Tra gli oltre 40 tipi di HPV
I papillomavirus umani (HPV) al microscopio elettronico.
La disponibilità di un vac­
che infettano l’apparato genitale
cino efficace contro i papillomavirus rappresenta oggi
maschile e femminile si distinguono: i tipi di HPV ad
una realtà dalla quale ci si attende una netta diminuzione
“alto rischio oncogeno” (complessivamente circa 15
dell’incidenza di questa neoplasia e, sia pure in tempi
tipi tra cui spiccano HPV16 e 18), che provocano il
molto più lunghi, una possibile eradicazione dell’infe­
tumore del collo dell’utero nella donna ed altri tumori
zione che lo provoca, così come è avvenuto per il vaiolo
ano-genitali, ed i tipi a “basso rischio oncogeno” (come
e per altre malattie infettive.
l’HPV6 e 11), che provocano lesioni benigne o a basso
pugliasalute
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grado di malignità a livello del collo dell’utero, ma che
nell’ambiente circostante con lo sfaldamento delle cellule
determinano in entrambi i sessi altre manifestazioni a livello
che lo contengono.
ano-genitale che vanno sotto il nome di condilomi.
Una volta che l’infezione si è stabilita, il virus può
La struttura del papillomavirus (fig. 1) è costituita da
essere eliminato grazie ai meccanismi di difesa dell’ospite,
un capside, involucro proteico esterno composto da 360
compreso gli anticorpi rivolti verso le proteine capsidiche
capsomeri formati dall’assemblaggio
(come l’L1). Nel 10% o più dei casi,
delle proteine L1 ed L2, e da una
a seconda del tipo di virus in causa,
parte centrale che contiene il DNA
possono comparire le prime mani­
Il 90% delle infezioni
virale a doppia elica, composto da
festazioni cliniche (anche solo a li­
7.900 coppie di basi (fig. 2).
vello istologico e quindi esplorabili
da HPV è asintomatico
Il genoma dell’HPV, oltre a
solo con il microscopio) che dopo
e si risolve
contenere i geni strutturali che sin­
molti anni possono condurre all’in­
tetizzano le proteine capsidiche L1
sorgenza del tumore maligno, in
spontaneamente.
ed L2, è in grado di codificare per
particolare di quello del collo uterino.
numerose altre proteine (E1-E7) che
Oggi è possibile effettuare la
il virus utilizza per molte altre funzioni. Particolarmente
diagnosi di infezione da HPV, anche in assenza di manife­
importanti sono le proteine E6 ed E7 per le loro proprietà
stazioni cliniche visibili ispettivamente o microscopicamente
oncogenetiche, ossia per la loro capacità di indurre la
(attraverso l’esame citologico e/o istologico), grazie alla
trasformazione neoplastica delle cellule in cui il virus si
tecnica di reazione polimerasica a catena (PCR) che consente
replica. Tale trasformazione si verifica proprio per la capacità
di identificare la presenza del DNA virale ed anche di
delle proteine E6 ed E7 di inattivare due proteine cellulari
stabilire a quale tipo di HPV esso appartiene (“ad alto
ad attività anti - oncogenetica, le proteine p53 e pRB. Si
rischio” o a “basso rischio”).
deve all’integrazione del genoma virale nei cromosomi
L’infezione genitale da HPV viene acquisita prevalen­
della cellula ospite ed alle proteine oncogenetiche, da esso
temente attraverso il rapporto sessuale e rappresenta la più
indotte, se le cellule si immortalizzano e si trasformano in
frequente tra le ITS (infezioni a trasmissione sessuale) in
cellule tumorali, a più o meno rapida crescita.
tutto il mondo. Pertanto la sua incidenza aumenta in maniera
direttamente proporzionale con la precocità dell’inizio dei
Storia naturale dell’infezione da HPV
rapporti sessuali e con il numero di partners sessuali.
e delle patologie tumorali correlate
La trasmissione dell’HPV attraverso altri tipi di contatti
sessuali è meno frequente; è poco rilevante quella che
L’HPV penetra attraverso microlesioni nelle cellule
avviene attraverso contatti con biancheria, effetti letterecci
dello strato basale dell’epitelio mucoso e, replicandosi,
o strumenti medico-chirurgici potenzialmente infetti. L’uso
invade gli strati più superficiali, dai quali viene liberato
del preservativo conferisce una protezione limitata (in non
più del 30% dei casi).
È possibile la trasmis­
sione intrapartum dalla
madre al neonato, mentre la
trasmissione intrauterina è
irrilevante.
Il 90% delle infezioni da
papillomavirus è asintoma­
tico e si risolve spontanea­
mente. Nei rimanenti casi si
manifestano i condilomi anogenitali, patologie non par­
ticolarmente severe, ma il
cui impatto nella popola­
zione non va sottovalutato a
causa della fastidiosità della
malattia e delle terapie di cui
necessita, e le lesioni pre­
cancerose o francamente
neoplastiche del collo del­
l’utero, della vulva e della
vagina nella donna (vedi
tab.1).
In definitiva il carcinoma
del collo dell’utero è un esito
Tab. 1 Andamento delle infezioni da HPV ed incidenza di cancro invasivo del collo dell’utero in base all’età.
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raro per la donna di un’infezione estremamente comune:
pleta dall’attività sessuale o l’instaurare un rapporto mono­
per ogni milione di donne infettate da HPV, 100.000 svi­
gamico con partner non infetto e sicuramente fedele. Infatti
lupperanno un’anomalia citologica cervicale, 8.000 svilup­
l’effetto protettivo del preservativo è stato dimostrato solo
peranno CIN 3 (o carcinoma in situ) e 1.600 svilupperanno
per una minoranza di rapporti protetti (30% circa) ed è
un carcinoma della cervice.
comunque estremamente variabile in rapporto alle modalità
I casi di tumore cervicale stimati ogni anno in tutto il
di utilizzo, al tipo di rapporto, ecc.
mondo sono circa 500.000 (i 2/3 dei quali nei paesi in via
La forma più efficace di prevenzione primaria delle
di sviluppo). In Italia si registrano ogni anno 3500 nuovi
patologie infettive è sempre stata la vaccinazione ed il
casi con circa 1.700 decessi.
vaccino anti-papillomavirus sembra rappresentare oggi
Nei Paesi più sviluppati (ad esempio negli Stati Uniti
l’unica vera possibilità di prevenire efficacemente il carci­
e nell’Europa Occidentale) si è assistito negli ultimi anni
noma del collo dell’utero e le altre neoplasie HPV-correlate.
ad una notevole deflessione dell’incidenza di questo tumore
Si tratta quindi di un nuovo importante strumento per
grazie alla prevenzione secondaria che, pur non potendo
la salute della donna, la cui efficacia non è ancora assoluta
prevenire l’insorgenza della infezione, consente, attraverso
perché il vaccino è disponibile nei confronti di soli due tipi
lo screening (pap-test), la diagnosi precoce e quelle misure
di HPV ad alto rischio (HPV 16 e 18) (Tab. 2). Esso non
terapeutiche che sono in grado di evitare l’evoluzione delle
è in grado di prevenire quel 30% di tumori dell’utero che
lesioni pre-cancerose o del carcinoma in situ verso le forme
sono provocati da HPV diversi dal 16 e dal 18. Per la
più invasive e per lo più letali.
prevenzione di questi ultimi occorrerà ancora contare sul
Se la persistenza del­
l’infezione di HPV ad alto
Condilomi Genitali
rischio rappresenta il
fattore causale più im­
portante (o necessario)
· La patologia meno grave e più comune.
per l’insorgenza del tu­
· Sull’epitelio genitale si formano escrescenze ed ispessimenti
more maligno, altre
concause sono state in­
facilmente riconoscibili.
dividuate che ne facili­
·
Sono fastidiosi, ma non hanno conseguenze severe.
tano l’insorgenza. Tra
· Richiedono un trattamento medico e possono essere trasmessi
queste occorre segnalare:
la quantità di virus pre­
al partner.
sente nel tessuto (carica
virale), il grado di ano­
malie evidenziate dal­
l’esame istologico delle
Lesioni Pre-Neoplastiche o Neoplasie localizzate
lesioni pre-cancerose, il
fumo di sigaretta, il nu­
Sono lesioni intraepiteliali (CIN) di diversa severità:
mero più elevato di gra­
vidanze, l’età più avan­
· CIN-1 = la forma di displasia meno severa; può regredire
zata, la coesistenza di
spontaneamente o evolvere verso il cancro.
altre IST, l’uso prolungato
di contraccettivi orali,
· CIN-2 = lesioni precancerose più avanzate che possono
l’immunodepressione ed
interessare, oltre al collo dell’utero, anche la vulva e la vagina;
altri fattori dell’ospite.
La prevenzione
primaria ed il vaccino
anti-papillomavirus
Si intende per pre­
venzione primaria quella
che riesce ad impedire
l’instaurarsi dell’infe­
zione. Prima dell’intro­
duzione del vaccino non
vi era che una sola
possibilità veramente
efficace di prevenzione
primaria: l’astinenza com­
pugliasalute
richiedono l’intervento immediato del medico.
· CIN-3 = carcinoma in situ; neoplasia maligna che non sconfina
dall’epitelio del collo dell’utero ma che richiede un intervento
chirurgico immediato (es.: conizzazione).
Cancro Invasivo del Collo dell’Utero,
della Vulva e della Vagina
Potenzialmente letale, se non diagnosticato e curato in tempo.
Tab. 2 Manifestazioni cliniche dell’infezione da HPV dell’apparato genitale femminile.
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pap-test che non deve essere assolutamente abbandonato,
almeno fino a quando non andranno a buon fine i tentativi
di ottenere un vaccino polivalente, vale a dire efficace
contro tutti i tipi di HPV genitali fino ad ora noti, o addirittura
totipotente, vale a dire in grado di proteggere contro qua­
lunque tipo di HPV.
I vaccini anti-HPV per i quali attualmente è stata auto­
rizzata la commercializzazione in Italia contengono particelle
virus-simili (VLP, Virus-like Particle) che rappresentano
gusci vuoti di virus completi. Come per il vaccino antiepatite B, essi sono stati ottenuti, grazie a tecniche di
biologia molecolare, inserendo la porzione del genoma
virale che provvede alla sintesi delle VLP nell’acido nucleico
di microrganismi (Saccaromyces cerevisiae o Baculovirus)
che ne riproducono grandi quantità in coltura.
Trattandosi di particelle prive di DNA virale non possono
determinare infezioni e, tantomeno, lesioni pre-neoplastiche
o tumori. Nella sperimentazione fino ad ora condotta si
sono dimostrati assai ben tollerati. Gli effetti collaterali
sono scarsi e nessun evento di particolare gravità insorto
dopo la vaccinazione si è potuto correlare con quest’ultima.
Ciò non vuol dire che quando la vaccinazione sarà diventata
di massa non potrà comparire anche qualche effetto colla­
terale di un certo rilievo, come accade per tutte le vaccina­
zioni, compreso quelle che si sono dimostrate di maggiore
utilità nella storia dell’umanità (antivaiolosa, antipoliomelite,
ecc.). Si tratta comunque di una vaccinazione che può
essere assimilata a quelle più innocue, come la vaccinazione
anti-epatite B.
Per ciò che riguarda la sua efficacia, non avrebbe molto
senso dimostrare che impedisca solo l’infezione da HPV
o la sua persistenza (cosa non tanto semplice da verificare).
Né si possono attendere i decenni necessari per verificare
che effettivamente i soggetti vaccinati non vadano incontro
al tumore del collo dell’utero o agli altri tumori HPVcorrelati. Per questo si è accettato che il cosiddetto endpoint potesse essere rappresentato dalla dimostrazione che
il vaccino previene l’insorgenza di lesioni precancerose in
Il genoma del papillomavirus.
maniera statisticamente significativa. Questa dimostrazione
è già stata ottenuta e, nei 36 mesi di durata delle sperimen­
tazioni che risultano completate, nessuna manifestazione
pre-cancerosa di una certa entità (CIN 2 e CIN 3) si è
verificata nelle donne vaccinate che non avevano ancora
contratto l’infezione prima della vaccinazione.
Esistono certamente alcuni punti ancora oscuri che
soltanto il tempo potrà permettere di definire. Il più impor­
tante è quello relativo alla durata dell’effetto protettivo del
vaccino. Oggi sappiamo che gli anticorpi indotti dalla
vaccinazione conservano il loro effetto protettivo per 3-5
anni. Non si può escludere che possano essere necessarie
ulteriori iniezioni di richiamo da effettuare successivamente.
Per ora sono sufficienti tre somministrazioni del vaccino
da effettuare a distanza di 1-2 mesi dalla prima per la
seconda ed a distanza di 6 mesi per la terza. L’altro problema
è quello del reale impatto che potranno avere anche in
futuro le eventuali infezioni da HPV “ad alto rischio”,
diversi dai due tipi di virus contro i quali il
vaccino attuale è in grado di proteggere ef­
ficacemente. Ma non si può escludere che
l’immunizzazione indotta dal vaccino possa
estendersi anche verso altri tipi di HPV, con
il perfezionarsi delle tecniche vaccinali.
Il bersaglio della vaccinazione
Come è stato già detto (fig. 3) l’infezione
da HPV si acquisisce precocemente, in rap­
porto all’inizio dei rapporti sessuali: la sua
incidenza è massima in età adolescenziale
ed all’inizio dell’età adulta.
Le malattie provocate dagli HPV si ma­
nifestano invece in età più avanzata, in par­
ticolare per il carcinoma del collo dell’utero
che raggiunge l’incidenza più elevata intorno
ai 40 anni e che si mantiene sempre su livelli
elevati nelle successive due decadi.
pugliasalute
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Proprio per questo andamento epidemiologico, è oppor­
non è stata ancora dimostrata ed anche perché i costi di una
tuno che la vaccinazione venga effettuata il più precocemente
vaccinazione di massa per entrambi i sessi potrebbero essere
possibile in rapporto soprattutto all’età di inizio dei rapporti
proibitivi, anche in base ad un’analisi costo-beneficio.
sessuali. Essa è pertanto indicata negli adolescenti tra i 9
Esistono indubbiamente alcuni aspetti critici che la
e i 15 anni, nei quali si sono peraltro ottenute le migliori
vaccinazione anti-HPV ha già sollevato e che la vaccinazione
risposte anticorpali al vaccino, e nelle
gratuita nel 12° anno di età potrà ancora
giovani donne tra i 16 ed i 26 anni.
più facilmente evidenziare.
Per la vaccinazione che viene
Trattandosi della prima vera
L'efficacia del vaccino
offerta gratuitamente nei Paesi più
vaccinazione contro un’IST (Infe­
sviluppati, tra cui l’Italia, l’età più
zione Sessualmente Trasmessa), le
si dimezza nelle donne
indicata sembra essere, per vari
implicazioni sociali e di tipo comu­
che hanno già avuto
motivi, il dodicesimo anno di età.
nicativo non vanno sottovalutate,
Innanzitutto perché in questa età la
soprattutto per il target cui la vacci­
rapporti sessuali
probabilità di aver contratto l’infe­
nazione deve prioritariamente ri­
zione è assai bassa e, d’altra parte,
volgersi, ossia le dodicenni.
l’efficacia del vaccino si dimezza nelle donne che hanno
Inoltre è importante continuare a sottolineare che la
già avuto rapporti sessuali. La vaccinazione non è per ora
vaccinazione non sostituisce il pap-test nella prevenzione
consigliabile in gravidanza e questo rappresenta un evento
del cancro del collo dell’utero, affinché non vi siano impatti
raro prima del compimento del 12° anno. Inoltre la frequenza
negativi sulle politiche di screening che sono ancora prio­
della scuola dell’obbligo facilita la realizzazione di un’offerta
ritarie.
attiva della vaccina­
Oltre alla minore adesione allo screening, bisogna
zione e l’eventuale
evitare che il vaccino determini false attese o falsa sicurezza
recupero, anche nei
verso altre infezioni sessualmente trasmesse.
gruppi socialmente
Benché ci siano tutte le premesse affinché il vaccino
svantaggiati. È più
anti-HPV segni un’altra pietra miliare nella storia della
agevole inoltre, in
medicina e dell’umanità intera, come il primo vero tentativo
questa età, l’inseri­
di sconfiggere con esso il cancro, non bisogna nascondersi
mento del nuovo
le difficoltà di ogni tipo, non ultime quelle economiche che
vaccino nel calen­
vedono particolarmente svantaggiato il Sud del mondo,
dario vaccinale del­
ove peraltro è più diffuso proprio quel tumore che bisogna
l’infanzia, come è
sconfiggere.
già stato sperimen­
Occorre una sinergia di azioni e di interazioni che
tato in Italia per la
devono vedere impegnati, oltre ai Dipartimenti di Sanità
vaccinazione contro
Pubblica e Servizi vaccinali, anche Medici di Famiglia e
l’epatite B.
Pediatri di libera scelta, Consultori Familiari, Centri di
Ciò detto, biso­
Screening ed Ambulatori per le Infezioni Sessualmente
gna anche eviden­
Trasmesse, Reparti di Ostetricia e Pediatria. Occorre ancora
ziare come la vacci­
coinvolgere, oltre alle Società Scientifiche ed agli Ordini
nazione dovrebbe
dei Medici, le Scuole, le Comunità, le Farmacie, le Asso­
essere consigliata a
ciazioni di donne, i genitori e l’intera cittadinanza.
tutte le altre donne di
Con la strategia che è stata approvata, nel nostro Paese,
età superiore ai 12
dal Ministero della Salute e della Conferenza Stato-Regioni,
anni che attualmente,
ci si propone di raggiungere con le tre dosi di vaccino una
nel nostro Paese,
copertura del 95 % della popolazione-target delle dodicenni,
potrebbero acqui­
entro 5 anni dall’inizio del programma di vaccinazione.
stare il vaccino ad un
Alcune regioni, come il Piemonte, hanno deliberato
prezzo nettamente
l’offerta gratuita del vaccino ad una coorte di sedicenni
inferiore a quello di
insieme a quella delle dodicenni. Non è escluso che la
mercato (per le 3 somministrazioni, circa 370 euro invece
gratuità della vaccinazione si possa estendere ulteriormente
di 560). Se la vaccinazione è consigliabile particolarmente
nella fascia di età maggiormente a rischio (donne fino ai
per le donne che non hanno avuto ancora rapporti sessuali,
25 anni) e/o nel sesso maschile.
la sua efficacia rimane, ed è quindi consigliabile almeno
Nel frattempo però avremo focalizzato meglio i pro e
fino ai 25 anni, anche per chi risultasse già infettato da uno
i contro delle varie soluzioni che vanno sicuramente con­
o più HPV. Infatti la vaccinazione lo proteggerà contro gli
testualizzate nei tempi e nei luoghi in cui si applicano,
altri tipi di virus, contenuti nel vaccino, con i quali non è
tenendo conto anche di eventuali altre priorità e/o peculiarità
ancora venuto in contatto.
di questa o quella regione, di questo o quel Paese.
È ancora presto per estendere la vaccinazione anche al
sesso maschile, perché l’efficacia protettiva in questo caso
* Direttore Clinica Malattie Infettive Università “G. D’Annunzio” - Chieti
pugliasalute
- trentasei -
settembre 2008