RASSEGNE
Cardiomiopatia aritmogena: dall’autopsia al topo transgenico1
Gaetano Thiene
Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche e Terapie Speciali, Università degli Studi di Padova
Riassunto
Viene raccontata la storia della cardiomiopatia aritmogena, scritta all’Università di Padova, dall’autopsia di giovani atleti
morti improvvisamente allo sviluppo di tecnologie diagnostiche e terapeutiche fino alla scoperta delle basi genetiche
quale malattia delle giunzioni intercellulari (malattia del desmosoma). Più recentemente la cardiomiopatia aritmogena è
stata replicata nel topo transgenico mediante iperespressione della mutazione nelle cellule staminali embrionali del topo.
Si tratta ora di trovare i meccanismi di segnale che dalla mutazione porta alla morte del cardiomiocita, per bloccare l’inizio e la progressione della cardiomiopatia.
Summary
This review deals with the history of arrhythmogenic cardiomyopathy, as written at the University of Padua, from the autopsy of young athletes who died suddenly to the development of diagnostic-therapeutic tools and the discovery of the
genetic basis as a disease of intercellular junctions (desmosomal disease). Very recently the disease has been recapitulated in the transgenic mice through the hyperexpression of the mutation in mice embryological stem cells.
Next step of the research will be to discover the signaling mechanisms, from gene mutation to cardiomyocyte death, to
prevent the onset and the progression of the disease.
Parole chiave: Cardiopatia aritmogena, Basi genetiche, Malattia del desmosoma
Key words: Arrhythmogenic cardiomyopathy, Genetic basis, Desmosomal disease
a cardiomiopatia aritmogena è
una malattia di cuore assai maligna, responsabile di morte prematura in giovani atleti per arresto
cardiaco da fibrillazione ventricolare sotto sforzo1. Il caso di Puerta,
centravanti del Siviglia, ne rappresenta l’ennesimo drammatico esempio, avvenuto sotto lo sguardo attonito di centinaia di migliaia di persone allo stadio e alla televisione.
L
È caratterizzata da una sostituzione
fibroadiposa del miocardio ventricolare che destabilizza l’azione
elettrica del cuore e può scatenare
una fibrillazione ventricolare con
morte improvvisa (Fig. 1).
1
Fig. 1 - Immagine macroscopica e microscopica della sostituzione fibroadiposa
della parete libera del ventricolo destro,
con registrazione elettrocardiografica di
extrasistoli ventricolari.
Scoperta della cardiomiopatia
aritmogena all’autopsia di giovani
morti improvvisamente
La storia delle vicende che hanno
portato alla scoperta della malattia è
stata scritta prevalentemente nel
nostro paese.
Nel 1736 venne pubblicata l’opera
postuma di Giovanni Maria Lancisi
“De Motu Cordis ed aneurysmatibus”2 (Fig. 2). Nel capitolo V, paragrafo 47° Lancisi descriveva la storia di una famiglia con malattia di
cuore, ricorrente in 4 consecutive
generazioni, e caratterizzata da palpitazioni, scompenso cardiaco, dilatazione-aneurismi del ventricolo destro e morte improvvisa, quadro ed
Relazione tenuta all’Accademia Galileiana di Padova il 20 Maggio 2011.
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Per la corrispondenza: [email protected]
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stro, con la tipica morfologia tipo blocco di branca
evoluzione perfettamente corrispondenti alla carsinistra9. Nell’ecg di base si osservava una ripolarizdiomiopatia aritmogena.
zazione tardiva alla fine del QRS, che veniva interNel 1961 e nel 1964 il Prof. Sergio Dalla Volta della
pretata come sindrome da posteccitazione e chiamanostra Università pubblicava alcuni casi caratterizta onda epsilon10.
zati da “Auricularization of right ventricular pressure”, ovvero da ventricolo
Frank Markus di Tucson,
destro incapace di esercitare
affascinato da questo nuovo
pressione sul sangue, il
campo dell’elettrofisiologia
quale veniva spinto nell’ardel cuore destro, spendeva
teria polmonare direttamennel 1979-80 un anno sabatite dalla contrazione sistolico a Parigi con Fontain
ca dell’atrio destro3, 4. Uno
all’Ospedale Jean Rostand e
di questi casi venne sottoporivedeva i casi, tutti adulti,
sto a trapianto cardiaco nel
di cardiomiopatia aritmica
1995 e il suo cuore mostradel ventricolo destro, che
va una estrema dilatazione
chiamarono “displasia vendel ventricolo destro con
tricolare destra” per la pecuparete sottile, quasi pergaliare composizione istologimenacea in quanto priva di
ca fibroadiposa del miocarFig. 2 - Frontespizio del libro sugli aneurismi di cuore di Giovanni dio, attribuita ad un difetto
miocardio5 (Fig. 3). Simile Maria
Lancisi con ritratto dell’autore.
osservazione venne effettuadi sviluppo embrionale11.
6
Tra le varie deformazioni descrivevano aneurismi,
ta nel 1965 da Paolo Rizzon all’Università di Bari .
Nel 1972 il Prof. Vito Terribile effettuava l’autopsia
riprendendo le osservazioni originali di Lancisi,
di una donna deceduta per embolia polmonare. Il
localizzati all’entrata, all’apice e all’uscita del venventricolo destro mostrava una infiltrazione adiposa
tricolo destro (“triangolo della displasia”) (Fig. 5).
(“adipositas cordis”), e il ventricolo sinistro una
Negli anni ’80 a Padova si fa un altro fondamentale
miocardiosclerosi in assenza di patologia coronaripasso avanti. Il cardiologo Andrea Nava, elettrofioca7 (Fig. 4).
siologo e aritmologo, studia una serie di casi, apparLa scuola francese
tenenti a famiglie di Piazzola sul Brenta e intuisce il
ha pure dato contributi fondamentali,
soprattutto all’interpretazione elettrofisiologica dell’entità morbosa.
Nel 1968 Froment
e coll. pubblicavano due casi anatomo-clinici con documentazione istologica inequivocabile di sostituzione
fibro-adiposa del
ventricolo destro8.
Guy Fontaine et al.
nel 1977 riportavano tachicardie venFig. 3 - Foto del Prof. Dalla Volta con tito- tricolari non-ischelo del suo articolo del 1961 e cuore prelemiche ad origine
Fig. 4 - Verbale di autopsia del primo caso di cardiomiopatia aritmogevato al trapianto da uno dei suoi pazienti
na effettuata dal Prof. Vito Terribile.
dal ventricolo deoriginali.
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carattere eredo-famigliare della malattia, a carattere
sciuta come causa di morte improvvisa giovanile14.
13
12,
. Nel fratmonogenico mendeliano dominante
La scoperta ebbe una grande risonanza nei media e
tempo si erano verificate nel Veneto una serie di
il Corriere Medico titolò “Snidato un killer nel venmorti improvvise giovanili, quale segno di esordio
tricolo destro che può causare morte improvvisa nei
della malattia. Un giovane medico era morto durangiovani”.
te una partita di tennis nel maggio 1979, dopo
aver sofferto di palpitazioni che l’ecg aveva
registrato come tachicardia ventricolare tipo
blocco di branca sinistra, ad origine dal ventricolo destro. Il cuore all’autopsia mostrò una
infiltrazione fibroadiposa della parete libera
del ventricolo destro e dell’apice del ventricolo sinistro. Tra i primi 60 casi di morte improvvisa giovanile (< 35 anni), ben 12 risultarono affetti da cardiomiopatia aritmogena.
Questa iniziale esperienza venne pubblicata
nel New England Journal of Medicine nel
1988, e la cardiomiopatia aritmogena ricono- Fig. 5 - “Triangolo della displasia”.
Naxos disease
A
B
C
Fig. 6 - Malattia cardiocutanea da Naxos, ex isola veneziana.
Fig. 7 - Istologia del miocardio con morte dei cardiomiociti e
sostituzione fibroadiposa.
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Fig. 8 - Risonanza magnetica cardiaca con gadolinio, che mostra aree di sostituzione fibroadiposa
in entrambi i ventricoli.
Dall’isola di Naxos nel
Mar Egeo, dominata
per secoli dai veneziani, la comunità scientifica venne informata
dai coniugi Nikos Protonotarios e Adalena
Tasoupoulos dell’esistenza di una simile
malattia di cuore caratterizzata da aritmie ad
origine del ventricolo
destro, sostituzione fi-
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broadiposa del miocardio e morte improvvisa, a
carattere eredo-familiare monogenica mendeliana
recessiva e associata a palmoplantocheratosi e ca-
vedere con i propri occhi questi cuori con sostituzione fibroadiposa, in grado di scatenare fibrillazione ventricolare e morte improvvisa.
Diffuse Form
Segmental Form
Fig. 10 - Biopsia endomiocardica con aree di sostituzione fibroadiposa.
Sviluppo di tecnologie diagnostiche
e terapeutiche
La diagnosi in vivo divenne la sfida per riconoscere
precocemente la malattia, prima della tragica complicanza dell’arresto cardiaco. Angiografia, ecocardio15
pelli lanosi (Fig. 6). Questa variante, segregata in
grafia, elettrocardiografia mostrano “marker” diaun’isola, risulterà fondamentale per scoprire le basi
gnostici pressoché specifici (aneurismi ventricolari
genetiche della malattia.
destri, alterazioni della depolarizA
Dettagliati studi istopatologici
zazione tipo onda epsilon, ripolaeffettuati da Cristina Basso di
rizzazione elettrica con inversioPadova permisero di stabilire
ne delle onde T precordiali)18-24.
che la cardiomiopatia aritmogePiù recentemente si sono afferna è caratterizza da una perdita
mate tecnologie di imaging quali
progressiva di miocardio, per
la Risonanza Magnetica Carmorte geneticamente determinadiaca, in grado di dare non solo
B
C
ta dei cardiomiociti16 (Fig. 7).
una valutazione morfo-funzioMarialuisa Valente, con tecniche
nale dei ventricoli25, ma anche
immunoistochimiche e ultratissutale, per stabilire la presenstrutturali, stabilì che i cardioza di sostituzione fibroadiposa
miociti nella cardiomiopatia aritcon l’impiego di un mezzo di
mogena muoiono per apoptosi17.
contrasto tardivo quale il gadoliLa Patologia Cardiovascolare di Fig. 11 - Scoperta del gene della malattia di Naxos in nio26 (Fig. 8). Il mappaggio eletdelezione della placoglobina, proteina desmosoPadova, che nel frattempo era una
troanatomico è in grado di idenmiale.
andata raccogliendo una numetificare aree a basso voltaggio,
rosa collezione di esemplari anatomici di cardiocorrispondenti a perdita di miocardio con scarsa
miopatia aritmogena, divenne sede di “pellegrinaggenerazione di attività elettrica per sostituzione con
gio” per gli increduli e gli scettici, che volevano
tessuto fibroadiposo27 (Fig. 9). La biopsia endomioFig. 9 - Mappaggio elettroanatomico che mostra aree di scarsa
attività elettrica nella parete libera del ventricolo sinistro, corrispondente a sostituzione fibroadiposa in soggetto con tachicardia ventricolare.
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sandra Rampazzo, immediatamente informati, puntarono sulla desmoplakina come gene candidato anche
per la cardiomiopatia aritmognea ereditaria dominante delle famiglie di Andrea Nava e arrivarono alla
identificazione di mutazioni del gene della desmoplakina33. Le correlazioni genotipo-fenotipo, effettuate da Barbara Bauce, stabilirono che i pazienti con
mutazioni della desmoplakina presentavano spesso una forma biventricolare di
cardiomiopatia aritmogena34 (Fig. 14).
Successivamente altre
proteine desmosomiali
geneticamente difetFig. 12 - Scoperta del gene della syndrome Fig. 13 - Cuore all’esame macroscopico e microscopico, della sindro- tose furono identificadi Carvajal in una mutazione della desmo- me di Carvajal, con aneurismi del ventricolo destro e dilatazione e
te a Padova quali la detrombosi endocardica del ventricolo sinistro.
plakina, altra proteina desmosomiale.
smogleina da Kalliopi
Pilichou35 (Fig. 15) e la
La genetica molecolare dimostra che si tratta
desmocollina da GiorFamily 146
di una malattia delle giunzioni intercellulari
gia Beffagna36. Cristina Basso e Marialuisa
(desmosomi)
L’associazione fra malattia epidermica (palmoplantoValente, esplorando i
cheratosi) e malattia del miocardio (cardiomiopatia
desmosomi mediante
29
aritmogena) nella sindrome di Naxos pose una
microscopia elettroniquestione: cosa hanno in comune la pelle e il cuore?
ca, osservarono alteLe giunzioni intercellulari, ovvero i desmosomi, sono
razioni ultrastrutturali
quelle strutture che tengono attaccate fra loro le celsuggestive per una delule, mantenendo nel cuore l’adesione malgrado le
formazione delle giunsollecitazioni meccaniche della contrazione. Fu così
zioni intercellulari, geche nel 2000 fu identificata una delezione del gene
neticamente difettose37
(Fig. 16).
della placoglobina (una proteina desmosomiale)
quale fondamento genetico della sindrome cardiocuLa malattia viene
tanea di Naxos30 (Fig. 11). Lo stesso anno venne scoperta una mutazione della desmoplakina (altra proteireplicata nel topo
na dei desmosomi) quale causa genetica di un’altra
transgenico
sindrome cardiocutanea recessiva, pure caratterizzata
Si capì a questo punto
da cardiomiopatia aritmogena, capelli riccioluti e
che c’era bisogno di
cheratoderma (sindrome di Carvajal)31 (Fig. 12).
un modello animale
Fig. 14 - Correlazione genotipo-feL’esame del cuore, fatto personalmente dallo scrivenper poter studiare la
notipo nella cardiomiopatia aritmogete all’Università di St. Louis nel Missouri, consentì di
fisiopatologia del dina da mutazione della desmogleina.
stabilire che si trattava davvero di una cardiomiopatia
fetto genetico desmoaritmogena: aneurismi del ventricolo destro, sostitusomiale e sviluppare terapie non meramente sintozione fibrosa oltre a dilatazione e trombosi del venmatiche. Non esiste un mammifero che sia spontatricolo sinistro32 (Fig. 13).
neamente affetto da cardiomiopatia aritmogena traI genetisti di Padova, GianAntonio Danieli e Alessmissibile ereditariamente. Sono venute in soccorso
cardica consente una valutazione istologica, immunoistochimica e ultrastrutturale del miocardio, in
grado di stabilire la presenza e l’entità della sostituzione fibroadiposa, che rappresenta l’aspetto patognomico della malattia28 (Fig. 10).
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Cardiomiopatia aritmogena: dall’autopsia al topo transgenico
A
- Short axis view in diastole -
Tg-WT
- M mode -
Tg-NS
Fig. 15 - Mutazione della proteina desmosomiale desmogleina in altra famiglia con
cardiomiopatia aritmogena.
Fig. 16 - Cristina Basso studia il desmosoma alla microscopia
elettronica.
TgWT
Tg NS
N271S mouse homologue of the human N266S mutation
Fig. 17 - Topo transgenico di cardiomiopatia aritmogena per desmogleina mutata.
Desg2 N266S mutation
Fig. 18 - Cuore di paziente trapiantato con cardiomiopatia aritmogena da mutazione
di desmogleina, la stessa mutazione iperespressa nel topo transgenico.
240
le tecniche del premio nobel Capecchi per
generare topi transgenici, in grado di riprodurre malattie genetiche.
Kalliopi Philichou del gruppo di Padova ricapitola la malattia in topi transgenici mediante l’iperespressione in cellule staminali
della mutazione della desmogleina N271S
murina, omologa a quella umana N266S38
(Fig. 17), presente nei suoi precedenti studi
in pazienti affetti da cardiomiopatia aritmogena con mutazioni del gene della desmogleina. L’esame del cuore malato di questo
paziente, sottoposto a trapianto, aveva mostrato una forma biventricolare di cardiomiopatia aritmogena, con massivo coinvolgimento del ventricolo destro e infiltrazione adiposa
subepicardica anche della parete laterale del
ventricolo sinistro (Fig. 18).
La linea di topi transgenici generati, studiati
clinicamente (eco, ecg, mappe elettrofisiologiche), ha dato risultati sorprendenti. I topi
nascono normali e come tali rimangono fino
a qualche settimana di vita, con proprietà
morfofunzionali, elettriche e meccaniche
regolari. Successivamente compare progressiva dilatazione biventricolare (Fig. 19), aritmie con tachicardie ventricolari (Fig. 20),
ritardi nella depolarizzazione elettrica del
miocardio ventricolare e morte improvvisa.
L’esame anatomo-patologico mostra cuori
normali alla nascita e nelle prime settimane
di vita e successivamente progressiva perdita
di miociti con sostituzione fibrosa e sviluppo
di pareti sottili su entrambi i ventricoli con
aneurismi (Fig. 21). Le indagini istologiche e
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Fig. 19 - Ecocardiografia del topo transgenico a confronto il topo Wild Type (senza
mutazione) e il topo con mutazione. Si osservi la dilatazione ventricolare del topo con
mutazione.
Tg-NS
ultrastrutturali rivelarono che le cellule cardiache (cardiomiociti) muoiono spontaneamente per necrosi (non per apoptosi) con
spontanea rottura della sarcolemma. I dati
confermano che la cardiomiopatia è geneticamente determinata, compare con il tempo
e non presenta un difetto strutturale presente
alla nascita.
La sfida: bloccare la morte cellulare
del cardiomiocita per impedire
l’insorgenza e la progressione della
malattia
I pazienti affetti da cardiomiopatia aritmogena
nella sua forma clinicamente manifesta e i
portatori ancora asintomatici del gene mutato
vivono con l’incubo della morte improvvisa
Tg-NS
Spontaneous ventricular arrhythmias were recorded during surface ECG in
70% of the Tg-NS mice
Tg-WT
WT
Fig. 20 - Tracciati ECG con aritmie nel topo transgenico, mentre nessuna alterazione
è presente nel topo Wild Type (senza mutazione).
TgNS
Fig. 22 - Il defibrillatore impiantabile è un salvavita, resuscitando
dall’arresto cardiaco della fibrillazione ventricolare.
Fig. 21 - Sviluppo progressivo di fibrosi e aneurismi ventricolari nel topo transgenico,
dopo la nascita con cuore normale.
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prematura. Sono necessari interventi salvavita. Dal momento che lo sforzo è una fattore
precipitante le aritmie fatali, uno stile di vita
con attività fisica moderata e la non idoneità
allo sport agonistico si sono rivelate misure
preventive assai utili39.
Esistono poi interventi terapeutici altrettanto
efficaci, vuoi farmacologici quali i farmaci
antiaritmici, vuoi non farmacologici quali
l’ablazione con catetere dei focolai aritmo-
241
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geni e in casi estremi il trapianto cardiaco.
sfida per il prossimo futuro, per vincere la lotta
Il defibrillatore impiantabile, con un catetere in
contro la cardiomiopatia aritmogena e assicurare
ventricolo destro in grado di scaricare uno shock
ai pazienti affetti una vita senza l’incubo dell’arelettrico all’insorgenza di una fibrillazione ventricoresto cardiaco e per una procreazione responsabilare, ha del miracoloso convertendo la fibrillazione
le senza il rischio di trasmettere una malattia incuventricolare in ritmo sinurabile42.
sale, come una vera e propria “resurrezione” (vita
Conclusioni
씮 morte 씮 vita) come
La storia degli studi e scodimostrato da Domenico
perte sulla cardiomiopatia
Corrado40, 41 (Fig. 22).
aritmogena, scritte all’UniSi tratta di approcci teraversità di Padova, riperpeutici sintomatici, che
corre le tradizioni anatonon intervengono sul promiche del nostro Ateneo e
blema biologico della mal’apertura verso il nuovo,
lattia, ovvero nella morte
ovvero la Medicina Mospontanea del cardiomiolecolare, da Vesalio e Recita. Collasso delle giunaldo Colombo a Watson e
zioni cellulari a seguito
Fig. 23 - A confronto il frontespizio del De Re Anatomica di Realdo
dello stiramento meccani- Colombo, dipinto da Paolo Veronese, con il logo dell’Association for Crick. Non a caso il logo
co nelle fasi di dilatazio- European Cardiovascular Pathology, che mette insieme cuore, teatro dell’Associazione Euroanatomico di Fabrizio d’Acquapendente e doppia elica.
pea di Patologia Cardione-contrazione della sistovascolare vede il cuore e
le-diastole? Segnali intrail DNA all’interno del teatro di Fabrizio d’Acquacellulari aberranti, provenienti dalle proteine dependente (Fig. 23).
smosomiali geneticamente difettose? È questa la
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