TUTTO CIÒ CHE AVRESTE VOLUTO
SAPERE, MA CHE NON AVETE MAI
OSATO CHIEDERE SU …
Incontri Pediatrici Serali del San Camillo 2014
28 maggio 2014
Lo scarso accrescimento
da causa endocrina
Salvatore Scommegna
U.O.C. Pediatria ed Ematologia Pediatrica
• Lo scarso accrescimento è una delle cause più
frequenti di consultazione pediatrica
• Spesso è una condizione non patologica (costituzionale), o è dovuta a cause non organiche
• E’ una causa frequente di consultazione endocrinologica pediatrica
• In realtà solo una piccola parte dei bambini che crescono poco hanno una patologia endocrinologica
Parliamo di …
Scarso accrescimento ponderale nel lattante (“Failure to thrive”)
Magrezza
Bassa statura
Scarso accrescimento ponderale nel lattante (“Failure to thrive”)
• Deficit < 15% del peso ideale per la lunghezza
• Altre possibili definizioni: peso o BMI < 5°; perdita di almeno 2 centili sulla curva di crescita (es. dal 75°
al 25°)
Failure to thrive: un problema endocrinologico?
• Nei Paesi sviluppati, la FTT psicosociale è più
comune di quella organica
• Tra le varie cause della FTT organica, quelle endocrine sono tra le meno frequenti
FTT nel lattante:
cause non organiche
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Errori nell’alimentazione del lattante
Insufficiente apporto calorico
Assunzione eccessiva di liquidi
Negligenza / maltrattamento materni
Depressione / ritardo mentale materni
Idiopatico
FTT nel lattante:
cause organiche non endocrine (1)
Mancato recupero in bambino nato SGA
Patologie neurologiche
Cardiopatie congenite
Patologie respiratorie croniche (asma, ipertrofia adenoidea)
• Patologie G‐I croniche (celiachia, FC, RGE, stenosi ipertrofica del piloro)
• Nefropatie croniche (acidosi tubulare renale, IRC, S. Bartter)
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FTT nel lattante:
cause organiche non endocrine (2)
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Infezioni congenite o ricorrenti
Parassitosi intestinali
Anemia croniche
Intolleranze / allergie alimentari*
Malattie metaboliche
Sindromi, patologie cromosomiche
Neoplasie
* se con sintomi G‐I FTT nel lattante:
cause endocrine
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Diabete insipido (centrale o nefrogenico)
Ipertiroidismo
Ipotiroidismo
Insufficienza surrenalica
Deficit di GH
Diabete mellito
Diabete insipido nel lattante (1)
• Eccessiva introduzione di liquidi (> 2 l/m2/d)
• Agitazione, pianto continuo, che migliorano quando viene offerta dell’acqua o del latte
• Pasti assunti con avidità
• Poliuria
• Episodi febbrili ricorrenti non spiegabili
• Disidratazione
• Nelle forme congenite i sintomi esordiscono dai primi giorni di vita
Diabete insipido nel lattante (2)
• La causa della forma centrale può essere genetica o acquisita (tumori SNC)
• La forma nefrogenica è genetica (X‐linked)
• Esami di laboratorio:
¾ Ipernatremia, iperosmolarità plasmatica
¾Creatinina N /
¾P.S. urinario basso
¾Diagnosi: test dell’assetamento seguito da test al Minirin®
• Prognosi: possibili danni SNC da iperosmolarità
Ipertiroidismo neonatale
Ipertiroidismo neonatale
• Causato da:
¾Passaggio transplacentare di Ab materni anti TSH‐R
¾Mutazione genetica (gene del TSH‐R) a trasmissione AD
• Nella forma da Ab, i sintomi si esauriscono nel giro di alcune settimane, in quella genetica persistono > 6 mesi
Sintomatologia
Feto
Neonato
¾Tachicardia (FC > 160 ¾Tachicardia
bpm)
¾IUGR
¾Gozzo
¾Prematurità
¾Aumento dell’appetito
¾Scarso incremento o calo ponderale
¾Diarrea
¾Irritabilità
¾Esoftalmo
¾Gozzo
¾Aritmie Diagnosi
• Anamnesi di malattia materna
• Dosaggio Ab anti‐TSH‐R nella madre e nel neonato
• Gli esami di funzione tiroidea possono essere normali nei primi giorni di vita se la madre è in trattamento
• Dopo 2‐3 giorni, quadro lab. di ipertiroidismo (TSH soppresso, FT3 e FT4 )
Magrezza
Magrezza
• Viene valutata col rapporto peso attuale / peso ideale per la statura (< 85%) o con il BMI (< 10° c.)
• Di solito dovuta alla coesistenza di fattori costituzionali, nutrizionali, organici, psicologici
• Una malattia endocrina è causa rara di magrezza isolata
Magrezza: cause non endocrine
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Denutrizione
Magrezza costituzionale
Condizioni sindromiche
Esito di basso peso neonatale
Celiachia
Malattie croniche (es. IRC)
Anoressia nervosa
Sindrome diencefalica (S. di Russell)
Magrezza: cause endocrine
• Insufficienza surrenalica
• Morbo di Basedow‐Graves
• Diabete mellito
Insufficienza surrenalica
Insufficienza surrenalica (1)
Il calo ponderale è lento e progressivo
Manifestazioni associate:
Anoressia
Astenia, debolezza muscolare
Ipotensione ortostatica
Sintomi G‐I (dolori addominali, nausea, vomito, diarrea)
• Fame di sale *
• Colorito cutaneo bronzino *
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* nelle forme primarie
Insufficienza surrenalica (2)
• Poliuria, polidipsia
• Sintomi neurologici (cefalea, confusione, stato stuporoso, agitazione)
• Disturbi psichici
• L’esordio più frequente è l’insufficienza surrenalica acuta scatenata da uno stress
• Diagnosi:
• Cortisolemia h. 8,00 < 3 µgr/dl
• Cortisolemia dopo ACTH test < 18 µgr/dl
Morbo di Basedow ‐ Graves
Morbo di Basedow ‐ Graves
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Il dimagrimento non è precoce, appetito conservato
Sintomi predominanti:
Gozzo, esoftalmo e altre manifestazioni oculari
Nervosismo, irritabilità, labilità emotiva
Diminuito rendimento scolastico
Tremori, iper‐reflessia
Sudorazione, intolleranza al caldo
Cardiopalmo, tachicardia, aumento della PAS
Astenia, diarrea
Diagnosi: TSH soppresso, FT3 e FT4 , Ab anti‐TSH‐R
Diabete mellito
• Il calo ponderale è una delle manifestazioni d’esordio
• Un’anamnesi mirata consentirà di individuare le manifestazioni associate:
¾Poliuria, polidipsia
¾Astenia
¾Iperfagia, anoressia durante la chetoacidosi
• Un esame urine ed una glicemia capillare sono sufficienti per la diagnosi
Bassa statura
Bassa statura
• Per definizione, il 3% dei bambini ha una statura ≤ 3° centile
• La maggior parte di questi bambini ha una bassa statura non patologica (BSF, RCC‐A)
• Tra le cause patologiche di bassa statura, quelle endocrine si manifestano spesso solo con alterazione della crescita staturale
• E’ fondamentale la valutazione della velocità
di crescita, crescita che nelle patologie endocrine è
sempre rallentata
Bassa statura: cause non endocrine (1)
Bassa statura familiare
Ritardo costituzionale di crescita
BSF + RCC
Deprivazione psico‐sociale
Celiachia
Condizioni sindromiche (S. Turner, S. Leri‐
Weill)
• Esito di basso peso neonatale (SGA)
• Osteocondrodisplasie
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Bassa statura: cause non endocrine (2)
• Malattie croniche:
¾G‐I: FC, M. Crohn, epatopatie croniche
¾respiratorie: asma, ipoventilazione cronica da ostruzione vie aeree superiori
¾Insufficienza renale cronica
¾Malattie reumatologiche (es. LES)
¾Malattie cardiovascolari
¾Malattie ematologiche (es. anemie croniche)
Bassa statura: cause non endocrine (3)
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Allergia alimentare *
Microcefalia, ritardo mentale
Esito di trauma cranico
Sindrome della sella vuota
Bassa statura idiopatica
* Se con sintomi G‐I nei primi anni di vita
Bassa statura: cause endocrine
Ipotiroidismo acquisito
Sindrome di Cushing
Rachitismo ipofosforemico
Pseudo ipoparatiroidismo / pseudo pseudo ipoparatiroidismo
• (Deficit di SHOX)
• Deficit di GH
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Ipotiroidismo acquisito
Ipotiroidismo acquisito
• L’ipotiroidismo congenito, se ben trattato, non determina alterazioni dell’accrescimento
• La gran parte dei casi di ipotiroidismo acquisito in età pediatrica è dovuto a:
¾Tiroidite autoimmune
¾Ipoplasia tiroidea
Ipotiroidismo acquisito
• Lo scarso accrescimento staturale, associato o meno ad incremento ponderale, può precedere di mesi o anni i sintomi tipici dell’ipotiroidismo (ridotto rendimento scolastico, cute secca, pallore, anemia, mixedema) ed il gozzo
• Spesso i sintomi da ipotiroidismo sono del tutto assenti
• La pubertà è di solito ritardata
• Raramente determina pubertà precoce e cisti ovariche
Ipotiroidismo acquisito: esami
• TSH > 10 mUI/ml, FT4 N /
• Ab anti‐TPO e anti‐Tg positivi nella tiroidite autoimmune • Età ossea fortemente ritardata
• Ecografia: ¾ridotto volume tiroideo nell’ipoplasia
¾Disomogeneità parenchimale, tralci fibrosi, pseudonoduli, aumento di volume, ipervascolarizzazione (Doppler) nella tiroidite
Ipotiroidismo acquisito: trattamento
• Il trattamento con L‐T4 determina accelerazione della crescita, ma non sempre il completo recupero del potenziale di accrescimento • Dosi iniziali troppo elevate di L‐T4 possono accelerare la maturazione scheletrica, con ulteriore perdita di potenziale di accrescimento
Ipotiroidismo acquisito: racomandazioni
• In ogni bambino con rallentamento inspiegato della velocità di crescita, soprattutto se si associa un eccessivo incremento ponderale, è
indicato eseguire un dosaggio del TSH
• I sintomi classici dell’ipotiroidismo possono mancare o essere molto sfumati
• L’inizio del trattamento con L‐T4 deve essere graduale
Sindrome di Cushing
Sindrome di Cushing
• Condizione dovuta ad ipercortisolismo cronico, di origine esogena o, molto più
raramente, endogena
• La forma endogena (surrenalica, ipotalamo‐
ipofisaria, ectopica) è rarissima in età
pediatrica
• In età
pediatrica le alterazioni dell’accrescimento possono precedere la comparsa dei classici segni cushingoidi
Caso clinico (1)
• Alessia, 6 anni
• Da 2 anni notato progressivo incremento ponderale, senza riferite modificazioni delle abitudini alimentari, e riduzione della velocità
di crescita
Caso clinico (2)
• Anamnesi familiare e personale negativa
• Nega assunzione di farmaci, anche per via topica
• Esame obiettivo: evidente eccesso ponderale con distribuzione prevalente dell’adipe a volto e parte superiore del corpo
• PA 125/85 mmHg
• Restante E.O. nella norma
Caso clinico (3)
• Esami:
¾Funzione tiroidea, Ab anti tiroidei, IGF 1 nella norma
¾Cortisolemia 17 mcg/dl
¾Cortisoluria (R.U. 24 hr) 492 mcg/24 ore
¾ACTH < 5 pg/ml
¾DHEAS 900 mcg/dl, T 72 ng/dl
¾Ecografia e RM surrenalica: neoformazione 5 cm Ø del surrene sinistro
Caso clinico (4)
• Trattamento:
¾Surrenectomia sinistra, in laparoscopia
¾Trattamento cortisonico sostitutivo perioperatorio, fino a 2 mesi dopo l’intervento
¾Istologia: adenoma surrenalico
Caso clinico (5)
• Follow‐up:
¾Nei mesi successivi, regressione dell’aspetto cushingoide, calo ponderale
¾Catch‐up growth, con ritorno al 90° centile dopo 14 mesi
Caso clinico (6): sei anni dopo …
•Condizioni ottime
•Nuoto agonistico
•Statura 152 cm (90°)
•Peso 42,5 kg (75‐
90°)
•Tanner II stadio
•Ottima riserva di cortisolo al test all’ACTH
Sindrome di Cushing
¾Condizione rara in età pediatrica (0.3‐0.4% dei tumori in età pediatrica)
¾Può essere di origine surrenalica o ipofisaria (“Malattia di Cushing”)
¾Il Cushing surrenalico è più frequente nei bambini < 5 anni, quello ipofisario nei più
grandi e negli adolescenti
¾In età pediatrica la compromissione della crescita staturale e l’eccessivo incremento ponderale sono i segni clinici più importanti
S. di Cushing: raccomandazioni
• Pensare sempre ad un ipercortisolismo in caso di incremento di peso associato a rallentamento della velocità di crescita staturale
• Nell’obesità idiopatica, invece, l’incremento ponderale si associa ad alta statura
• L’ipercortisolismo può essere formulata ambulatorialmente, anche se l’anomalia di un solo esame non è sufficiente per porre diagnosi
• Una volta posta diagnosi di ipercortisolismo, la diagnosi di natura e di sede è di competenza specialistica
Rachitismo ipofosforemico
Rachitismo ipofosforemico
• Condizione genetica, dovuta ad anomalie del trasporto del fosforo a livello renale ed osseo, e del metabolismo della vitamina D
• Principale marker biochimico: grave iposforemia
Caso clinico (1)
• Kate e Francesca, gemelle, 2 anni
• Nell’estate 2013, giungono in PS per un problema intercorrente
• Notate bassa statura ed incurvamento degli arti inferiori
• Lab: ipofosforemia, aumento fosfatasi alcalina, normocalcemia
• I genitori rifiutano il ricovero per approfondimenti, tornano in DH a settembre
Caso clinico (2)
Kate, 2 anni 1 mese
Caso clinico (3)
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Esame obiettivo:
Statura 80 cm (3°) con TG al 25°‐50°
Peso 10,4 kg (3‐10°)
Circonferenza cranica 46 cm (25°)
Evidente incurvamento degli arti inferiori
Non evidenti altri segni clinici di rachitismo
Marcato varismo delle gambe. Incurvamento bilaterale di femore e tibie. Slargamento ed irregolarità delle metafisi distali dei femori e delle metafisi prossimali e distali delle tibie. Caso clinico (5): laboratorio
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Fosforemia 2,1 mg/dl
Calcemia 10,2 mg/dl
Fosfatasi alcalina 2030 U/L
Riassorbimento tubulare del fosforo 79,6% (v.n. > 85%)
PTH 115 pg/ml (vn 14‐72)
Lieve aumento LDH, CPK
25 (OH) vit D 65 nmol/L (v.n. > 30)
1,25 (OH)2 vit D 135 pmol/L (v.n. 62‐228)
Celiachia, tiroide, IGF 1: nei limiti di norma
Caso clinico (6)
• Si pone diagnosi di rachitismo ipofosforemico
• Si prescrive terapia con calcitriolo e soluzione di Joulie (soluzione a base di fosforo, in preparazione galenica)
• Difficoltà nel reperire la sol. di Joulie
• I genitori preferiscono cambiare Centro (Meyer, Firenze) Rachitismo ipofosforemico: auxologia
• L’accrescimento in lunghezza è lievemente ridotto nel I anno di vita
• Dall’inizio della deambulazione il deficit staturale diventa rilevante, per l’incurvamento degli arti inferiori
• Frequente la craniostenosi nel I anno di vita
• Tono muscolare conservato
• Familiarità spesso positiva
Rachitismo ipofosforemico: prognosi
• Il trattamento medico consente di migliorare, ma non di correggere del tutto, il deficit staturale e l’incurvamento degli arti inferiori
• Spesso necessario l’intervento di osteotomia
• La terapia non corregge del tutto l’ipofosforemia, dosi eccessive di calcitriolo possono causare ipercalciuria => nefrocalcinosi
• Fosforo poco palatabile, può causare diarrea e dolori addominali
Pseudo ipoparatiroidismo
Pseudo ipoparatiroidismo
• Gruppo eterogeneo di condizioni genetiche, accomunate dalla resistenza dei tessuti periferici all’azione del PTH
• Mutazione della subunità α della proteina G
• Hanno in comune il quadro laboratoristico, alcune forme hanno un tipico quadro fenotipico‐radiologico, noto come Osteodistrofia ereditaria di Albright
Osteodistrofia di Albright
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Bassa statura
Facies piatta e rotonda
Aspetto tozzo, mani e piedi piccoli
Brevità del 4°‐5° metacarpo / tarso
Obesità
Calcificazioni sottocutanee, cerebrali
Ritardo mentale
Osteodistrofia di Albright
Esami
Ipocalcemia (o Ca ai limiti inferiori)
Iperfosforemia
F.A. aumentata
PTH elevato
Rx: aspetto tozzo di mani e piedi, brachimetacarpia di IV‐V dito mani‐piedi
• Possibili calcificazioni sottocutanee o cerebrali • Possibile resistenza ad altri ormoni (Gn, TSH)
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Prognosi
• Il ritardo mentale di solito non è grave
• Possibili crisi tetaniche da ipocalcemia
• Possibile nefrocalcinosi (complicanza del trattamento)
Trattamento
• Calcitriolo 20‐50 ng/kg/die
• Target: riportare la calcemia e la fosforemia nella norma, senza mirare a normalizzare del tutto il PTH, e senza causare ipercalciuria
Pseudo pseudo ipoparatiroidismo
• Quadro clinico‐radiologico dell’osteodistrofia di Albright, ma senza alterazioni del metabolismo Calcio‐Fosforo
• Il gene coinvolto è lo stesso del PHP, le manifestazioni (PHP o pseudo PHP) dipendono dal genitore (padre vs madre) che trasmette l’anomalia (imprinting genomico)
imprinting genomico
Sindrome di Leri‐Weill
• Osteodisplasia a causa genetica, dovuta ad anomalie in eterozigosi (“aploinsufficienza”) del gene SHOX, situato nella regione pseudo‐
autosomica (braccio corto) del cromosoma X e del cromosoma Y
• Si tratta del gene responsabile della bassa statura nella S. di Turner (e dell’alta statura nella S. di Klinefelter e nelle femmine 47,XXX)
• In omozigosi determina una gravissima osteodisplasia (displasia mesomelica di Langer)
Sindrome di Leri‐Weill: clinica (1)
• Ritardo staturale modesto in età prepuberale, si accentua in pubertà
• Bassa statura disarmonica, disarmonica con relativo risparmio del tronco e maggiore coinvolgimento degli arti
• Principali parametri auxologici:
¾ arm span (< 96,5% della
statura)
¾Rapporto altezza da seduto / altezza (> 55,5%) Sindrome di Leri‐Weill: clinica (2)
• Micromelia mesomelica (avambracci, gambe) e curvatura degli arti
• Cubito valgo
• Ipertrofia muscolare • Deformità di Madelung:
di Madelung
¾ Accorciamento ed incurvamento latero‐dorsale del radio
¾ Ipoplasia distale dell’ulna, dislocata dorsalmente ¾ Ampliamento dello spazio tra radio e ulna
¾ Limitata mobilità di gomito e polso
Accorciamento della porzione ulnare del radio distale (frecce blu), migrazione prossimale del carpo (frecce nere) che determina una V tra radio ed ulna. Dislocazione dorsale delle teste ulnari (frecce gialle)
Sindrome di Leri‐Weill: terapia
• In assenza di trattamento, la statura finale media è 145 cm per le femmine, 155 cm per i maschi
• La terapia con rhGH ha efficacia sovrapponibile a quella della S. di Turner
• Dal 2011 la deficienza di SHOX dimostrata geneticamente è un’indicazione ufficiale al trattamento con rhGH in Europa (EMEA)
Deficit di GH
Deficit di GH: caso clinico (1)
• Matteo, 13 anni 3 mesi
• Inviato in DH dal curante per eseguire prove di stimolo per GH, per bassa statura e rallentamento della velocità di crescita
• A. familiare:
¾Madre H 158 cm, menarca 14 anni, in a.b.s.
¾Padre H 165 cm, sviluppo pub ritardato, in a.b.s.
¾Target Genetico 168 ± 8 cm
¾Un fratello, 22 anni, H 171 cm, sviluppo puberale in epoca normale
Deficit di GH: caso clinico (2)
• A. fisiologica: nato a termine, PN 3300 gr, normale adattamento neonatale
• Sviluppo psicomotorio regolare, frequenta la 3°
media senza problemi
• A.P.R.: ectopia pelvica del rene sin, frequenti IVU in età infantile, cistografia neg. per RVU
• Rettocolite emorragica a 3 anni, trattata con mesalazina fino a 6 anni
• Varicocele sin, idrocele dx trattati chirurgicamente
Deficit di GH: caso clinico (3)
• Esami: ¾Età ossea: 11 anni all’età di 12 anni 9/12
¾Celiachia, funzione tiroidea: nella norma
¾IGF‐1 446 ng/ml (+ 0.8 DS)
¾Picco di GH dopo test di stimolo:
I. 4.3 ng/ml dopo arginina (v.n. < 10 ng/ml)
II.4.97 ng/ml dopo clonidina (v.n. < 10 ng/ml)
Deficit di GH: caso clinico (4)
• Esame obiettivo (13 anni 7/12): ¾H 150.6 cm (‐1,34 DS)
¾P 36.1 kg (3‐10°)
¾Sviluppo puberale: testicolo dx 20‐25 ml, sin 20 ml, pubarca IV, pene pubere
¾Condizioni buone. Magrezza. Acne sul dorso e sul volto. Timbro della voce ancora prepuberale.
¾Precedente H 4,5 mesi prima: 146.5 cm (‐1.62 DS)
¾VC 10.25 cm/anno (90‐97°)
Deficit di GH: caso clinico (5)
• Impressione clinica: ¾Nonostante due test di stimolo per GH patologici, l’impressione è che non si tratti di un deficit di GH, per
¾Livelli elevati di IGF‐1
¾Spurt puberale in atto con notevole accelerazione della velocità di crescita
• Si decide di non dare indicazione alla prescrizione del rhGH, ma di controllare il ragazzo dopo 5 mesi, con una nuova età ossea
Deficit di GH: caso clinico (6)
• Controlli successivi: ¾persiste VC elevata
¾E.O. di 13 aa a 14 aa di EC
¾15 aa 7/12: H 162,5 cm
(‐1.34 DS)
¾E.O. coincide con E.C.
¾Prognosi stat. 165 cm
¾T.G. 168 ± 8 cm
¾ Non si è più presentato ai controlli
Deficit di GH: caso clinico (7)
• In conclusione, si tratta di un ragazzo con:
¾ Bassa statura familiare e lieve ritardo costituzionale di crescita ed adolescenza
¾Test di stimolo per GH falsamente positivi
¾Statura finale in linea con il target genetico
¾La decisione di astenersi dal trattamento si è
rivelata corretta
Deficit di GH in età pediatrica
• Vanno distinti 3 gruppi di pazienti:
¾GH‐D congenito (su base genetica o anatomica)
¾GH‐D acquisito organico (da causa infiltrativa, tumorale, post‐traumatica, iatrogena)
¾GH‐D “idiopatico isolato”
GH‐D congenito
• Cause genetiche o malformative (ipoplasia grave, aplasia dell’adenoipofisi)
• Lunghezza alla nascita normale o lievemente ridotta (la crescita fetale è in larga parte GH‐
indipendente)
• Manifestazioni neonatali: ipoglicemia, micropene
• Gravissimo deficit staturale dal 1° anno di vita
• Frequenti altri deficit ipofisari associati
GH‐D acquisito organico: cause
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Neoplasie (es. craniofaringioma)
Lesioni infiltrative (es. istiocitosi)
Idrocefalia
Esito di radioterapia o chemioterapia
Esito di traumi cranici gravi
• Per escludere queste condizioni (e le lesioni malformative), è prassi sottoporre tutti i pazienti con dimostrato GH‐D a RM cerebrale
GH‐D acquisito organico
• Si manifesta con rallentamento o arresto dell’accrescimento staturale e progressivo incremento ponderale in un bambino che in precedenza cresceva regolarmente
• La statura può essere “normale”, ma la velocità
di crescita è molto rallentata
• Non sempre presenti sintomi da ipertensione endocranica, disturbi visivi o deficit di altri ormoni ipofisari (es. ADH)
• Il 1° ormone ipofisario a diventare carente in una lesione organica ipofisaria è il GH GH‐D idiopatico isolato (I.I.)
• Deficit di GH a causa sconosciuta (= in cui la RM cerebrale non evidenzia anomalie di natura malformativa, infiltrativa o tumorale), non associato ad altri deficit ipofisari
• Criteri diagnostici: fondati sulla “Nota 39”
dell’AIFA
Nota 39 AIFA: prescrivibilità del rhGH in età evolutiva per GH‐D
• I: Parametri clinico ‐ auxologici: a) statura < ‐3DS oppure statura < ‐2DS e VC < ‐1DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi; oppure b) VC < ‐2DS o < ‐1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita;
oppure c) malformazioni/lesioni ipotalamo‐ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico, o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II; • II: Parametri di laboratorio: risposta di GH < 10 μg/L a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti (< 20 μg/L nel caso che il test sia GHRH + arginina o GHRH +piridostigmina): la risposta “normale” ad un solo test esclude la diagnosi
Nota 39: criticità (1)
• Non sempre nella pratica clinica non si tengono nel dovuto conto i parametri auxologici
• Non viene considerata l’IGF‐1, che ha alta sensibilità e specificità, se associata a bassa velocità
di crescita (Cianfarani et al., 2002)
• I test di stimolo esprimono la produzione di GH in una condizione non fisiologica, non necessariamente la reale funzione ipofisaria
• I valori‐soglia sono piuttosto arbitrari
• La risposta ai test è poco riproducibile, varia con sesso, stadio puberale, BMI, metodica di l b t i
Nota 39: criticità (2)
• L’esecuzione di due test riduce ma non annulla la prevalenza di falsi positivi, che ammonta al 20% circa, con l’eccezione dell’ITT
• Studio multicentrico italiano (Loche et al., 2002): su 33 bambini con bassa statura, 2 test patologici e RM cerebrale neg., 28 avevano un 3° test normale
• il pretrattamento con steroidi sessuali nei bambini prepuberi può ridurre i falsi positivi (pareri discordi)
GH‐D idiopatico isolato: esiste davvero? (1)
• Di solito i bambini con GH‐D I.I. hanno una buona risposta iniziale al trattamento, ma …
• … Il GH fa crescere anche chi non ha deficit (S. Turner, IRC, ….), per un effetto “farmacologico”
• I pazienti con GH‐D “organico” (RM positiva) rispondono meglio al trattamento di quelli con GH‐D “idiopatico isolato” (sono più bassi all’inizio del trattamento, ma più alti alla fine)
GH‐D idiopatico isolato: esiste davvero? (2)
• 2/3 dei pazienti con GH‐D idiopatico isolato, ritestati al termine dell’accrescimento, hanno una risposta al test normale => deficit “transitorio”?
• Esiste, allora, il ragionevole dubbio che i criteri diagnostici attuali siano eccessivamente “larghi”, con sovrastima di diagnosi e relativi trattamenti
… Primum non nocere
• Il trattamento potrebbe avere delle conseguenze negative a lungo termine sulla salute dei bambini (non documentate con certezza al momento)
• Possibili conseguenze negative psicologiche sul bambino e la famiglia, ricadute pratiche
• Conseguenze economiche: un anno di terapia con rhGH costa in media 6.000 €/anno
Conclusioni (1)
• La diagnosi di GH‐D, in assenza di alterazioni alla RM cerebrale o di altri deficit ipofisari associati, va considerata con estrema cautela
• Sono irrinunciabili i criteri auxologici, soprattutto la velocità di crescita
• Vanno prima escluse diagnosi alternative
• Hanno grande importanza i valori di IGF‐1
• Considerare con prudenza i risultati dei test di stimolo, specie quando si avvicinano ai limiti di normalità
Conclusioni (2)
• Vanno considerati criticamente anche i risultati al trattamento
• In caso di dubbio, in un bambino in trattamento, si può eseguire una rivalutazione della secrezione di GH anche prima della fine dell’accrescimento
Grazie per l’attenzione!
