AUTOFAGIA
‘mangiare se stesso’
Autofagia
Il processo che permette di veicolare parti della cellula
nel lisosoma per la loro degradazione
In realtà ci sono almeno tre tipi diversi di autofagia
AUTOFAGIA
Quando abbiamo la necessità di autodigerire
i costituenti delle nostre cellule?
Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si
‘’invecchiano’’ nel corso della vita:
autofagia basale
AUTOFAGIA
Quando abbiamo la necessità di autodigerire
i costituenti delle nostre cellule?
Rispondere agli stress: l’autofagia è un processo inducibile
:
- Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato
(aggregati proteici o organelli mal funzionanti)
- Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per
utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza
(carenza di nutrienti o energia)
- Rimuovere corpi estranei all’interno della cellula
(contrastare le infezioni)
AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche
AP: autofagosomi
AL: autolisosomi
L’autofagia è stata
descritta da un punto
morfologico negli anni 60
…ma la sua importanza è
stata compresa solo di
recente grazie
all’identificazione dei
geni che la regolano
Storia dell’autofagia
Yoshinori Ohsumi
Ruolo dell’autofagia nelle malattie umane
Geni ATG: Geni che regolano l’autofagia
Induzione/
Repressione
Formazione
Fusione
Maturazione
Formazione dell’autofagosoma
Beclin 1
Formazione dell’autofagosoma
Marcatori specifici delle vescicole autofagiche: LC3
Cytosol
Membrane
LC3-I
LC3-II
Lipid
Anchor
(PE)
No autofagia
PE: fosfatidil etanolamina
+ autofagia
Cosa induce l’autofagia?
- Carenza di nutrienti
- Ormoni
- Carenza di fattori di crescita
- Stress
Come sentire i livelli di nutrienti nella cellula: mTor
Amino Acids
Regolazione dell’induzione dell’autofagia
Stress stimuli
(cytokines, ultraviolet irradiation,
heat shock, and osmotic shock)
Starvation
mTOR
c-Jun N-terminal kinases
ULK1
ATG14
AMPK
Ruolo dell’autofagia: lezioni dai topi knock-out
• Risposta alla mancanza di nutrienti
• Risposta al danno cellulare
L’autofagia è essenziale per superare
gli stress…fin dal primo: la nascita
GFP-LC3
Atg5 -/Topi mutanti per i geni autofagici muoiono
poche ore dopo la nascita
Fecondazione: il primo vero affamamento fisiologico
Eliminazione di aggregati proteici e organelli danneggiati
Immunoistochimica
Per l’ubiquitina
ATG5-/- in neuroni
Il ruolo della proteina p62:
un ponte tra l’ubiquitina e l’autofagosoma
Collaborazione tra diversi processi catabolici
per rimuovere gli aggregati proteici
L’accumulo di proteine mal ripiegate è la base di molte
malattie neurodegenerative
• Polyglutamine (CAG) repeat diseases
(Huntington’s disease, spinal and bulbar muscular
atrophy, spinocerebellar ataxias, dentatorubral
pallidoluysian atrophy)
• Alzheimer’s disease
(intraneuronal fibrillary tangles - tau,
extracellular senile plaques – amyloid β peptide)
• Parkinson’s disease
(Lewy bodies - α-synuclein fibrils)
In queste malattie l’autofagia è alterata
L’autofagia è l’unico processo catabolico in grado di
rimuovere interi organelli danneggiati
Mitofagia: rimozione di mitocondri danneggiati
Parkinson e danno mitocondriale
Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula
cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il
colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica
positiva alla alfa-sinucleina
Regolatori della mitofagia
PINK1: protein kinase
PARKIN: ubiquitin E3 ligase
The PINK1–Parkin mitochondrial quality control pathway
Mitofagia
Roles of mitophagy
Mitofagia nello
sviluppo
Mitofagia da
danno
LC3
Autofagia e morte cellulare
In seguito a danno, la cellula induce molto rapidamente
l’autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel
tentativo di rimuovere il danno.
Se il danno è troppo grave, successivamente viene
indotta l’apoptosi che è anche in grado di inibire
l’autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici
dell’autofagia)
L’autofagia diventa un «vero» meccanismo di morte
quando l’apoptosi non funziona.
Solo in questo caso la permanenza di un danno
irreparabile porta ad una attivazione troppo prolungata
dell’autofagia che causa l’autodigestione della cellula e
la sua morte.
