Nutrigenomica e Nutrigenetica:
Cosa deve conoscere il pediatra
Laura Stronati
NUTRIGENETICA
La nutrigenetica riguarda l’identificazione delle variazioni genetiche
nell’uomo che causano differenze nella risposta fenotipica alle molecole
introdotte con la dieta, con l’obiettivo di valutare i rischi e i benefici per
l’individuo di determinate componenti della dieta. In termini pratici, con la
nutrigenetica è possibile sviluppare una nutrizione personalizzata alla
costituzione genetica dell’individuo, tenendo conto della variabilità dei geni
coinvolti nel metabolismo del nutriente e del suo bersaglio.
NUTRIGENOMICA
La nutrigenomica studia l'effetto dei nutrienti sulla salute attraverso
l'alterazione del genoma, proteoma, metaboloma e le conseguenti
modifiche nella fisiologia.
La nutrigenomica ha aperto una nuova frontiera ed ha creato un nuovo
approccio scientifico, imperniato sulla prevenzione e sulla diagnosi
genetica combinate insieme. La nutrigenomica prevede quindi
l'applicazione di tecniche “omiche” a problemi nutrizionali e alimentari
NUTRI
GENOMICS
NUTRI
GENETCS
Sales et al, Journal of Nutrition and Metabolism 2014
A Common Genetic Variant in the Insulin Receptor Gene Is Associated with
Eating Difficulties at 2 Years of Age in a Cohort of Preterm Infants
Amarger V. · Bouvagnet A. · Moyon T. · Vaiman D. · Darmaun D. · de LauzonGuillain B. · Robitaille J. · Flamant C · Rozé J.-C. · Parnet P.
J Nutrigenet Nutrigenomics 2015;8:153-163
Dietary Vitamin A and Visceral Adiposity: A Modulating Role of the RetinolBinding Protein 4 Gene
Goodwin K. · Abrahamowicz M. · Leonard G. · Perron M. · Richer L. · Veillette S. ·
Gaudet D. · Paus T. · Pausova Z.
J Nutrigenet Nutrigenomics 2015;8:164-173
Relationship between Caffeine and Levels of DNA Repair and Oxidative
Stress in Women with and without a BRCA1 Mutation
Nikitina D. · Chen Z. · Vallis K. · Poll A. · Ainsworth P. · Narod S.A. · Kotsopoulos J.
J Nutrigenet Nutrigenomics 2015;8:174-184
Maternal Diet Enriched with α-Linolenic or Saturated Fatty Acids Differentially
Regulates Gene Expression in the Liver of Mouse Offspring
Leikin-Frenkel A. · Shomonov-Wagner L. · Juknat A. · Pasmanik-Chor M.
J Nutrigenet Nutrigenomics 2015;8:185-194
NUTRIGENETICA
POLIMORFISMO GENETICO
Il 99.9% del nostro genoma è identico per tutti noi
mentre quel 0.1% è il solo responsabile delle nostre variazioni e
specificità, rendendoci assolutamente unici
• Il polimorfismo è la coesistenza di differenti variazioni di un carattere
in una popolazione, dovute a differenze nelle sequenze del DNA.
• I polimorfismi, cioè le variazioni genetiche che hanno una frequenza
maggiore dell’1% , sono utilizzati nelle analisi genetiche.
Mutazione = variazione della sequenza nucleotidica rispetto ad una
sequenza di riferimento
– Effetti evolutivi = neutra, vantaggiosa, svantaggiosa
– Patologica = determina insorgenza di una malattia
Polimorfismo = mutazione con frequenza >1% nella popolazione
SNPs
Un polimorfismo a singolo nucleotide (spesso definito in inglese Single
Nucleotide Polymorphism o SNP) è un polimorfismo, cioè una variazione, del
materiale genico a carico di un unico nucleotide,
Lo studio degli SNPs è molto utile poiché variazioni anche di singoli nucleotidi
possono influenzare lo sviluppo delle patologie o la risposta ai patogeni, agli
agenti chimici, ai farmaci.
SNPs e NUTRIGENETICA/NUTRIGENOMICA
Screening di polimorfismi genetici associati al metabolismo dei nutrienti:
Le scoperte più recenti sul genoma umano ci forniscono gli strumenti e le
basi per comprendere i meccanismi molecolari attraverso i quali singoli
geni, o loro combinazioni, rispondono ai cambiamenti nella dieta e nello
stile di vita (esposizione al fumo di sigaretta, consumo di alcol ecc.),
rendendo un individuo particolarmente sensibile a contrarre un certo tipo
di patologia e di far luce sui meccanismi tramite i quali la dieta,
influenzando l’espressione genica, può esercitare un effetto protettivo. In
definitiva le potenzialità offerte da questo nuovo approccio ci introducono
in una nuova era della scienza della nutrizione, la nutrigenetica.
INTOLLERANZA AL LATTOSIO
• Il lattosio viene scisso, nell’intestino, in glucosio e galattosio ad opera
dell’enzima lattasi. Questo enzima è codificato dal gene LPH mappato sul
cromosoma 2. Alla nascita i livelli di lattasi sono molto elevati ma
diminuiscono dopo lo svezzamento. Dai due anni di età, si assiste ad una
graduale diminuzione dei trascritti di mRNA della lattasi, associata ad
una riduzione dell’attività enzimatica.
• La PLI (Intolleranza Primaria al Lattosio) è riconducibile ad un
polimorfismo nella posizione -13910 della regione regolatrice del gene
della lattasi, che nell’omozigosi porta ad una carenza di lattasi nei
microvilli dell’intestino tenue. La trasmissione ereditaria è autosomica
recessiva, solo i portatori omozigoti sono dunque affetti dalla PLI.
• Nell’Europa la frequenza dei portatori omozigoti ammonta a ca. il 15%. Un
ulteriore 45% sono portatori eterozigoti di una mutazione, tuttavia non
colpiti dalla PLI
MALATTIA CELIACA
Le molecole HLA di classe II, comprendenti i geni DR,DQ,DP, sono
esposte sulla superficie delle cellule APC (Antigen Presenting
Cells), per legare l’antigene e presentarlo ai linfociti CD4+
Forte associazione della malattia celiaca con i geni del complesso
HLA II codificanti gli eterodimeri DQ2 (95% dei casi) e DQ8,
identificabili
tramite
gli
alleli
DQA1*0501/DQB1*0201
o
DQA1*0501/DQB1*0202 e DQB1*0302 rispettivamente
OBESITA’
Nel 2007, il gene FTO (fat mass and obesity associated) è stato
identificato, mediante GWAS, come il primo gene associato all’obesità
nell’uomo.
l gene FTO è detto “gene della massa grassa” proprio perché opera come
generatore di accumulo di grasso. Non a caso il polimorfismo rs9939606
del gene FTO è legato ad un incremento del BMI, ad un maggiore rischio
di obesità e diabete di tipo 2, ad un incremento dell’introito di cibo (in
particolare ricco in grassi) e ad una riduzione del senso di sazietà.
Il gene FTO controlla la produzione dell’ormone grelina, influenzando il
comportamento alimentare, l’assunzione di calorie e la tendenza allo
sviluppo del disordine corporeo.
DANNO VASCOLARE
I livelli clinicamente aumentati di omocisteina rappresentano un fattore
indipendente di rischio cardiovascolare .
L’omocisteina sembrerebbe indurre il danno vascolare interferendo con la
produzione di acido nitrico da parte dell’endotelio, determinando iperplasia delle
cellule muscolari lisce e aumentando la produzione di radicali liberi con
conseguente danno ossidativo e perossidazione lipidica (così favorendo la
formazione della placca aterosclerotica), nonché interferendo con la funzione
piastrinica e incrementando la tendenza alla trombosi
La Metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella
trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato, un composto
che serve come donatore di metili per la rimetilazione dell’omocisteina a metionina,
tramite l’intervento della vitamina B 12; polimorfismo genetico comune, C677T, che
causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina finale ed una riduzione
dell'attività enzimatica della MTHFR
Intervento della dieta: Una possibile soluzione al problema è rappresentata anzitutto
da una dieta corretta che consenta un approvvigionamento quotidiano di folati. I
folati si trovano nelle carni (soprattutto frattaglie, come il fegato) e nei vegetali
(soprattutto cereali, fagioli, pomodori, arance e ortaggi a foglia verde o barbabietole
rosse), riso, frutta secca in guscio, cioccolato, uova, in forma più o meno
disponibile
NUTRIGENOMICA
Tig et al, Gastroenterology 2015
Tig et al, Gastroenterology 2015
Epigenetic modifications include:
•
•
•
•
•
•
global DNA methylation,
gene-specific DNA methylation,
histone modifications,
chromatin immunoprecipitation,
non-coding RNA
microRNA hybridization.
The effect of nutrition on the
methylation equilibrium of the genome
is already accepted as one of the
mechanisms preventing either promoter
hyper- or global hypomethylation.
Several nutrients are renowned for their
impact on DNA methylation, such as
folic acid, vitamin B, green tea, and
alcohol
Diversi
nutrienti,
come
l’acido folico, la vitamina D, i
PUFAs, sono rinomati per i
loro effetti sull’epigenoma
Vitamina D
Il ruolo della vitamina D nel regolare l’espressione genica è divenuto
evidente sin dalla scoperta del recettore della vitamina D (VDR),
membro della superfamiglia dei recettori nucleari steroidei
L’attività di specifici geni è mediata dal VDR il quale, in seguito al legame
con 1,25(OH)2D3, si lega come eterodimero insieme al recettore retinoide
X (RXR) a specifiche sequenze nucleotidiche (VDREs) localizzate in
regioni regolatorie del DNA. il legame attiva il reclutamento di complessi
enzimatici che rimodellano la cromatina, facilitano le modificazioni
epigenetiche e influenzano la concentrazione locale delle RNA polimerasi
II sui promotori die geni bersaglio
Gli effetti epigenetici della vitamina D sono legati alla modificazione
degli istoni, soprattutto l’acetilazione, Inoltre, la vitamina D può alterare
la metilazione del DNA.
Nell’intestino: la vitamina D inibisce la produzione di IFN-γ e IL-17
mentre induce le cellule T regolatorie. Inoltre, regula l’integrità delle
cellule epiteliali, della risposta immunitaria innata e la composizione del
microbiota intestinale. In generale, la vitamina D regula una serie di vie
di segnale che mantengono l’omeostasi intestinale.
VITAMINA D3
ENDOGENA
Colesterolo
ESOGENA
Dieta (latte, burro,
formaggi,pesce,uova)
1°
ossidazione
nel fegato
colecalciferolo
25 diidrossicolecalciferolo
2°
ossidazione
nel rene
1,25 diidrossicolecalciferolo
Pike and Meyer, Endocrinol Metab Clin North Am 2010
Cantorna et al, Exp Biol Med 2014
POLYUNSATURED FATTY ACIDS (PUFA)
I principali PUFA da un punto di vista nutrizionale sono rappresentati dagli
omega-6 e omega-3.
I PUFA giocano un ruolo nella prevenzione e progressione di malattie quali
obesità, diabete, cancro, patologiche cardiache e neurologiche, soprattutto
influenzando la composizione lipidica delle membrane cellulari e mediante
controllo diretto dell’espressione genica. I PUFA mostrano regolazione
dell’espressione genica in diversi tessuti compresi cervello, fegato, cuore
e tessuto adiposo.
I PUFA sono in grado di regolare diversi pathways metabolici
servendosi di due meccanismi principali: 1) legame diretto con recettori
nucleari (PPAR, LXR, HFN4a); 2) controllo dell’abbondanza di fattori di
trascrizione (SREBP-1, NF-kB…)
Ad esempio, da studi in vivo emerge come i PUFA siano coinvolti nella
regolazione del metabolismo epatico di carboidrati e lipidi agendo
principalmente sui pathway regolati da LXR e PPARa.
1
2
POLIFENOLI
I polifenoli sono antiossidanti naturali presenti nelle piante. Sono
accertati effetti positivi sulle patoligie cardiovascolari, malattie legate alla
senescenza e tumorali.
Dal punto di vista chimico, i polifenoli sono molecole composte da più
cicli fenolici condensati (composti organici che possiedono uno o più
gruppi ossidrilici - OH - legati ad un anello aromatico).
In base alla loro struttura possono essere schematicamente distinti in:
fenoli semplici, flavonoidi, tannini
I polifenoli abbondano soprattutto nella frutta e verdura fresca, ma anche
nel tè, nel vino, nel cacao e nei derivati.
l’effetto dei polifenoli è attrbuibile in gran parte a modificazioni
dell’espressione genica attraverso meccanismi epigenetici (cambiamento
del pattern di metilazione del DNA, acetilazione degli istoni, espressione
di miRNA)
I polifenoli si suddividono più genericamente in flavonoidi e non flavonoidi:
1. Flavonoidi: flavanoli (catechina, epigallocatechina), flavoni (luteolina,
apigenina), flavanoni (naringenina, hesperidina), flavonoli (quercetina,
miricetina), isoflavoni (daidzeina, genisteina) e antocianidine (cianidina,
malvidina).
2. non-flavonoidi : acido caffeico, acido ferulico, compresa la curcumina,
lignani (secoisolariciresinoli), stilbeni (resveratrolo).
La regolazione trascrizionale
di enzimi antiossidanti e
detossificanti avviene ad
opera di regioni geniche
specializzate (ARE/EpRE)
sulle quali agiscono fattori di
trascrizione, quali Nfr2, che
sono reclutati nel citoplasma
da proteine, quali Keap1, e
traslocati nel nucleo.
La modulazione di Keap1Nfr2 è un evento centrale
nella risposta cellulare allo
stress ossidativo.
I Polifenoli possono:
1) Modificare la capacità
di Keap1 di
sequestrare Nfr2
2) Attivare le proteine
MAP kinasi coinvolte
nella stabilizzazione di
Nfr2
Masella et al, J Nutr Biochem 2005
Epigenetic targets of polyphenols in cancer.
Yang P, He X, Malhotra A.
J Environ Pathol Toxicol Oncol 2014
Abstract
Interest in dietary polyphenols has recently increased greatly owing to their
antioxidant capacity and their possible beneficial implications in various
pathological states, including cancer. Polyphenols are a group of chemicals
found in many fruits, vegetables, and plants and have the ability to remove free
radicals from the body. In the last 2 decades, the numbers of reports on the
potential health benefits of polyphenols have increased. This review provides
the available scientific data that justify importance of polyphenols in
correlation with epigenetics to fight against carcinogenesis. Epigenetics
involves genetic control by mechanisms other than DNA sequence. These
epigenetic mechanisms have ability to switch on or off various important genes
influencing the process of cancer. Furthermore, due to the reversible nature of
these epigenetic mechanisms, they are influenced by a variety of dietary
polyphenols. This review focuses on the dietary polyphenols that significantly
affect these epigenetic mechanisms to mitigate carcinogenesis.
TAKE HOME
i composti introdotti con la dieta possono esercitare a
livello del genoma umano effetti diretti o indiretti,
alterando l’espressione dei geni;
la dieta può rappresentare un fattore di rischio o uno
strumento di prevenzione per le patologie degenerative;
il grado in cui la dieta può influenzare il bilancio
salute/malattia dipende dal corredo genetico di ciascun
individuo;
un intervento nutrizionale basato sulla conoscenza del
genotipo e dello stato di nutrizione dell’individuo può
essere usato per prevenire o curare le patologie.
