CARATTERIZZAZIONE
MOLECOLARE
E
FUNZIONALE
DELLA
LINFOISTIOCITOSI FAMILIARE
La linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHL) è una rara patologia autosomica
recessiva caratterizzata da un’infiltrazione massiva di organi da parte dei linfociti
attivati e di macrofagi. Le manifestazioni cliniche comprendono la febbre,
l’epatosplenomegalia, le emocitopenie ed il coinvolgimento del sistema nervoso.
L'esordio della malattia si manifesta soprattutto durante l'infanzia, con un esito
rapidamente fatale, se non trattata. I criteri diagnostici, oltre ai segni clinici
caratteristici includono anche dati laboratoristici come la presenza di fibrinogeno
basso, aumento dei trigliceridi ed elevati livelli di ferritina. Il trattamento d’elezione
dell’FHL che permette una remissione di malattia è la chemio-immunoterapia basata
su corticosteroidi, etoposide, e ciclosporina, ma solo il trapianto di cellule staminali
emopoietiche è curativo.
FHL è caratterizzata da un’alta eterogeneità genetica. I geni identificati come
responsabili della malattia, codificano per proteine importanti nell’attività citotossica
svolta da cellule citotossiche T e NK. In Italia circa il 30% dei pazienti affetti da FHL
presentano
mutazioni del gene PRF1 (FHL2) mentre il 30% sono affetti da
mutazioni di UNC13D (FHL3) ed il10% da mutazioni del gene STXBP2 (FHL5 ). In
una minoranza di casi sono stati trovati mutati altri geni (STX, SHD2D1A, LYST,
RAB27A), mentre in meno del 10% dei pazienti il difetto genetico non è stato
identificato.
Il presente progetto si propone di caratterizzare le basi genetiche della FHL ed
eventualmente di porre le basi per effettuare studi di correlazione genotipo-fenotipo
che permettano di migliorare la prognosi della malattia e le possibilità terapeutiche.
Il progetto si propone pertanto di:
- Arruolare di pazienti fra quelli segnalati al Registro Nazionale per
Linfoistiocitosi emofagocitica
- Confermare la diagnosi in base ai criteri clinici
- Effettuare l’analisi molecolare dei geni responsabili di malattia ed
eventualmente identificare mutazioni confermando la diagnosi genetica.
- In caso di presenza di alterazioni geniche, offrire uno studio genetico alla
famiglia, compresa la diagnosi prenatale.
- Effettuare studi di espressione dei prodotti genici (es. perforina) per chiarire il
ruolo patogenetico di mutazioni nuove o già descritte
Inoltre verranno effettuati anche studi funzionali, come la degranulazione delle
cellule T e NK dal sangue periferico, che contribuiranno a delineare, insieme agli
indicatori clinici-laboratoristici, i migliori candidati per l'analisi di mutazione.
I risultati ottenuti da questo studio permetteranno di caratterizzare meglio
l’eterogenicità clinica e molecolare della malattia ed eventualmente di chiarire il
ruolo delle proteine mutate nella FHL nel garantire la citotossicità cellulare,
meccanismo fondamentale per l'immunità innata. Infine le caratteristiche cliniche,
funzionali e genetiche che emergeranno da questo studio, porranno le basi per
ulteriori
correlazioni
genotipo-fenotipo.
