Tumori del polmone

Tumori del polmone
Anatomia Patologica Speciale
I Semestre IV anno
Prof. Dr. Dr. h.c. Stefano A. Pileri
Cattedra di Anatomia Patologica
Dipartimento di Ematologia e Scienze
Oncologiche “L. e A. Seràgnoli”
Classificazione WHO (modificata)
• Carcinoma broncogeno non a piccole cellule:
Adenocarcinoma:
varianti:
bronchiolo-alveolare
mucinoso (“colloide”)
papillifero
Carcinoma squamoso:
varianti:
a cellule fusate
basaloide
altre
Carcinoma pleomorfo
Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma misto
• Carcinoma neuro-endrocrino:
ben differenziato (carcinoide)
moderatamente differenziato (carcinoide atipico)
poco differenziato: a piccole cellule
misto
a grandi cellule
• Tumori tipo ghiandola salivare:
carcinoma adenoideo-cistico
tumore misto
carcinoma acinare
carcinoma muco-epidermoide
carcinoma mio-epiteliale
oncocitoma
• Neoplasie bifasiche (epiteliali/mesenchimali):
carcinosarcoma
blastoma polmonare
• Neoplasie mesenchimali:
neoplasie benigne e sarcomi di tutti i tipi
• Linfomi
• Tumori da tessuti ectopici:
meningioma
timoma
tumore glomico
melanoma maligno
paraganglioma
ganglioneuroblastoma
tumori a cellule germinali
• Tumori ad istogenesi incerta:
tumore a cellule della granulosa del bronco
emangioma sclerosante
tumore a cellule chiare (“sugar”)
pseudotumore infiammatorio
• Tumori benigni di vario tipo:
amartoma cartilagineo
lipoma endobronchiale
adenoma alveolare
adenoma mucoso
adenoma papillifero
adeno-fibroma
chemodectoma polmonare
• Tumori metastatici
CARCINOMA
POLMONARE
• Il carcinoma polmonare è attualmente una
delle principali cause di mortalità al mondo.
• Soggetti nella VI-VII decade
• Esso è chiaramente associato al fumo di
tabacco.
• Tuttavia, ha genesi multi-fattoriale, riconoscendo fattori predisponenti ambientali e
genetici.
• Il carcinoma polmonare è attualmente una
delle principali cause di mortalità al mondo.
• Soggetti nella VI-VII decade
• Esso è chiaramente associato al fumo di
tabacco.
• Tuttavia, ha genesi multi-fattoriale, riconoscendo fattori predisponenti ambientali e
genetici.
• Nel corso degli anni, si sono osservate variazioni
di frequenza di istotipo in relazione anche alle
abitudini individuali (ad esempio, l’adenoca. è
divenuta la forma più comune negli USA, ma non
nel resto del Mondo ove prevale ancora il ca.
squamoso).
• Esistono, inoltre, variazioni razziali (in aumento
fra i maschi di colore).
• E’ probabile che l’incidenza del carcinoma del
polmone abbia raggiunto il suo massimo e tenda
in futuro a diminuire.
• E’ in ogni caso una patologia a cattiva prognosi,
che trova per lo più nella chirurgia la terapia
d’elezione.
Stadiazione
T0: ca. occulto od in situ
Screening
Ca. squamoso
Adenoca.
Ca. a piccole cellule
Ca. centrale (squamoso)
Ca. intermedio
Ca. periferico (adenoca.)
(“scar cancer”)
Forme centrali: sintomi
da ostruzione bronchiale.
Forme intermedie e periferiche: asintomatiche
(broncorrea; cavitazione).
Versamento pleurico con
citologia negativa o positiva
(T4; d.d. con mesotelioma).
Interessamento degli organi
circostanti con:
- sindrome mediastinica,
- sindrome di Pancoast,
- sindrome di Bernard-Horner.
•
•
•
•
•
•
•
•
Citocheratine (AE1/3)
Citocheratine 5/6
Calretinina
Trombomodulina
CEA
CD15
Ber EP4
TTF-1
Adenoca.
-/+
+
+
+
+
Mesotel.
+
+
+
+
-
Versamento pleurico con
citologia negativa o positiva
(T4; d.d. con mesotelioma).
Interessamento degli organi
circostanti con:
- sindrome mediastinica,
- sindrome di Pancoast
- sindrome di Bernard-Horner.
Metastasi a distanza:
-
ln. extra-toracici,
SNC,
fegato,
osso,
midollo osseo,
surrene,
tessuti molli.
MO
Stadiazione / sopravvivenza
Ca. squamoso
Ca. piccole cellule
Mattioli S, D’Ovidio F, Tazzari P, Pilotti V, Daddi N, Bandini G, Piccioli M, and Pileri S: Iliac crest biopsy versus rib segment
resection for the detection of bone marrow isolated cells from lung and esophageal cancer. Eur J Cardiothor Surg, 19:576-579, 2001
Ruffato A, Mattioli S, Pileri S, Daddi N, D’Ovidio F, Pilotti V, and Tazzari P: Do bone marrow isolated tumor cells influence longterm survival on non-samll cell lung cancer? Eur J Cardiothor Surg, 35:463-468, 2009
Kaplan-Meier Cum. Survival Plot for FU REC
Censor Variable: Status REC
Grouping Variable: ITC
STAGES IA&B DF
1
ABSENT ITC
Cum. Survival
,8
ANEUPLOID ITC
,6
,4
EUPLOID ITC
,2
Event Times
0
0
20
40
60
80
100
Time
Rank Tests for FU REC
Censor Variable: Status REC
Grouping Variable: ITC
POS vs. NEG
Rank Tests for FU REC
Censor Variable: Status REC
Grouping Variable: ITC
Chi-Square
DF
P-Value
Logrank (Mantel-Cox)
6,912
2
,0316
Breslow -Gehan-Wilcoxon
8,630
2
,0134
Chi-Square
DF
P-Value
Logrank (Mantel-Cox)
6,178
1
,0129
Tarone-Ware
7,794
2
,0203
Breslow -Gehan-Wilcoxon
7,705
1
,0055
Peto-Peto-Wilcoxon
8,365
2
,0153
Tarone-Ware
6,966
1
,0083
Harrington-Fleming (rho = ,5)
7,647
2
,0219
Peto-Peto-Wilcoxon
7,473
1
,0063
Harrington-Fleming (rho = ,5)
6,834
1
,0089
Stadiazione ca. a piccole cellule
Sindromi paraneoplastiche
Classificazione WHO (modificata)
• Carcinoma broncogeno non a piccole cellule
Adenocarcinoma
varianti:
bronchiolo-alveolare
mucinoso (“colloide”)
papillifero
Carcinoma squamoso
varianti:
a cellule fusate
basaloide
altre
Carcinoma pleomorfo
Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma misto
Adenocarcinoma
• Definizione: tumore a differenziazione ghiandolare.
• Sede anatomica più frequente: periferica.
Adenocarcinoma
• Grading:
ben differenziato
moderatamente differenziato
scarsamente differenziato
• BD: ghiandole costituite da elementi atipici colonnari o
mucinosi [a citoplasma ampio (spesso chiaro), nucleo
basale, prominente nucleolo ed elevata attività mitotica]
e circondate da stroma.
• MD: proliferazione ghiandolare più disordinata, con
maggior grado di atipia, attività proliferativa, reazione
stromale e quota flogistica.
• SD: scarsa tendenza alla formazione di ghiandole;
evidenza di produzione intracellulare di mucina.
Adenocarcinoma
ben differenziato
Adenocarcinoma
moderatamente
differenziato
Adenocarcinoma
scarsamente differenziato
Con cellule ad anello con castone
PAS+
PAS+
Adenocarcinoma
• Fenotipo: cheratine a basso peso molecolare
EMA
CEA
CD15
TTF-1
(neuroendocrini)
• ME:
lumi
microvilli
Adenocarcinoma
• Varietà:
- bronchiolo-alveolare
- mucinoso (c.d. colloide)
- papillifero
Varietà bronchiolo-alveolare
• Definizione: è un tipo di adenocarcinoma che in
maniera distintiva si accresce rivestendo i setti interalveolari, senza infiltrazione dell’interstizio.
• Sotto il profilo macroscopico, la lesione può essere
singola, multifocale o diffusa.
Multifocale
Diffusa: simil-polmonite
Varietà bronchiolo-alveolare
• Due istotipi:
- mucinoso: cellule colonnari, secernenti muco
- non-mucinoso: cellule rotondo-cubiche, con
disposizione a bulletta (pneumociti di II tipo o
cellule di Clara).
• Per porre diagnosi di ca. bronchiolo-alveolare il
quadro deve essere puro e debbono essere escluse
sedi primitive diverse rispetto al polmone; aree del
tipo “bronchiolo-alveolare” possono occorrere negli
adenocarcinomi comuni.
Varietà bronchiolo-alveolare mucinosa
Varietà bronchiolo-alveolare non mucinosa
Varietà bronchiolo-alveolare non mucinosa
Varietà mucinosa (“colloide”)
• Varietà di recente identificazione, in passato indicata
quale “cistoadenoma mucinoso” o “tumore cistico
mucinoso border-line”.
• Provvisto di potenziale metastico.
• Normale struttura distrutta da laghi di muco, nel cui
contesto sono compresi piccoli aggregati di elementi
muco-secernenti.
• Escludere sempre natura metastatica.
Varietà mucinosa (“colloide”)
Varietà papillifera
• Il termine si applica ad una
neoplasia con un quadro
papillifero nettamente
prevalente
• Cellule neoplastiche disposte
a rivestire assi vascolo-stro=
mali, che aggettano negli
spazi respiratori.
• Prognosi peggiore rispetto al
bronchiolo-alveolare.
• Escludere natura metastatica.
Classificazione WHO (modificata)
• Carcinoma broncogeno non a piccole cellule
Adenocarcinoma
varianti:
bronchiolo-alveolare
mucinoso (“colloide”)
papillifero
Carcinoma squamoso
varianti:
a cellule fusate
basaloide
altre
Carcinoma pleomorfo
Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma misto
Carcinoma squamoso
• Neoplasia maligna epiteliale che mostra aspetti di differenziazione squamosa (epidermoidale).
Ponti
Cheratina
Carcinoma squamoso
• Grading:
-
ben differenziato,
moderamente differenziato,
scarsamente differenziato.
Si basa sulla valutazione del grado di differenziazione
squamosa, che dipende da:
1. presenza di cheratinizzazione,
2. presenza di ponti intercellulari.
ben differenziato
moderamente differenziato
scarsamente differenziato
Carcinoma centrale, talora endobronchiale
Desmosomi e tonofilamenti
Carcinoma squamoso
• Varietà:
-
a cellule fusate
basaloide
papillare
a piccole cellule
simil-linfoepitelioma
a cellule chiare
Varietà a cellule fusate
• Detta anche carcinoma sarcomatoide, perchè morfologicamente simula un sarcoma. Importante per la diagnosi è la
determinazione delle citocheratine.
Varietà basaloide
• Cellule neoplastiche di dimensioni relativamente grandi
con crescita in isolotti e disposizione periferica “a palizzata”,
• Decorso clinico più aggressivo (distinta entità clinicopatologica).
Varietà papillare
• Massa polipoide
endobronchiale.
• Minima infiltrazione
della lamina propria.
• Pattern di crescita
papillare.
Varietà a piccole cellule
d.d.: ca. a piccole cellule:
Ca. squamoso a piccole cellule
cromatina nucleare più vescicolosa,
nucleoli più prominenti,
citoplasma più abbondante,
bordi cellulari più netti,
focale differenziazione squamosa.
Ca. neuroendocrino a piccole cellule
Varietà simil-linfoepitelioma ed a cellule
chiare
Simil-linfoepitelioma (EBV+)
A cellule chiare (PAS-)
Classificazione WHO (modificata)
• Carcinoma broncogeno non a piccole cellule
Adenocarcinoma
varianti:
bronchiolo-alveolare
mucinoso (“colloide”)
papillifero
Carcinoma squamoso
varianti:
a cellule fusate
basaloide
altre
Carcinoma pleomorfo
Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma misto
Carcinoma pleomorfo
Caratterizzato da:
• cellule neoplastiche con severo polimorfismo (cellule
giganti e soprattutto fusate),
• elevata frazione di crescita,
• frequenti aree di emorragia e/o di necrosi.
Cheratine
Classificazione WHO (modificata)
• Carcinoma broncogeno non a piccole cellule
Adenocarcinoma
varianti:
bronchiolo-alveolare
mucinoso (“colloide”)
papillifero
Carcinoma squamoso
varianti:
a cellule fusate
basaloide
altre
Carcinoma pleomorfo
Carcinoma a grandi cellule
Carcinoma misto
Carcinoma a grandi cellule
Conosciuto anche come carcinoma indifferenziato a
grandi cellule od anaplastico:
-
cellule neoplastiche di grandi dimensioni,
abbondante rima citoplasmatica,
cromatina nucleare vescicolare,
nucleoli prominenti,
assenza di differenziazione ghiandolare e squamosa.
C.d. cancro - ascesso
Classificazione WHO (modificata)
• Carcinoma broncogeno non a piccole cellule
Adenocarcinoma
varianti:
bronchiolo-alveolare
mucinoso (“colloide”)
papillifero
Carcinoma squamoso
varianti:
a cellule fusate
basaloide
altre
Carcinoma pleomorfo
Carcinoma anaplastico
Carcinoma misto
Forme miste
Neoplasie costituite dalla associazione di più di una varietà istologica.
Il tipo più frequente è il carcinoma adenosquamoso:
- almeno il 5-10% della neoplasia deve essere
rappresentato da una delle due componenti,
- raramente netta delimitazione tra le due componenti,
- decorso clinico più aggressivo rispetto all’adenoca. ed al ca.
squamoso
Adenosquamoso
• Carcinoma neuro-endrocrino:
ben differenziato (carcinoide)
moderatamente differenziato (carcinoide atipico)
poco differenziato: a piccole cellule
misto
a grandi cellule
• Tumori tipo ghiandola salivare:
carcinoma adenoideo-cistico
tumore misto
carcinoma acinare
carcinoma muco-epidermoide
carcinoma mio-epiteliale
oncocitoma
Cellule neuroendocrine del polmone
normale
Le cellule neuroendocrine (conosciute anche come cellule di
Kultschitsky, cellule di Feyrter, cellule APUD) sono presenti:
- nello strato basale dell’epitelio di rivestimento brochiale,
- nelle ghiandole bronchiali.
Sono disposte singolarmente ed in gruppi (corpi neuroepiteliali alla biforcazione delle vie aeree).
Aumentano di numero passando dal bronco principale ai
bronchioli. Rare nei bronchioli terminali e negli alveoli.
Sono più numerose nel polmone fetale che in quello dello
adulto.
Corpo neuro-epiteliale
Carcinomi Neuroendocrini
Neoplasie che hanno differenziazione neuroendocrina,
dimostrabile per la presenza di:
• crescita “organoide”,
• granuli di neuro-secreto,
• markers neuroendocrini, come la cromogranina A, la
sinaptofisina e/o gli ormoni peptidici (serotonina, ACTH,
bombesina).
Carcinomi Neuroendocrini
In base al grado di differenziazione si distinguono in:
• carcinoma ben differenziato (carcinoide),
• carcinoma moderatamente differenziato (carcinoide
atipico),
• carcinoma scarsamente differenziato (a piccole cellule).
Carcinoma neuroendocrino ben
differenziato (carcinoide)
Anche denominato “adenoma bronchiale” (termine da abbandonare).
Popolazione neoplastica di aspetto blando e monotono, dimensioni
relativamente piccole e forma variabile, con nucleo spesso eccentrico,
cromatina “ a sale e pepe” e citoplasma eosinofilo, granuloso.
Granuli neurosecretori
Crescita organoide
Attività mitotica generalmente assente, raramente presente: < 1-2
mitosi per 10 campi microscopici ad alto ingrandimento
Assenza di aree di necrosi
Crescita “spindle cell”
Crescita trabecolare
Cromogranina A
Generalità cliniche
• Rappresenta l’1-2% dei tumori primitivi polmonari.
• Colpisce individui di ogni età.
• Al contrario di quello gastrointestinale, può dar luogo ad
una sindrome da carcinoide (da increzione di serotonina,
cromogranina A, NSE o sinaptofisina) anche in assenza di
metastasi, rilasciando il suo secreto direttamente nel
circolo sistemico e non in quello portale.
• Nel 10-15% dei casi, può presentarsi con metastasi
linfonodali regionali, motivo per cui si parla comunque di
neoplasia maligna, anche se a basso grado.
• Forma centrale:
- è la forma più frequente;
- massa polipoide solitaria, a lenta
crescita, localizzata all’interno di un
grosso bronco;
- a causa della sede e dell’elevata
vascolarizzazione, si manifesta
frequentemente con emottisi ed
infezioni polmonari secondarie ad
ostruzione bronchiale;
- la maggior parte dei casi sono silenti
da un punto di vista endocrinologico ;
- sono stati riportati dei casi associati
con S. di Cushing (ACTH), con
neoplasie endocrine di altre sedi e
con MEN;
- prognosi eccellente.
Polmonite ostruttiva
• Forma periferica
- spesso localizzata subito sotto la
pleura;
- per la sede, in genere
asintomatica e scoperta
casualmente;
- più spesso multipla;
- noduli grigiastri non capsulati;
- assenza di rapporti con i bronchi;
- da distinguere dai tumorlets.
- prognosi: eccellente.
Tumorlet
(Ø < 5mm):
riscontro
autoptico
occasionale
Carcinoma neuroendocrino moderatamente
differenziato (carcinoide atipico)
• Caratteristiche morfologiche,
ultrastrutturali ed immunoistochimiche del carcinoide.
• E’ atipico per:
* maggiore attività mitotica (> 5
x 10HPF),
* maggiore atipia cellulare,
* frequenti focolai di necrosi,
* maggiore tendenza a metastatizzare (metastasi linfonodali nel
70% dei casi).
•
Terapia simile al carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato.
Carcinoma neuroendocrino scarsamente
differenziato
• Neoplasia ad alto grado di malignità, con decorso
clinico estremamente aggressivo.
• 20% dei carcinomi neuroendocrini del polmone.
• Età: 50 - 70 aa.
• Markers neuroendocrini
non sempre presenti.
• Metastasi precoci.
Carcinoma neuroendocrino scarsamente
differenziato
• Tipi istologici:
- a piccole cellule,
- a cellule intermedie,
- a grandi cellule,
- forme miste.
Carcinoma neuroendocrino scarsamente
differenziato
• Tipi istologici:
- a piccole cellule,
- a cellule intermedie,
- a grandi cellule,
- forme miste.
Cromogranina
Ker
Cromogranina
CD56
TTF1
Ki-67
• Carcinoma neuro-endrocrino:
ben differenziato (carcinoide)
moderatamente differenziato (carcinoide atipico)
poco differenziato: a piccole cellule
misto
a grandi cellule
• Tumori tipo ghiandola salivare:
carcinoma adenoideo-cistico
tumore misto
carcinoma acinare
carcinoma muco-epidermoide
carcinoma mio-epiteliale
oncocitoma
Tumori tipo ghiandole salivari
• Così definiti, perchè morfologicamente analoghi ai tumori delle
ghiandole salivari.
• Origine più probabile: ghiandole sottomucose della parete
bronchiale.
• Fondamentale per la diagnosi l’esclusione della secondarietà della
lesione polmonare.
• Frequenza: globalmente rari.
• Individui di ogni età, senza predilezione di sesso.
• Più spesso endo-bronchiali.
• Comportamento da carcinomi a basso grado di malignità, fatta
eccezione per il carcinoma adenoideo-cistico.
Carcinoma adenoideo cistico
• Diversi pattern di crescita: cribriforme, tubulare, solido.
• Invasione peri-neurale frequente (non condiziona la prognosi, ma
aumenta la possibilità di recidive).
• Possibile comportamento biologico aggressivo, con metastasi ed
elevata mortalità (dipende soprattutto dallo stadio clinico).
Tumore misto (adenoma pleomorfo)
•
•
•
•
Costituito da una popolazione bifasica: epiteliale e connettivale.
La forma primitiva polmonare è rara.
Basso grado di malignità (la chirurgia radicale è curativa).
Rare le forme aggressive:
- presenza di necrosi,
- aumento dell’attività mitotica,
- atipie cellulari.
• Tumori ad istogenesi incerta:
tumore a cellule della granulosa del bronco
emangioma sclerosante
tumore a cellule chiare (“sugar”)
pseudotumore infiammatorio
• Tumori benigni di vario tipo:
amartoma cartilagineo
lipoma endobronchiale
adenoma alveolare
adenoma mucoso
adenoma papillifero
adeno-fibroma
chemodectoma polmonare
• Tumori metastatici
Amartoma cartilagineo
• Sinonimi: amartoma condroide, adenoma condroide,
condroma, mesenchimoma.
• Frequenza: è il tumore benigno polmonare più frequente.
• Maggiore incidenza, nei maschi adulti.
• In genere, lesione solitaria di piccole dimensioni.
• Sede: più spesso periferica, subito sotto la pleura
viscerale, occasionalmente all’interno di un bronco.
• Macro:
ben delimitato e lobulato
• Sintomi: spesso asintomatico
• Istologia: commistione di elementi epiteliali e connettivali, comprendente una quantità variabile di
tessuto cartilagineo.
Cartilagine
Fessure epiteliali
• Diagnosi differenziale:
- metastasi di neoplasie germinali ovariche o
testicolari dopo chemioterapia,
-
alcune di queste metastasi sono costituite quasi
completamente da cartilagine neoplastica
(immatura a differenza degli amartomi) con
epitelio alveolare intrappolato, ricordando un
amartoma,
-
in questi casi in genere c’è una storia precedente
di orchiectomia o di ovariectomia.