“Strategie Personalizzate di riduzione
del rischio familiare-genetico:
la prevenzione
del carcinoma mammario e ovarico”
Bernardo Bonanni, MD
Divisione di Prevenzione e Genetica Oncologica
Istituto Europeo di Oncologia
Tumori eredo-familiari
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
SORVEGLIANZA
CLINICO-STRUMENTALE
MISURE DI PREVENZIONE
PREVENZIONE E
GENETICA CLINICA DEI TUMORI
Il tumore è una malattia
multifattoriale !
Il rischio genetico/ereditario non è l’unico e può
non essere il fattore più importante!
Sindrome ereditaria del carcinoma
mammario e ovarico
7%
10%
Altri geni alta/bassa
penetranza
(sconosciuti)
SNPs
ad alto/basso rischio
FGFR2
TNRC9
MAP3K1
LSP1
CASP8
(modello poligenico)
TP53
1%
HIGH RISK CLINIC
Oncologo preventivo
Genetista
Genetic counselor
Ginecologo
Oncologo medico
Oncologo molecolare
Senologo
Chirurgo Generale
patologo
radiologo
psicologo
epidemiologo
Endoscopista
Specialista fertilità e
procreazione in oncologia
Chirurgo plastico
Meetings di Genetica Clinica (da Novembre 2004):
Discussione
casi clinici e strategie preventive su misura
Revisione delle linee guida e sindromi
Revisione letteratura
Meeting di esperti
Prevenzione del tumore della
mammella in soggetti ad alto rischio
OPZIONI DI
RIDUZIONE DEL
RISCHIO
Sorveglianza
e stile di vita
Farmacoprevenzione
Chirurgia
profilattica
NB: queste opzioni sono spesso complementari e sequenziali !
Lesson from cardiology!
The benefit of preventive care on CVD death
From Jemal, A. et al.
CA Cancer J Clin
2010;60:277-300.
Strategie di prevenzione per la
mammella e l’ovaio: quali farmaci?
BRCA1 and BRCA2 mutations induce mostly
different breast cancer phenotypes
BRCA1
~ 90% non-endocrine
responsive BC (frequently
triple negative and early onset)
BRCA2
~ 80% endocrine responsive
and later onset
Targetable by SERMs (tamoxifen, raloxifene) and AIs
ALL INVASIVE BREAST CANCERS,
0-10y SERM vs. placebo
Tamoxifen vs. placebo
Italian
NSABP P1
IBIS1
Marsden
Cuzick et al ASCO 2010
Raloxifene vs. placebo
MORE/CORE
RUTH
STAR
Lasofoxifene vs. placebo
PEARL 25 mg
PEARL 50 mg
Combined
.1
.2
Fixed-effect model: -38.3% [-44.2%;-29.6%], p<0.001
Random-effect model: -39.3% [-51.1%;-24.7%],
p<0.001
Test for heterogeneity: Q(8df) = 23.79, p=0.002,
.5
1
Hazard ratio
2
5
10
TAMOXIFEN:
oggi il più efficace farmaco per la
prevenzione del carcinoma mammario
endocrinoresponsivo
Minima dose attiva (5 mg/d) e
personalizzazione (CYP2D6)
Uso nei soggetti a rischio ereditario?
BRCA2+ ?
10
8
6
312*
68.3% vs 71.5% compliance
4
163
2
168
0
Gail Model
projection
TAM
Raloxifene
•# of events, median follow-up 3.9 1.6 yrs
JAMA 2006; 295:2727
Av Ann Rate per 1000
STAR: Study of Raloxifene and
Tamoxifen (n=19747)
STUDIO IBIS II
HIGH RISK (n=6000)
Anastrozole 1 mg
R
5
anni
Placebo
DCIS (n=4000)
Tamoxifen 20 mg
R
Anastrozole 1 mg
5
anni
MAP.3 Cumulative Incidence Curve for
Invasive Breast Cancer
PARP-inhibitors in cancer prevention?
ISSUES in P-i Clinical Trials:
• Continuous vs intermittent/Repeated brief vs longer
term exposure possible chromosomal instability in
the longer period (these agents disrupt the DNA-repair
mechanism)??
Maybe this may be overcome with intermittent use?
• Side effects
• Effects on non BRCA+ subjects?
Fenretinide e cellule di carcinoma
mammario con mutazione BRCA-1
Simeone AM et al., Carcinogenesis, 2005
Primo studio di fase III con Fenretinide
Diagnosi
ca mammario
stadio I
<10 aa
Fenretinide
200mg/d
5 aa
R
Nessun
trattamento
1. Campione: 2867 donne 30-70 aa arruolate tra 1987 e 1993
2. Endpoint primari: ca mammario controlaterale
comparsa ca mammario ipsilaterale
1. Setting: studio nazionale multicentrico, 10 centri
Risultati a 7 aa mostravano una non significativa differenza tra i due
gruppi ma una possibile riduzione del rischio mammario in donne in
premenopausa
INCIDENCE OF
SECOND BREAST CANCER PER ARM
AND MENOPAUSAL STATUS
Nuovo studio clinico di prevenzione
con 4-HPR in donne ad alto rischio
mutazioni BRCA 1/2
20% prob. di
mutazione
Fenretinide
200mg/die
5
anni
R
soggetti sani o affetti
Età 25-44
Placebo
Incidenza di tumore della mammella
(ER+ and ER- e npl in situ)
biomarcatori tumorali
764 soggetti
12 anni
nazionale, multicentrico
NUOVO TRIAL HPR:
14 CENTRI PARTECIPANTI
1.
Ginecologia e Ostetricia, Ospedale Mauriziano, Torino
2.
Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G. Pascale”, Napoli
3.
Oncologia Medica, EO. Ospedali Galliera, Genova
4.
Hereditary Breast and Ovarian Cancer Study Centre, Policlinico di Modena
5.
Clinica Endocrinologica Molecolare e Oncologia Policlinico Federico II, Napoli
6.
Oncologia Medica, Ospedale S. Salvatore, Università di L’Aquila
7.
Senologia e Prevenzione Chirurgica, Istituto Tumori , Bari
8.
Prevenzione Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano
9.
Oncologia Medica, Ospedale S. Bortolo, Vicenza
10.
Asl 5 Ovest vicentino, Vicenza
11.
Humanitas, Milano
12.
Policlinico S. Orsola, Bologna
13.
IDI, Roma
14.
Ospedale S. Andrea, Roma
Cancro ovarico e contraccettivi orali:
analisi di 45 studi epidemiologici per un totale di
23.257 donne con carcinoma ovarico e 87.303 controlli
Rischio relativo di tumore ovarico in base alla durata d'uso di contraccettivi
orali stratificati per studio, età, parità e isterectomia.
Association between oral contraceptives (OC)
use and breast or ovarian cancer in BRCA1/2 carriers.
Iodice S. et al. EJC, 46 (2010) 2275 –2284
Cancro ovarico e
contraccettivi orali:
• L’uso di contraccettivi orali riduce del 50% il
rischio di tumore ovarico, anche nelle donne con
mutazione genetica BRCA
• L’uso di formulazioni recenti, a basso dosaggio,
non aggrava il rischio di tumore al seno
TAKE HOME MESSAGES
Complessità di definizione profilo di rischio
personale/familiare: fattori genetici (noti e non!) e co-fattori
Suscettibilità, non certezza di malattia
Necessità di gestione multidisciplinare (assistenza e
ricerca)
Prevenzione = approcci complementari: lifestyle,
prevenzione medica, profilassi chrurgica
SERM e AI nei soggetti a rischio di ca mammario
endocrinoresponsivo e Fenretinide nei soggetti con
mutazione BRCA (sani o “guariti”)
Anticoncezionali orali per prevenzione ca ovarico
ASA per il rischio colorettale
