CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE E FUNZIONALE DELLA
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CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE E FUNZIONALE DELLA LINFOISTIOCITOSI FAMILIARE La linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHL) è una rara patologia autosomica recessiva caratterizzata da un’infiltrazione massiva di organi da parte dei linfociti attivati e di macrofagi. Le manifestazioni cliniche comprendono la febbre, l’epatosplenomegalia, le emocitopenie ed il coinvolgimento del sistema nervoso. L'esordio della malattia si manifesta soprattutto durante l'infanzia, con un esito rapidamente fatale, se non trattata. I criteri diagnostici, oltre ai segni clinici caratteristici includono anche dati laboratoristici come la presenza di fibrinogeno basso, aumento dei trigliceridi ed elevati livelli di ferritina. Il trattamento d’elezione dell’FHL che permette una remissione di malattia è la chemio-immunoterapia basata su corticosteroidi, etoposide, e ciclosporina, ma solo il trapianto di cellule staminali emopoietiche è curativo. FHL è caratterizzata da un’alta eterogeneità genetica. I geni identificati come responsabili della malattia, codificano per proteine importanti nell’attività citotossica svolta da cellule citotossiche T e NK. In Italia circa il 30% dei pazienti affetti da FHL presentano mutazioni del gene PRF1 (FHL2) mentre il 30% sono affetti da mutazioni di UNC13D (FHL3) ed il10% da mutazioni del gene STXBP2 (FHL5 ). In una minoranza di casi sono stati trovati mutati altri geni (STX, SHD2D1A, LYST, RAB27A), mentre in meno del 10% dei pazienti il difetto genetico non è stato identificato. Il presente progetto si propone di caratterizzare le basi genetiche della FHL ed eventualmente di porre le basi per effettuare studi di correlazione genotipo-fenotipo che permettano di migliorare la prognosi della malattia e le possibilità terapeutiche. Il progetto si propone pertanto di: - Arruolare di pazienti fra quelli segnalati al Registro Nazionale per Linfoistiocitosi emofagocitica - Confermare la diagnosi in base ai criteri clinici - Effettuare l’analisi molecolare dei geni responsabili di malattia ed eventualmente identificare mutazioni confermando la diagnosi genetica. - In caso di presenza di alterazioni geniche, offrire uno studio genetico alla famiglia, compresa la diagnosi prenatale. - Effettuare studi di espressione dei prodotti genici (es. perforina) per chiarire il ruolo patogenetico di mutazioni nuove o già descritte Inoltre verranno effettuati anche studi funzionali, come la degranulazione delle cellule T e NK dal sangue periferico, che contribuiranno a delineare, insieme agli indicatori clinici-laboratoristici, i migliori candidati per l'analisi di mutazione. I risultati ottenuti da questo studio permetteranno di caratterizzare meglio l’eterogenicità clinica e molecolare della malattia ed eventualmente di chiarire il ruolo delle proteine mutate nella FHL nel garantire la citotossicità cellulare, meccanismo fondamentale per l'immunità innata. Infine le caratteristiche cliniche, funzionali e genetiche che emergeranno da questo studio, porranno le basi per ulteriori correlazioni genotipo-fenotipo.
