PAPOVAVIRUS
PAPILLOMA
POLIOMA
VIRUS VACUOLANTE DELLA SCIMMIA 40 (SV40)
Vecchia classificazione
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PAPILLOMAVIRIDAE
•
•
•
•
•
•
piccoli
capside icosaedrico
nudi
ds DNA (circolare)
replicazione nucleare
causano infezioni
litiche, croniche, latenti
e trasformanti
• Codificano proteine che promuovono
la crescita cellulare:
• facilitano il ciclo litico nelle cellule
permissive
• determinano trasformazione oncogena in
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cellule non permissive
PAPILLOMAVIRUS
• Spiccato tropismo per cute e mucose
• Causano malattie proliferative
•VERRUCHE
•Plantari e della mano
•Genitali esterni: condilomi acuminati
•ALCUNI PAPILLOMAVIRUS SONO
ASSOCIATI A TUMORI
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PAPILLOMAVIRUS
• Classificazione basata sulla
omologia di sequenza del DNA:
118 genotipi (E.M. de Villiers et al.
Virology (2004) 324, 17-27
• Non crescono in colture cellulari
• Papillomavirus umani
– 96 genotipi interamente sequenziati
– 16 generi (da A a P)
– Distinti in cutanei e mucosi
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Mucosi e cutanei
CLASSIFICAZIONE
Cutanei
I diversi genotipi di
virus del papilloma
umano possono venir
suddivisi in
• HPV a basso
rischio che
attaccano la cute (6,
11, 42, 43, 44) e
•HPV ad alto rischio
che attaccano le
mucose (16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59, 68).
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PAPILLOMAVIRUS -STRUTTURA
• Capside icosaedrico 50-55 nm
• 2 proteine capsidiche
• 72 capsomeri
Genoma circolare di 8 Kbp con:
• 7-8 geni precoci (E1-E8)
• 2 geni tardivi strutturali (L1 e L2)
Localizzati sul
filamento positivo
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Sequenze regolatrici della
trascrizione dei geni virali
GENOMA
Proteina trasformante, si lega a p53 degradandola
Proteina trasformante, si lega a pRB
Proteina capsidica maggiore
Ori
Proteina capsidica minore
Replicazione: DNA elicasi
Recluta la polimerasi alfa
(cellulare) al sito di
origine della replicazione
(Ori)
Regolazione della trascrizione,
Proteina trasformante, interagisce con
recettori di fattori di crescita cellulare
attivandoli
replicazione DNA (si lega a
ORI e stabilizza il legame di
E1), reprime il promotore di
E6/E7
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Tardiva, distruzione citoscheletro?
La replicazione di HPV dipende strettamente dal macchinario di trascrizione della cellula ospite.
Il virus rimane latente in forma plasmidica nelle cellule dello strato basale, mentre si replica
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nelle cellule epiteliali in via di differenziamento della cute o delle mucose
Replicazione
Specifici fattori nucleari
espressi in diversi strati
della cute e della mucosa
controllano la trascrizione
dei geni virali e la
replicazione del genoma.
Le proteine precoci del virus hanno lo scopo di favorire la crescita e la
divisione della cellula; HPV può infatti replicare solo nelle cellule in
replicazione, in quanto non codifica per una sua DNA polimerasi e
ha bisogno della polimerasi della cellula ospite (che viene sintetizzata
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nelle cellule in attiva divisione).
Patogenesi
Inducono proliferazione epiteliale in
cellule dell’epitelio squamoso di
cute
membrane mucose
Manifestazioni cliniche
Verruche
Papillomi genitali, orali, congiuntivali
Le cellule infettate presentano
estesi vacuoli perinucleari
circondati da citoplasma denso:
coilocitosi
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Coilocitosi in cellule dell’epitelio squamoso cervicovaginale
Epidermodisplasia verruciforme
Epidermodisplasia verruciforme
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Patogenesi
Il DNA di papillomavirus
• è presente in tumori benigni e maligni,
specialmente in papillomi mucosi
•in forma integrata nelle cellule
cancerose
•in forma episomiale nelle cellule
non cancerose o nelle lesioni
premaligne
HPV-6 rilevato mediante sonda di DNA in
condiloma anogenitale
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Papillomavirus e cancro
I Papillomavirus sono presenti nel 91% delle
donne con carcinoma del collo dell’utero
(cervice uterina)
HPV 16 e 18 sono quelli più frequentemente
correlati alle lesioni tumorali e sono
responsabili da soli del 70% dei casi di
tumore del collo dell'utero
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Displasie e neoplasie cervicali
• Cellule coilocitiche (segno di infezione da
HPV) nel 5% degli strisci vaginali colorati con
Papanicolau (PAP test)
– Displasia lieve (CIN I)
– Displasia moderata (CIN II)
– Displasia grave o carcinoma
Possibile regressione
spontanea
1-4 anni
Le proteine precoci E6 e E7 sono sempre
sintetizzate nel tessuto canceroso
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GM Clifford, JS Smith, T Aguado and S Franceschi, British J of Cancer (2003), 89, 101-105
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Oncogenicità
L’integrazione, evento chiave per la trasformazione, porta
all’inattivazione del gene E2, limitando la replicazione virale e
determinando un’aumentata espressione dei geni E6 e E7.
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Oncogenicità
• Legata al diverso tropismo (mucose vs cute)
• E6 e E7 dei tipi ad alto rischio più efficaci nel
legame agli oncosoppressori
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Epidemiologia
• Virus resistenti
• Nel mondo ogni anno 5,5 milioni di nuovi casi
di infezioni da HPV sessualmente trasmesse
• Al primo posto tra le STD
• Trasmissione attraverso piccole lacerazioni
cutanee o mucose
• Trasmissione mediante:
– Veicoli (asciugamani, pavimenti……)
– Contatto diretto (cute e mucose)
• Sessuale (rapporti sessuali, durante il parto)
• Non sessuale
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Epidemiologia
• L’eliminazione asintomatica può promuovere la
trasmissione
• Causano infezioni genitali nel 10-20% delle donne
• 500.000 casi/anno di carcinoma cervicale
• In Italia il tumore del collo dell'utero colpisce circa
3500 donne ogni anno: l’incidenza più elevata si ha
attorno ai 45 anni di età, mentre è praticamente
assente sotto ai 25 anni.
Il carcinoma cervicale rappresenta la seconda
causa di morte per cancro nella donna
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Papilloma Virus - Vaccino
Vaccino Efficace (>98%)
(ricombinante quadrivalente, proteine (L1) di HPV 6, 11, 16 e 18 fatte
in lievito - Gardasil)
Somministrato per via intramuscolare
3 dosi: la seconda dopo 2 mesi e la terza dopo 6 mesi dalla
prima dose
In Italia a febbraio 2007, l'Agenzia italiana del farmaco ha autorizzato la
commercializzazione del vaccino contro HPV
Il vaccino è offerto gratuitamente dalle strutture pubbliche dal 2008
a tutte le bambine all'età di 12 anni.
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POLIOMAVIRIDAE -STRUTTURA
• Capside icosaedrico 45 nm
• 3 proteine capsidiche
• 72 capsomeri
Genoma DNA circolare di 5 Kbp con:
• geni precoci non strutturali (proteine T, trasformazione)
• geni tardivi strutturali (VP1, VP2 e VP3)
• regione non codificante (origine di replicazione e sequenze di controllo)
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POLIOMAVIRUS
Virus JC:
LEUCOENCEFALOPATIA
MULTIFOCALE
PROGRESSIVA
Virus BK:
MALATTIA RENALE
TUMORI NEGLI ANIMALI
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Meccanismo di diffusione
nell’organismo
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Epidemiologia
• Infezioni ubiquitarie frequenti nella prima
infanzia
– 70-80% della popolazione è sieropositiva per il
virusJC
• Trasmissione per via respiratoria
• Infezione primaria generalmente asintomatica
• Infezioni latenti (riattivazione in soggetti
immunodepressi)
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