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I macrolidi sono un gruppo di composti lipofilici strettamente correlati,
caratterizzati da un anello lattonico macrociclico (aglicone) contenente 14
15 o 16 atomi, cui sono legati uno o più spesso due zuccheri: un
aminozucchero e uno zucchero neutro. Hanno carattere basico, notevole
lipofilia, peso molecolare elevato. Presentano uno spettro d’azione di tipo
medio, con attività prevalente sui batteri Gram positivi.
Il meccanismo d’azione è caratterizzato dall’inibizione della sintesi
proteica batterica per fissazione sulla subunità 50S.
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I ribosomi eucarioti hanno una costante di sedimentazione 80S e
sono costituiti da due subunità (60S e 40S)
I ribosomi batterici hanno costante di sedimentazione 70S.
Sono formati da due subunità :
• 30S formata da 21 proteine e contenente un RNA di 16S
• 50 S formata da 34 proteine e contenente due RNA di 5S e 23S
A livello ribosomiale i vari aminoacidi (aa) sono trasferiti
sull’mRNA da specifiche molecole di tRNA. Ogni tRNA ha due siti
specifici: uno per l’attacco dell’aa e uno per l’anticodon.
Nel complesso mRNA-ribosoma sono presenti due siti: accettore A
e donatore (o P). La catena nascente è localizzata sul sito P.
All’inizio della sintesi proteica il sito A viene occupato dal primo
aminoacil-tRNA, che deve essere riconosciuto dal codon di mRNA,
che scorre sulla sub 30S. Il complesso AA-tRNA viene allora
traslocati dal sito A al P mediante che utilizza energia attraverso
l’idrolisi del GTP ed è catalizzato da una translocasi. A questo
punto un secondo complesso AA-tRNA occupa il sito A rimasto
libero e si ha il trasferimento dal sito P del solo AA (Met) del primo
AA-tRNA al sito A e l’unione con l’AA del secondo AA-tRNA
situato nel sito A. Questa reazione è mediata da un enzima
contenuto nella sub 50S (peptidiltransferasi). In questo modo sul
sito accettore inizia a formarsi la catena polipeptidica che consta di
due AA e di un tRNA: questo complesso è chiamato peptidil-tRNA.
I macrolidi inibiscono il primo processo di traslocazione, cioè il
trasporto del complesso aminoacilico iniziale dal sito A al P.
Sono batteriostatici in quanto non contraggono legami irreversibili
con le strutture bersaglio, e quindi l’arresto della sintesi proteica
che determinano è solo temporaneo.
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L’inibizione della sintesi proteica da parte dei macrolidi ha due
caratteristiche distinte:
1) i macrolidi non inibiscono l’attività di formazione del legame
peptidico dei ribosomi che hanno già iniziato la sintesi proteica;
2) i ribosomi, che non sono legati a peptidi nascenti, possono
sintetizzare peptidi in presenza di alcuni macrolidi ma la sintesi
termina prima della produzione di una catena a cinque aminoacidi
• La lunghezza degli oligopeptidi sintetizzati in presenza dei
macrolidi è determinata dall’estensione del sostituente
zuccherino sul C5 dell’anello lattonico che penetra nel centro
della peptidiltransferasi.
• L’eritromicina, che come l’azitromicina ha un monosaccaride in
questa posizione, permette la sintesi di peptidi più lunghi (tri o
tetrapeptidi) di quelli che permette la spiramicina con il suo
disaccaride (dipeptidi) o la carbomicina, meno permissiva per il
prolungamento dell’isobutirrato sul disaccaride, che inibisce la
formazione del primo legame peptidico
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La durata dell’effetto post-antibiotico dipende dal tempo di
contatto antibiotico/batteri e dalla concentrazione dell’antibiotico
durante la fase d’impregnazione; più lunga è questa fase e più è
elevata la concentrazione dell’antibiotico, più il EPA è prolungato.
Un effetto post-antibiotico di lunga durata garantisce l’assenza di
ricrescita batterica, anche quando le concentrazioni dell’antibiotico
scendono sotto la concentrazione minima inibente.
Soppressione persistente della crescita batterica dopo l’esposizione
limitata ad un farmaco antimicrobico
EPA = T – C
T = tempo richiesto affinché nel test in vitro la conta batterica nella
coltura aumenti di 10 volte rispetto a quella osservata
immediatamente prima della rimozione del farmaco
C = tempo richiesto affinché, in una coltura non trattata, la conta
batterica aumenti di 10 volte
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Varia a seconda del patogeno considerato, della concentrazione del
farmaco, della durata del contatto, del pH. Tende ad essere più
lungo verso i cocchi G+
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Attiva sui cocchi Gram-positivi (stafilococchi ≤ 0,5 μg/mL;
streptococchi ≤ 0,25 μg/mL); spesso la resistenza di S. pneumoniae ai
macrolidi coesiste con la resistenza alla penicillina
Attiva sui bacilli Gram-positivi (Clostridium perfrigens 1 μg/mL,
Corynebacterium diphtheriae 0,2-3 μg/mL, Listeria monocytogenes 0,254 μg/mL)
Modesta attività verso microrganismi Gram-negativi (H. influenzae
1-32 μg/mL, N. meningitidis 0,4-1,6 μg/mL); buona attività verso
molti ceppi di N. gonorrhoeae 0,12-2 μg/mL
Attiva su M. pneumoniae 0,004-0,02 μg/mL, L. pneumophila 0,01-2
μg/mL, C. trachomatis 0,06-2 μg/mL, C. jejuni 0,5-4 μg/mL
Attiva su alcuni micobatteri atipici
Inattiva su Entreobacteriaceae e Pseudomonas
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Livelli sierici di 0,1-2 μg/ml alla dose di 250 mg x 4vv/die per os
Livelli sierici di 3-4 μg/ml alla dose di 200 mg ev (ERM
lattobionato)
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Dose orale: 1-2 g/die (adulti) o 30-50 mg/Kg/die (bambini) in 4
somministrazioni
Evitare l’assunzione prima o subito dopo i pasti (base e stearato)
Sconsigliata la somministrazione intramuscolo
Somministrazione endovena solo nelle infezioni gravi (legionellosi):
0,5-1 g ogni 6 ore
Attività sinergica con sulfisoxazolo (otite media nei bambini)
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Livelli sierici di 2-3 μg/ml alla dose di 500 mg x 2vv/die
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Dose orale: 250 mg/die (adulti) o 7,5 mg/Kg/die (bambini) in 2
somministrazioni
Dosi maggiori (500 mg due volte/die) nelle infezioni più gravi
(polmoniti) o causate da germi più resistenti (H. influenzae)
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Dose di carico da 500 mg (picco plasmatico di 0,4 μg/ml), seguita
da 250 mg/die x 4 gg (0,24 μg/ml).
Somministrazione ev: infusione di 500 mg in un’ora (3-4 μg/ml).
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Polmonite, faringite, infezione cutanee: 500 mg il primo giorno, 250
mg per altri 4 giorni
In pazienti con AIDS: trattamento (500 mg/die) o prevenzione
primaria (1,2 g/settimana) dell’infezione da M. avium-intracellulare
Trattamento delle MST in gravidanza (tetracicline controindicate):
singola dose da 1g per C. trachomatis e ulcera venerea molle,
1g/settimana per 3 settimane per granuloma inguinale o
linfogranuloma venereo
Bambini: otite media e polmonite (10 mg/Kg/die il primo giorno e 5
mg/Kg/die per altri 4 giorni), tonsillite e faringite (12 mg/Kg/die per
5 giorni)
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Spiramicina
Toxoplasmosi (anche in gravidanza), infezioni del parodonto,
infezioni da micoplasmi, uretriti aspecifiche
Assorbimento irregolare, emivita di
metabolizzata, escrezione biliare (90%)
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ore,
scarsamente
Non interazioni farmacologiche CYP3A mediate
Adulto: 2-3 cp da 3.000.000 UI
Bambino: 150.000-225.000 UI/Kg/die in 3-4 somministrazioni
Rokitamicina
Stesse indicazioni dell’ERM
Emivita di 2 ore, metabolizzata (metaboliti attivi), escrezione biliare
(98%)
Non sono note interazioni con altri farmaci
Adulto: 400 mg x 2-3 vv/die (lontano dai pasti)
Bambino: 50 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni
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Josamicina
Stesse indicazioni dell’ERM
Assorbimento irregolare, emivita di
metabolizzata, escrezione biliare (90%)
90
min,
estesamente
Inibizione CYP3A
Adulto: 500 mg x 3-4 vv/die
Bambino: 50 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni
Miocamicina
Stesse indicazioni dell’ERM
Assorbimento irregolare, emivita di 60 min, estesamente
metabolizzata (3 metaboliti attivi), escrezione biliare (95%)
Inibizione CYP3A
Adulto: 600 mg x 3-4 vv/die
Bambino: 50 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni
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Infezioni del tratto respiratorio: S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma, Legionella,
Chlamydia: AZM e CAM possibili scelte per polmoniti acquisite in comunità lievimoderate; in pz ospedalizzati: macrolide + cefalosporina. Macrolidi, fluorchinoloni e
tetracicline sono i farmaci di scelta nelle polmoniti da C. pneumoniae o M. pneumoniae,
AZM è il farmaco di scelta nella legionellosi; AZM e CAM sono i farmaci alternativi per
riacutizzazioni di bronchiti croniche, otite media acuta, faringite acute streptococcica,
sinusite acuta batterica.
Infezioni cutanee e dei tessuti molli: I macrolidi sono usati nel trattamento di erisipela e
cellulite in pz allergici alla penicillina. Sono in aumento i ceppi di stafilococchi e
streptococchi resistenti ai macrolidi
Infezioni da clamidia: In caso di infezioni uretrali, endocervicali, rettali o epididimali non
complicate si utilizza AZM in singola dose da 1 g. In gravidanza: ERM o AZM. In caso di
polmonite da clamidia nel bambino e oftalmia neonatale: ERM Difterite: Per il trattamento
delle infezioni acute o eradicazione dello stato di portatore si utilizza ERM
Pertosse: ERM è il farmaco di scelta per il trattamento dell’infezione e per la profilassi dei
soggetti esposti, ma CAM e AZM sono altrettanto efficaci. Possibile resistenza
Infezioni streptococciche: Faringite, scarlattina, erisipela e cellulite da S. pyogenes e
polmonite da S. pneumoniae rispondono ai macrolidi che sono un’alternativa nei pz
allergici alla penicillina. Sono sempre più frequenti i ceppi resistenti
Infezioni stafilococciche: ERM utilizzato come farmaco alternativo per il trattamento delle
infezioni minori da ceppi di S. aureus sensibili o resistenti alla penicillina. Molti ceppi
resistenti
Infezioni da Campylobacter jejuni: ERM accelera l’eradicazione del microrganismo dalle
feci e riduce la durata dei sintomi, nell’adulto è rimpiazzata dai fluorchinoloni
Infezioni da H. pylori: Schema triplice: CAM + PPI + Amoxicillina. In caso di fallimento o
di documentata resistenza schema quadruplo: PPI + Bismuto colloidale + Tetracicline +
Metronidazolo
Tetano: ERM è utilizzata per eradicare l’infezione in pz allergici alla penicillina.
Sifilide: ERM è stata utilizzata in passato in pz allergici alla penicillina, attualmente si
utilizzano le tetracicline
Infezioni da micobatteri atipici: CAM e AZM sono di prima scelta per la profilassi e il
trattamento delle infezioni diffuse da M. avium-intracellulare nei pz con AIDS e per il
trattamento nei pz non affetti da AIDS. CAM + minociclina sono utilizzati per il
trattamento della lebbra
Usi profilattici: ERM è un’alternativa nei pz allergici alla penicillina per la profilassi della
febbre reumatica ricorrente e per la prevenzione dell’endocardite batterica in seguito a
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procedure dentarie
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Stimolazione della motilità gastrointestinale con un meccanismo
simile a quello della motilina endogena. I macrolidi si legherebbero
a un suo recettore.
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