chemioterapia-1 - Dipartimento di Farmacia
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Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 CHEMIOTERAPIA-1 PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA JeanJean-Franç François DESAPHY CHEMIOTERAPIA La chemioterapia prevede l’uso di composti chimici sintetici o di antibiotici in grado di distruggere agenti infettivi (o patogeni) patogeni e/o cellule cancerosi. cancerosi 2009© J.F. DESAPHY Procarioti protozoi CHEMIOTERAPIA funghi Parassiti eucariotici Virus ectoparassiti Elminti Cellule cancerosi 2009© J.F. DESAPHY Indice Terapeutico Il farmaco chemioterapico ideale deve colpire la cellula patogena essere innocuo per l’ospite efficacia sicurezza DT50 Indice Terapeutico: IT = DE50 Maggior è il valore di IT, più sicuro è il farmaco DT50: dose di farmaco che produce il 50 % dell’effetto tossico massimo DE50: dose di farmaco che produce il 50 % dell’effetto terapeutico massimo 2011© J.F. DESAPHY Farmaco e risposta Biologica Relazione dose-risposta Effetto massimo (efficacia) Effetto Terapeutico o Effetto Tossico 100 80 60 efficacia 40 DE50 DT50 20 0 10-3 10-2 10-1 100 potenza 10 Asse semilogaritimico [F] DE50: dose efficacia per ottenere il 50 % dell’effetto terapeutico massimo DT50: dose tossica per ottenere il 50 % della tossicità massima Misuri di potenza terapeutica e tossica 2011© J.F. DESAPHY Indice Terapeutico Penicillina: elevato indice terapeutico Finestra terapeutica Antibiotico β-lattamico inibitore della sintesi della parete batterica % di pazienti 100 80 60 40 Effetto desiderato Effetto avverso 20 Farmaco sicuro (all’eccezione di reazioni allergiche imprevedibili) TD50 0 ED50 [farmaco] Nessun monitoraggio particolare 2009© J.F. DESAPHY Indice Terapeutico Metotrexato: basso indice terapeutico Antineoplastico, Inibitore della diidrofolatoriduttasi % di pazienti 100 Finestra terapeutica Analogo dell’acido folico inibitore della sintesi delle purine, DNA, RNA 80 60 Effetto desiderato Farmaco tossico (fegato, polmoni, reni, sangue) 40 20 Effetto avverso 0 [farmaco] Monitoraggio periodico delle cellule ematiche Attenzione ad interazioni tra farmaci Numerosi precauzioni e controindicazioni Cicli terapeutici 2009© J.F. DESAPHY Bersagli dei farmaci chemioterapici Tipo di bersaglio Meccanismo Esempio Esclusivo Colpisce prodotti genici o processi biochimici presenti solo nel patogeno Inibitori della sintesi della parete batterica Selettivo Colpisce isoforme proteiche presenti solo nel patogeno Inibitori della DHFR (diidrofolatoreduttasi) Condiviso Colpisce requisiti metabolici critici del patogeno, ma anche presenti nell’ospite 5-fluorouracile 2009© J.F. DESAPHY Bersagli esclusivi lipopolisaccaridi porine proteine transmembrana membrana esterna lipoproteine periplasma peptidoglicano o mureina membrana citoplasmatica citosolo EUCARIOTI GRAM NEGATIVI GRAM POSITIVI Cellule umane E. coli salmonella streptococchi stafilococchi antibiotici β-lattamici (penicilline, cefalosporine) 2009© J.F. DESAPHY Bersagli selettivi E. Coli Diidrofolato diidrofolatoreduttasi (DHFR) Inibizione competitiva Tetraidrofolato Plasmodio Uomo malaria Trimetoprim 7 1800 300 000 Pirimetamina 2500 0.5 1000 10 50 0.2 Metotrexato purine DNA/RNA metionina/glicina proteine timidina DNA % di inibizione enzimatica IC50 espressi in nM (10-9 mol·l-1) IC50 2009© J.F. DESAPHY Bersagli condivisi Il fluorouracile è una pirimidina analoga dell’uracile, utilizzato nel trattamento di numerosi tumori solidi, compreso il cancro del seno e il cancro del colon. Agisce integrandosi all’RNA o al DNA o inibendo la timidilato sintasi, enzima dedicata alla neosintesi di pirimidine. Bersaglio terapeutico dUMP TS dTMP Cellule tumorali in rapida divisione F-dUMP F-dUTP ADN Bersaglio tossico 5-FU F-UMP F-UTP ARN Cellule dell’ospite in rapida divisione mucosa gastrointestinale midollo osseo 2009© J.F. DESAPHY Bersagli dei farmaci chemioterapici Tipo di bersaglio Meccanismo Esempio Esclusivo Colpisce prodotti genici o processi biochimici presenti solo nel patogeno Inibitori della sintesi della parete batterica Selettivo Colpisce isoforme proteiche presenti solo nel patogeno Inibitori della DHFR (diidrofolatoreduttasi) Condiviso Colpisce requisiti metabolici critici del patogeno, ma anche presenti nell’ospite 5-fluorouracile patogeno E’ importante conoscere le differenze molecolari tra ospite e pato geno 2009© J.F. DESAPHY
