Relazione terzo anno

Dottorato di Ricerca in Scienze Chimiche XX Ciclo
Relazione terzo anno: dott. Giovanni Papandrea
Tutore: Prof. Fabio Ponticelli
Sintesi diastereoselettiva di acidi ciclopentanammino carbossilici
polifunzionalizzati
Negli ultimi anni sono stati fatti molti sforzi nello sviluppo di composti a natura
peptidomimetica per migliorare le caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche dei
rispettivi peptidi naturali.1 Una delle tecniche più utilizzate per aumentare l’affinità, la selettività e
studiare meglio le relazioni tra la conformazione del peptide e l'attività biologica è quella di
utilizzare degli amminoacidi non naturali a struttura rigida.2 Verrà così sviluppata una sintesi
diastereoselettiva di amminoacidi non naturali a struttura ciclopentanica polifunzionalizzati (figura
1), recanti i residui delle catene laterali di due amminoacidi naturali quali quelli della lisina e del
triptofano.
NH2
NH
O
H2N
O
1
COOH
Figura 1: struttura dell’acido ciclopentenammino carbossilico polifunzionalizzato
La sintesi inizia da un sistema biciclolattamico 2 commercialmente disponibile, ma che può
anche essere agevolmente sintetizzato attraverso una classica reazione di Diels-Alder tra
ciclopentadiene e cianuro di tosile seguita da un’idrolisi in ambiente acido.3 Il passaggio successivo
prevede la protezione dell’atomo di azoto come Boc-derivato. Questa reazione ha una duplice
funzione in quanto in primo luogo protegge l’atomo di azoto da eventuali reazioni secondarie e
contemporaneamente consente, date il considerevole ingombro sterico posseduto dal gruppo tbutilossicarbonilico, di ottenere una completa diastereoselezione nella reazione successiva. La
reazione successiva prevede infatti l’ossidazione della funzione olefinica con l’acido m-
cloroperbenzoico per ottenere la formazione dell’anello ossiranico esclusivamente su una delle due
facce diastereotopiche, precisamente l’isomero 4 di tipo eso (schema 1).
O
O
a
O
O
N
H
O
b
O
O
N
N
Boc
2
Boc
3
4
a = DMAP, TEA, THF, rt, 8h, 80%. b = a-mcpb, CHCl3, rt,
Schema 1
La sintesi prosegue con l’inserimento delle catene laterali dei due amminoacidi, iniziando con la
catena propanolamminica della lisina, così il lattame 4 viene trattato con il 3-amminopropanolo ed
una quantità catalitica di trifluoruro di boro etereato. Si ottiene la rottura del lattame e formazione di
un’ammide propanolica con una reazione a completo controllo regiochimico, mentre l’anello
ossiranico rimane inalterato (schema 2).
O
O
O
O
HO
N
c
NH2
NH HN
Boc
Boc 5
4
OH
c = BF3·Et2O cat., THF, from 0° to rt, overnight, 68%
Schema 2
Ottenuto il composto 5, questo subisce un attacco intramolecolare da parte della funzione
alcolica con conseguente apertura dell’anello ossiranico e formazione di un sistema lattamico a
nove termini 6. La reazione, che in ogni caso può avvenire spontaneamente scaldando l’ambiente di
reazione a 50° per 96 ore, può essere enormemente accelerata con un’ulteriore aggiunta catalitica di
BF3·Et2O. E’ interessante notare come durante la reazione, pur essendo effettuata in metanolo, data
la particolare conformazione della molecola che tende ad ingombrare la faccia RE del sistema, non
si assiste a nessun attacco di tipo intermolecolare. Ottenuti i quattro centri stereogenici
nell’appropriata configurazione non resta che inserire la catena laterale del triptofano con una
classica reazione di Williamson per ottenere il composto 7. La sintesi si conclude con l’idrolisi
acida del lattame e contemporanea deprotezione dell’azoto dal gruppo Boc (schema 3).
NH
O
O
O
d
opp. e
NH HN
Boc 5
OH
NH
Boc
1) f
O
2) g
N
H
OH
O
6
O
h
NH
Boc
N
H
O
d = MeOH, 50° , 96 h, 98%. e = BF3·Et2O cat., THF, from 0° to rt, 12h, 64%. f = Na° , THF. g =
InCH2CH2Br, 58%. h = 6 N HCl, 70° , 86%.
7
1
Schema3
Questi amminoacidi saranno poi inseriti in una struttura ciclopeptidomimetica analoga del
farmaco antitumorale Octreotide (SMS 201-995, Sandostatin®). Da studi NMR effettuati in
precedenza si evince che Sandostatin® assume in soluzione di DMSO e H2O/MeOH4
prevalentemente una conformazione antiparallela - sheet caratterizzata da un
turns di tipo II’ in
corrispondenza dei residui D-Trp e Lys. Partendo da questi presupposti si è pensato che
l’inserimento di una struttura rigida recante i residui D-Trp e Lys potesse incrementare l’affinità e/o
la selettività recettoriale.
1.
2.
3.
4.
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