Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
CHEMIOTERAPIA-1
PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA
JeanJean-Franç
François DESAPHY
CHEMIOTERAPIA
La chemioterapia prevede l’uso di composti chimici sintetici o
di antibiotici in grado di distruggere agenti infettivi (o
patogeni)
patogeni e/o cellule cancerosi.
cancerosi
2009© J.F. DESAPHY
Procarioti
protozoi
CHEMIOTERAPIA
funghi
Parassiti eucariotici
Virus
ectoparassiti
Elminti
Cellule cancerosi
2009© J.F. DESAPHY
Indice Terapeutico
Il farmaco chemioterapico ideale deve
colpire la cellula patogena
essere innocuo per l’ospite
efficacia
sicurezza
DT50
Indice Terapeutico: IT =
DE50
Maggior è il valore di IT, più sicuro è il farmaco
DT50: dose di farmaco che produce il 50 % dell’effetto tossico massimo
DE50: dose di farmaco che produce il 50 % dell’effetto terapeutico massimo
2011© J.F. DESAPHY
Farmaco e risposta Biologica
Relazione dose-risposta
Effetto massimo
(efficacia)
Effetto Terapeutico
o
Effetto Tossico
100
80
60
efficacia
40
DE50
DT50
20
0
10-3
10-2
10-1
100
potenza
10 Asse semilogaritimico
[F]
DE50: dose efficacia per ottenere il 50 % dell’effetto terapeutico massimo
DT50: dose tossica per ottenere il 50 % della tossicità massima
Misuri di potenza terapeutica e tossica
2011© J.F. DESAPHY
Indice Terapeutico
Penicillina: elevato indice terapeutico
Finestra
terapeutica
Antibiotico β-lattamico
inibitore della sintesi della parete batterica
% di pazienti
100
80
60
40
Effetto
desiderato
Effetto
avverso
20
Farmaco sicuro
(all’eccezione di reazioni allergiche
imprevedibili)
TD50
0
ED50
[farmaco]
Nessun monitoraggio particolare
2009© J.F. DESAPHY
Indice Terapeutico
Metotrexato: basso indice terapeutico
Antineoplastico, Inibitore della diidrofolatoriduttasi
% di pazienti
100
Finestra
terapeutica
Analogo dell’acido folico
inibitore della sintesi delle purine, DNA, RNA
80
60
Effetto
desiderato
Farmaco tossico
(fegato, polmoni, reni, sangue)
40
20
Effetto
avverso
0
[farmaco]
Monitoraggio periodico delle cellule ematiche
Attenzione ad interazioni tra farmaci
Numerosi precauzioni e controindicazioni
Cicli terapeutici
2009© J.F. DESAPHY
Bersagli dei farmaci chemioterapici
Tipo di bersaglio
Meccanismo
Esempio
Esclusivo
Colpisce prodotti genici o
processi biochimici presenti
solo nel patogeno
Inibitori della sintesi della
parete batterica
Selettivo
Colpisce isoforme proteiche
presenti solo nel patogeno
Inibitori della DHFR
(diidrofolatoreduttasi)
Condiviso
Colpisce requisiti metabolici
critici del patogeno, ma
anche presenti nell’ospite
5-fluorouracile
2009© J.F. DESAPHY
Bersagli
esclusivi
lipopolisaccaridi
porine
proteine
transmembrana
membrana
esterna
lipoproteine
periplasma
peptidoglicano
o
mureina
membrana
citoplasmatica
citosolo
EUCARIOTI
GRAM NEGATIVI
GRAM POSITIVI
Cellule umane
E. coli
salmonella
streptococchi
stafilococchi
antibiotici β-lattamici
(penicilline, cefalosporine)
2009© J.F. DESAPHY
Bersagli selettivi
E. Coli
Diidrofolato
diidrofolatoreduttasi
(DHFR)
Inibizione
competitiva
Tetraidrofolato
Plasmodio Uomo
malaria
Trimetoprim
7
1800
300 000
Pirimetamina
2500
0.5
1000
10
50
0.2
Metotrexato
purine
DNA/RNA
metionina/glicina
proteine
timidina
DNA
% di inibizione enzimatica
IC50 espressi in nM (10-9 mol·l-1)
IC50
2009© J.F. DESAPHY
Bersagli condivisi
Il fluorouracile è una pirimidina analoga dell’uracile, utilizzato nel trattamento
di numerosi tumori solidi, compreso il cancro del seno e il cancro del colon.
Agisce integrandosi all’RNA o al DNA o inibendo la timidilato sintasi, enzima
dedicata alla neosintesi di pirimidine.
Bersaglio terapeutico
dUMP
TS
dTMP
Cellule tumorali
in rapida divisione
F-dUMP
F-dUTP
ADN
Bersaglio tossico
5-FU
F-UMP
F-UTP
ARN
Cellule dell’ospite
in rapida divisione
mucosa gastrointestinale
midollo osseo
2009© J.F. DESAPHY
Bersagli dei farmaci chemioterapici
Tipo di bersaglio
Meccanismo
Esempio
Esclusivo
Colpisce prodotti genici o
processi biochimici presenti
solo nel patogeno
Inibitori della sintesi della
parete batterica
Selettivo
Colpisce isoforme proteiche
presenti solo nel patogeno
Inibitori della DHFR
(diidrofolatoreduttasi)
Condiviso
Colpisce requisiti metabolici
critici del patogeno, ma
anche presenti nell’ospite
5-fluorouracile
patogeno
E’ importante conoscere le differenze molecolari tra ospite e pato
geno
2009© J.F. DESAPHY
