Autofagia 2014 short
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AUTOFAGIA ‘mangiare se stesso’ Autofagia Il processo che permette di veicolare parti della cellula nel lisosoma per la loro degradazione In realtà ci sono almeno tre tipi diversi di autofagia AUTOFAGIA Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule? Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si ‘’invecchiano’’ nel corso della vita: autofagia basale AUTOFAGIA Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule? Rispondere agli stress: l’autofagia è un processo inducibile : - Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato (aggregati proteici o organelli mal funzionanti) - Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza (carenza di nutrienti o energia) - Rimuovere corpi estranei all’interno della cellula (contrastare le infezioni) AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche AP: autofagosomi AL: autolisosomi L’autofagia è stata descritta da un punto morfologico negli anni 60 …ma la sua importanza è stata compresa solo di recente grazie all’identificazione dei geni che la regolano Storia dell’autofagia Yoshinori Ohsumi Ruolo dell’autofagia nelle malattie umane Geni ATG: Geni che regolano l’autofagia Induzione/ Repressione Formazione Fusione Maturazione Formazione dell’autofagosoma Beclin 1 Formazione dell’autofagosoma Marcatori specifici delle vescicole autofagiche: LC3 Cytosol Membrane LC3-I LC3-II Lipid Anchor (PE) No autofagia PE: fosfatidil etanolamina + autofagia Cosa induce l’autofagia? - Carenza di nutrienti - Ormoni - Carenza di fattori di crescita - Stress Come sentire i livelli di nutrienti nella cellula: mTor Amino Acids Regolazione dell’induzione dell’autofagia Stress stimuli (cytokines, ultraviolet irradiation, heat shock, and osmotic shock) Starvation mTOR c-Jun N-terminal kinases ULK1 ATG14 AMPK Ruolo dell’autofagia: lezioni dai topi knock-out • Risposta alla mancanza di nutrienti • Risposta al danno cellulare L’autofagia è essenziale per superare gli stress…fin dal primo: la nascita GFP-LC3 Atg5 -/Topi mutanti per i geni autofagici muoiono poche ore dopo la nascita Fecondazione: il primo vero affamamento fisiologico Eliminazione di aggregati proteici e organelli danneggiati Immunoistochimica Per l’ubiquitina ATG5-/- in neuroni Il ruolo della proteina p62: un ponte tra l’ubiquitina e l’autofagosoma Collaborazione tra diversi processi catabolici per rimuovere gli aggregati proteici L’accumulo di proteine mal ripiegate è la base di molte malattie neurodegenerative • Polyglutamine (CAG) repeat diseases (Huntington’s disease, spinal and bulbar muscular atrophy, spinocerebellar ataxias, dentatorubral pallidoluysian atrophy) • Alzheimer’s disease (intraneuronal fibrillary tangles - tau, extracellular senile plaques – amyloid β peptide) • Parkinson’s disease (Lewy bodies - α-synuclein fibrils) In queste malattie l’autofagia è alterata L’autofagia è l’unico processo catabolico in grado di rimuovere interi organelli danneggiati Mitofagia: rimozione di mitocondri danneggiati Parkinson e danno mitocondriale Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica positiva alla alfa-sinucleina Regolatori della mitofagia PINK1: protein kinase PARKIN: ubiquitin E3 ligase The PINK1–Parkin mitochondrial quality control pathway Mitofagia Roles of mitophagy Mitofagia nello sviluppo Mitofagia da danno LC3 Autofagia e morte cellulare In seguito a danno, la cellula induce molto rapidamente l’autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel tentativo di rimuovere il danno. Se il danno è troppo grave, successivamente viene indotta l’apoptosi che è anche in grado di inibire l’autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici dell’autofagia) L’autofagia diventa un «vero» meccanismo di morte quando l’apoptosi non funziona. Solo in questo caso la permanenza di un danno irreparabile porta ad una attivazione troppo prolungata dell’autofagia che causa l’autodigestione della cellula e la sua morte.
