Terapia farmacologica
dell’ipercolesterolemia e delle
dislipidemie
Prof. Sergio Scaccianoce
Iperlipidemia
aterosclerosi
m. coronarica
ischemia
cerebrovascolare
m. vascolare
periferica
Sommario
• Inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A
(HMG-CoA) reduttasi – statine;
• resine sequestranti acidi biliari;
• acido nicotinico (niacina);
• fibrati;
• inibitori assorbimento colesterolo;
• farmaci diretti verso i recettori LDL (approvati e in
fase di valutazione);
• farmaci per le iperlipoproteinemie primarie.
I lipidi assolvo a diverse funzioni. In particolare, possono essere
considerati come elementi strutturali, funzionali e come riserve
energetiche.
Elemento strutturale (di costruzione):
di membrane cellulari in genere: fosfolipidi, colesterolo di tessuti
nervosi: sfingolipidi (legati a zuccheri, proteine, fosfati) di tessuti
lipidici strutturali come termoregolatori.
Elemento funzionale:
ormoni steroidei;
per la biosintesi di acidi biliari, colesterolo;
per la biosintesi di vitamina D3.
Riserva energetica:
nel tessuto lipidico bianco, maggiormente costituito di trigliceridi
formati da acidi grassi.
I principali lipidi sono: acidi grassi, trigliceridi, colesterolo e
lecitine.
Colesterolo
Può essere nella forma libera oppure esterificato da un
acido grasso (forma altamente lipofila). E’ trasportato nel
circolo ematico in complessi aggregati sferici di trasporto,
le lipoproteine.
Struttura delle lipoproteine
Proteine (apolipoproteine o apoproteine) + lipidi
(colesterolo libero o esterificato; trigliceridi; fosfolipidi)
Caratteristiche delle lipoproteine
plasmatiche
LDL (Low Density Lipoprotein)
VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
IDL (Intermediate Density Lipoprotein)
HDL (High Density Lipoprotein)
Apolipoproteine
Riassumendo (e semplificando)
Dislipidemie
Alterazioni della quantità di lipidi circolanti, in particolare del
colesterolo, dei trigliceridi, dei fosfolipidi.
Le dislipidemie si distinguono in primarie (su base genetica) e
secondarie (o acquisite).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità le suddivide in 6 fenotipi
indipendentemente dall’eziologia.
LDL (Low Density Lipoprotein)
VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
IDL (Intermediate Density Lipoprotein)
Classificazione delle dislipidemie primarie e
cause di dislipidemie secondarie
Iperlipidemie indotte da farmaci
IMMUNOSOPPRESSORI:
Ciclosporina
Tacrolimus
Sirolimus
ANTIVIRALI:
Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir
Idoxuridina
Lamivudina
INIBITORI DELLA AROMATASI:
Anastrozolo
Letrozolo
Exemestane
Fattori di rischio
Metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL
LPL (lipasi lipoproteica)
HL (lipasi epatica)
LPL (lipasi lipoproteica)
idrolizza trigliceridi dei
chilomicroni
Chilomicroni remnant
processati dal LPL e da HL
(lipasi epatica) e captati (via
ApoE) dal fegato e FFA (free
fatty acid).
FFA captati dal tex adiposo
ed utilizzati dai tessuti
periferici (es., muscolo).
FFA stimola produzione
VLDL: metabolizzate da LPL
IDL e da LPL e HL LDL.
IDL captata fegato; LDL
captata tex periferici e
fegato (meccanismi mediati
da ApoE e ApoB,
rispettivamente).
Metabolismo lipidico e siti d’azione
dei farmaci ipolipemizzanti diversi
dalle statine.
?
Nell’intestino, il colesterolo arriva dal fegato attraverso il
sistema biliare e da fonti alimentari. Il colesterolo libero può
essere assorbito dalla proteina Niemann-Pick C1-like (NPC1L1) o
eliminato dall’organismo come sali biliari. Il colesterolo assorbito
viene trasportato al fegato sotto forma di chilomicroni, che
contengono apolipoproteina B-48.
Nel fegato il colesterolo è confezionato e
secreto come VLDL contenente ApoB-100,
in un processo che richiede la presenza
della proteina microsomiale di
trasferimento dei trigliceridi (MTP o
MTTP). L’idrolisi delle VLDL comporta la
successiva formazione di IDL e LDL, che
possono essere ricaptate dal fegato
attraverso il recettore LDLR. Le LDL
possono essere depositate nei macrofagi
all'interno della parete arteriosa.
Nel processo di trasporto inverso del colesterolo, trasportatori
e recettori facilitano l'efflusso di colesterolo libero dai macrofagi
periferici a HDL nascente e HDL3.
L’esterificazione del colesterolo produce HDL2 matura che
deposita il suo contenuto di colesterolo nel fegato o è riciclata
come apoA-1 libera. CE: colesteril estere.
Biosintesi del colesterolo
• Un passaggio chiave nella biosintesi del colesterolo
consiste nella riduzione di un precursore
(idrossimetilglutaril coenzima A, HMG-CoA) a
mevalonato.
• L’enzima necessario, HMG-CoA-riduttasi, è inibito
competitivamente dalle statine.
Statine: meccanismo d’azione
L’inibizione reversibile di HMG-CoA riduttasi avviene per
similitudine molecolare.
Regolazione del colesterolo dell'espressione dei LDLR.
Il promotore del gene LDLR contiene un
Sterol Response Elements (SRE). Due SREbinding proteins, SREBP-1 e -2, sono
presenti nel RE. Quando i livelli di
colesterolo cellulare sono bassi, SREBP
cleavage activating protein (SCAP)
trasporta i precursori di SREBPs dal RE al
Golgi, dove due proteasi, S1P e S2P, in
sequenza, liberano SREBPs. Il secondo
clivaggio libera le proteine mature SREBP
dalla membrana, consentendo loro di
entrare nel nucleo, legare i SRE ai geni
bersaglio, come quella per LDLR.
La reattività del sistema al contenuto di colesterolo cellulare è compiuta attraverso un
dominio sensibile agli steroli presente in SCAP con la quale il contenuto cellulare di
colesterolo reprime il movimento del complesso SCAP-SREBP al Golgi.
La deplezione di colesterolo attiva la traslocazione del complesso SCAP-SREBP
inducendo la generazione di SREBPs maturi e aumento dei LDLR.
Riassumendo (e semplificando)
Farmacocinetica Statine
Nota sull’assunzione delle statine
• La biosintesi epatica del colesterolo è massima
tra mezzanotte e le 2 del mattino. Pertanto
tutte le statine con t/2 ≤ 4 ore dovrebbero
essere assunte la sera.
Effetti delle statine sui livelli di
colesterolo LDL (LDL-C)
La percentuale di riduzione è statina- e dosaggiodipendente. Le riduzioni sono indipendenti dal
valore basale di LDL-C.
Effetti collaterali
Miopatia: disturbi muscolari che variano da
debolezza muscolare e crampi a mialgia con o senza
innalzamento dei livelli di creatin kinasi (CK), lieve
incremento dei livelli di CK o miosite e rabdomiolisi.
Eziopatogenesi: probabile deficienza acquisita di
ubichinone (coenzima Q10).
Fattori di rischio per le sindromi muscolari associate all’uso di statine
www.farmacovigilanza.org
Epatotossicità: aumento dei livelli di transaminasi (x3)
generalmente entro i primi 3 mesi di terapia.
% di comparsa
www.farmacovigilanza.org
Altri effetti collaterali: diabete mellito (raramente), malattia
renale interstiziale (raramente).
Statine: gravidanza e allattamento
• Sicurezza statine in gravidanza non dimostrata.
• Non consigliata l’assunzione durante
l’allattamento.
Interazioni farmacometaboliche
Simvastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Lovastatina
CYP3A4
CYP2C9
CYP3A4
CYP2C9 –
CYP2C19
CYP3A4
Amiodarone
Chinidina
Verapamil
Diltiazem
Claritromicina
Eritromicina
Ketoconazolo
Itraconazolo
Warfarin
Clopidrogel
Lacidipina
Nifedipina
Felodipina
Misazolam
Triazolam
CiclosporinaA
In. Proteasi
Niacina
Warfarin
Fenitoina
Diclofenac
Amiodarone
Chinidina
Verapamil
Diltiazem
Claritromicina
Eritromicina
Ketoconazolo
Itraconazolo
Warfarin
Clopidrogel
Lacidipina
Nifedipina
Felodipina
Misazolam
Triazolam
CiclosporinaA
In. Proteasi
Niacina
Warfarin
Fenitoina
Diclofenac
Fenobarbitale
Diazepam
Ibuprofene
Omeprazolo
Amiodarone
Chinidina
Verapamil
Diltiazem
Claritromicina
Eritromicina
Ketoconazolo
Itraconazolo
Warfarin
Clopidrogel
Lacidipina
Nifedipina
Felodipina
Misazolam
Triazolam
CiclosporinaA
In. Proteasi
Niacina
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da: A. Caputi: Farmacovigilanza e appropriatezza prescrittiva
Rimembranze: Metabolismo xenobiotici e
farmacoterapia.
Un esempio paradigmatico: il succo di pompelmo.
Il bergamottino e la naringina, presenti nel succo di pompelmo sono potenti inibitori CYP3A4.
Bloccano il metabolismo a livello intestinale ed epatico con conseguente aumento della
biodisponibilità.
Effetti pleiotropici delle statine
Non è ancora chiaro se questi effetti, verosimilmente mediati dalla
inibizione degli isoprenoidi necessari al trasporto dei lipidi per i
segnali molecolari intracellulari, rappresentino un effetto di classe e
se tali effetti siano di rilevanza clinica o biologica (adattato da G&G).
Statine e funzione endoteliale
• Incremento della ossido nitrico sintasi, con aumento di NO
(vasodilatatore);
• riduzione della endotelina-1 (vasocostrittore);
• regolazione di migrazione e proliferazione delle cellule
muscolari lisce nella parete vasale;
• riduzione della aggregabilità piastrinica con meccanismo
simile all’aspirina;
• aumento delle cellule endoteliali progenitrici;
• riduzione della formazione di trombi.
Statine e stabilità della placca
• Stabilizzazione della placca vulnerabile mediante inibizione
dei processi infiammatori: riduzione dell’adesione dei
monociti e della proliferazione dei macrofagi e dei linfociti.
• Riduzione del deposito di LDL-C.
• Aumento del contenuto di collagene.
Statine e infiammazione
• Riduzione dei livelli di proteina C reattiva (PCR).
• Riduzione della metalloproteasi MM P-9 (enzima proteolitico
contenuto nelle cellule schiumose) che distrugge la matrice
proteica della placca, destabilizzandola, esponendo l’endotelio a
fenomeni trombotici.
• MM P-9 ha anche effetti mielinotossici a livello nervoso.
• Riduzione dei livelli delle citochine proinfiammatorie (IL-6 e IL-8)
e del TNF.
• Inibiscono l’espressione di molecole di adesione sui leucociti (CD11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali (P-selectina, CD40, ICAM-1).
Resine sequestranti gli acidi biliari
Gli acidi biliari,
prodotti dal fegato a
partire dal colesterolo,
emulsionano i grassi
alimentari. Subiscono
un ricircolo enteroepatico. Il mancato
riassorbimento
induce il fegato a
captare più
colesterolo ematico.
Resine sequestranti gli acidi biliari
Gli acidi biliari contengono colesterolo.
Sono farmaci di seconda scelta o come add-on alla terapia con statine.
Le resine, intrappolano chimicamente gli acidi biliari impedendone il
riassorbimento. Complesso resina-acido biliare eliminato con le feci.
Effetti sul metabolismo
del colesterolo
L'interruzione del
riassorbimento degli acidi
biliari (AB) induce un
aumento della sintesi
epatica di AB.
Conseguentemente,
diminuisce il contenuto
epatico di colesterolo 1)
stimolazione produzione di
LDLR. L'aumento dei LDLR
induce eliminazione di LDL
e conseguente riduzione
LDL-C. 2) aumento sintesi
colesterolo inducendo
HMG-CoA riduttasi.
Uso concomitante statine:
effetto sinergico.
Resine sequestranti gli acidi biliari
•
•
•
•
Colestipolo
Colestiramina
Colesevelam
La colestiramina trova impiego anche nel
trattamento da intossicazione da digitale
impedendone l’assorbimento.
Resine sequestranti gli acidi biliari: effetti collaterali
• Non essendo assorbiti danno effetti collaterali localizzati al
tratto gastrointestinale (diarrea, stitichezza, crampi
addominali, nausea e vomito).
• Possono interferire con l’assorbimento di vitamine liposolubili
(A, D, K) ed altri farmaci. Può esserci la necessità di
supplementare queste vitamine e assumere gli altri farmaci 12 ore prima o 4-6 ore dopo le resine.
• Casi di inasprimento di trigliceridemia dovuti a stimolazione
della sintesi epatica.
• Date le elevate quantità somministrate (12-24 g/die in 2-3
volte 30’ prima o dopo i pasti), non sono sempre tollerate
bene dal paziente.
Acido nicotinico (niacina)
Inibisce, tramite GPCR (Gi), la lipasi ormone-sensibile riduzione
acidi grassi liberi (FFA) necessari per la sintesi dei trigliceridi (TG) e
delle VLDL e LDL.
Niacina: effetti farmacologici
•
•
•
•
Aumento (30-40%) HDL-C;
Riduzione (35-45 %) trigliceridi;
Riduzione (20-30 %) LDL-C;
Riduzione Lp(a) effetto non condiviso da altri
ipolipidemizzanti.
Niacina: dosaggio, assorbimento,
metabolismo ed escrezione
•
•
•
•
1,5-2 gr/die
Assorbimento completo;
picco ematico 30-60 min;
t/2 60 min (2-3 somministrazioni/die). In
alcuni paesi sono presenti formulazioni XR;
• eliminazione (metabolita) urinaria.
Niacina: effetti collaterali
• Vampate e dispesia (limitano l’aderenza al
trattamento).
• Vampate e prurito: mediate da
prostaglandine, tendono a ridursi (1-2 sett.).
• Dispepsia ridotta se assunzione postprandiale.
• Epatotossicità.
• Non consigliata in gravidanza.
Niacina e laropiprant, antagonista recettore della
prostaglandina D2 (responsabile degli effetti secondari
cutanei della niacina).
Ritirato.
Fibrati
Gli effetti dei fibrati si esercitano
tramite interazione con recettori in
grado di indurre proliferazione
perossisomiale (peroxisome
proliferator-activated receptor
PPAR) che regolano la trascrizione
genica. Segue una
eterodimerizzazione con i recettori
nucleari per l'acido cis-retinoico
(RXR).
In prticolare, i fibrati interagiscono
con PPARα presenti
principalmente nel fegato e nel
tessuto adiposo.
Fibrati: meccanismo d’azione e effetti
sulle lipoproteine
Fibrati
Aumento sintesi lipasi
lipoproteica (LPL) e riduzione
espressione apoC-III.
• L’aumento della LPL stimola la
clearance delle lipoproteine
ricche di TG Riduzione TG.
• La riduzione di apoC-III
stimola la clearance di VLDL.
Aumento HDL-C dipendente da
stimolazione PPARα-mediata di
apoA-I e apoA-II.
Fibrati: assorbimento, metabolismo ed
escrezione
• Assorbimento completo. Picco dopo 1-4 ore.
• t/2: da 1.1 (gemfibrozil) a 20 ore (fenofibrato).
• Ampia distribuzione (fegato > plasma).
Gemfibrozil passa la placenta. Controindicati
in gravidanza.
• Eliminazione renale (60-90% come
glucoronidi). Controindicati se presente
insufficienza renale.
Fibrati: effetti avversi e interazioni
• Generalmente ben tollerati. Effetti collaterali
gastrointestinali relativamente frequenti (5-10%)
ma modesti.
• Effetti a livello muscolare (mialgia, aumento di
CPK) si osservano raramente in mono-terapia con
fibrati mentre in pazienti con associazione fibrato
+ statina la presenza degli effetti tossici si osserva
nel 2% dei casi. I fibrati competono con
glucoriltransferasi che metabolizzano le statine.
• Potenziamento degli effetti degli anticoagulanti
orali.
Fibrati: uso terapeutico
• I fibrati sono utilizzati come terapia di scelta nelle
ipertrigliceridemie primarie oppure nella
iperlipidemia mista e in combinazione con le
statine (in casi estremamente selezionati) nelle
forme di ipercolesterolemia familiare.
• Le dislipidemie secondarie nelle quali i fibrati
possono avere indicazioni particolari sono quelle
caratteristiche del diabete, sindrome metabolica.
• Non dovrebbero essere somministrati a bambini
o a donne in gravidanza.
Inibitori assorbimento colesterolo
• Ezetimibe
• Inibizione assorbimento dagli enterociti
intestino tenue;
• Concentrazione LDL-C: - 20%;
• di norma come add on statine.
Ezetimibe: assorbimento, metabolismo,
escrezione e effetti avversi.
• L’elevata insolubilità in acqua della molecola
ne ha limitato gli studi di biodisponibilità.
Dopo somministrazione orale (dose
raccomandata: 10 mg), l'ezetimibe è
ampiamente assorbito e convertito in
ezetimibe-glucuronide.
• Eliminazione renale e biliare. t/2: 22 ore.
• Scarsi effetti avversi, raramente reazioni
allergiche. Non usare in gravidanza.
Ezetimibe: terapia combinata con
statine.
• Disponibili preparazioni di statine contenenti
ezetimibe (10 mg).
• Effetti biochimici. Esempio: 80 mg di
simvastatina + 10 mg ezetimibe LDL-C
ridotto del 60%.
• Benefici cardiovascolari controversi.
Altri inibitori assorbimento colesterolo
PCSK9 (Proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9) o proproteina della
convertasi subtilisina/kexin tipo 9
Regola la degradazione dei recettori per le
LDL.
Isolata nel 2003 a livello cerebrale in
pazienti con ipercolesterolemia famigliare.
Funzioni di PCSK9
(A) LDL legano LDLR
formazione del LDL-LDLR.
Dissociazione pH-dipendente
del complesso. LDL degradata
e LDLR riciclato.
(B) Effetti di PCSK9.
PCSK9 è sintetizzata
principalmente nel fegato e
viene secreta nel plasma.
legame con i LDLR. Quando
LDL si lega ad un LDLR a cui
PCSK9 è già legato, viene
impedito il riciclo del recettore
LDL.
Anticorpi monoclonali anti PCSK9:
razionale
Anticorpi monoclonali anti PCSK9
Alirocumab (capostipite). L’Agenzia Europea dei
Medicinali (EMA) ne ha raccomandato la
concessione di un'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Evolocumab (approvato AIFA).
Problema: costi (1200 €/mese)
Selezione del paziente.
Iperlipoproteinemie primarie.
in associazione con una statina nei pazienti che non rispondono
adeguatamente alla dose massima della statina;
pazienti che non tollerano o non possono assumere le statine
Evolocumab
La dose raccomandata per gli adulti con
malattia primaria è di 140 mg (s.c.) ogni due
settimane o 420 mg (il contenuto di tre
siringhe pre-riempite) una volta al mese.
Gli effetti indesiderati più comuni (1/10
trattamenti) sono nasofaringite
(infiammazione del naso e della gola),
infezione delle alte vie respiratorie
(raffreddore), mal di schiena, artralgia (dolore
articolare), influenza e nausea.
Silenziamento mRNA PCSK9
Gli siRNA (small interfering RNA) consistono di due filamenti: guida e
passeggero. La guida lega il gene bersaglio, il passeggero conferisce la
geometria necessaria per interagire col RNA-induced silencing
complex (RISC).
Effetto duraturo.
La coniugazione con GalNAC triantennario serve per legare la
asialoglicoproteina (ASGPR) altamente espressa sulla superfice degli
epatociti.
Meccanismo d’azione
GalNAC-siRNA lega
asialoglicoproteina
(ASGPR).
Internalizzazione.
Filamento guida entra
nel RNA-induced
silencing complex
(RISC).
Clivaggio e
degradazione mRNA
PCSK9.
End point:
sovraespressione
recettori LDL
riduzione LDL-C
Inclisiran
Inclisiran: studio fase I
Ulteriori potenziali benefici:
facilità realizzativa (paragonata a UMABs);
costo (poche centinaia di €/grammo << UMABs).
• Lomitapide
• Mipomersen (approvato FDA, ma non dal
Comitato scientifico dell’European Medicines
Agency)
Lomitapide: meccanismo d’azione
La proteina microsomiale di
trasferimento dei trigliceridi
(MTTP) è essenziale per la
formazione delle lipoproteine
contenenti apo B. La lomitapide
inibisce l'attività di MTTP,
inibendo così il caricamento di
trigliceridi sul ApoB e formazione
di particelle VLDL. Di
conseguenza, la secrezione di
VLDL da epatociti è ridotta,
determinando una riduzione
della produzione di particelle LDL
e diminuzione del livello di LDL-C
nel sangue.
Mipomersen: meccanismo d’azione
(1) L'oligonucleotide antisenso lega
il mRNA di ApoB.
(2) Riduzione secrezione di VLDL.
(3) Riduzione LDL e LDL-C nel
sangue.
Lopitamide
• Indicato come adiuvante di una dieta a basso
tenore di grassi e di altri medicinali
ipolipemizzanti con o senza aferesi delle LDL in
pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia
familiare omozigote (HoFH).
• Interazioni: CYP3A4
• Le reazioni avverse gravi: aminotransferasi
epatiche. Altro: effetti gastrointestinali (comuni).
• Dosaggio: di norma 5 mg. 28 capsule € 31.145
