DOCUMENTO SULLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE AVK

ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
ALLEGATO 1 della determinazione n. 53 del 3.02.2016
DOCUMENTO SULLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE
La terapia anticoagulante orale si compone di due classi di farmaci: gli anti-vitamina K
(AVK) e gli anticoagulanti diretti (DOAC).
Scopo di questo documento è ricordare le
caratteristiche degli AVK e di delineare una guida pratica all’uso dei DOAC.
AVK: principi generali
La terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) trova un’indicazione nel trattamento del
tromboembolismo venoso (TEV), nella profilassi primaria e secondaria del cardioembolismo in
corso di Fibrillazione Atriale (FA) e nei portatori di protesi cardiache meccaniche. Lo scopo di
questa terapia è quello di ridurre, in modo controllato e reversibile, l’attività coagulativa plasmatica
per ottenere un’ottimale profilassi contro gli eventi tromboembolici minimizzando il rischio
emorragico: tale grado di anticoagulazione viene definito “target” e intervallo terapeutico a seconda
che ci si riferisca ad un valore ottimale del test di laboratorio oppure ad un intervallo di valori che.
In generale è posto tra 2.0 e 3.0 INR (1). Per ottimizzare l’efficacia e la sicurezza degli
anticoagulanti orali occorre che i pazienti siano periodicamente controllati, sia dal punto di vista
laboratoristico attraverso un test (PT INR) che clinico. Pertanto, la sorveglianza dei pazienti in
terapia con AVK presuppone il coordinamento di diverse attività e competenze, ed implica attività
di educazione, di indirizzo e di controllo dei pazienti, i cui risultati migliorano con la specializzazione
e l’esperienza del personale medico ed infermieristico ad essa dedicato. Tale integrazione è
ottenuta in modo ottimale in Centri specializzati (Centri Trombosi), che si occupano del trattamento
e della gestione delle condizioni tromboemboliche.
Meccanismo d’azione dei farmaci AVK
I farmaci AVK sono composti a basso peso molecolare, derivati dalla Cumarina (dicumarolo)
rapidamente e facilmente assorbiti se somministrati per via orale (1). Nel plasma si legano alle
proteine (albumina) per il 97-99%, e quindi solo una piccola frazione di tutta la molecola (quella
libera, in equilibrio dinamico con quella legata) è farmacologicamente attiva. La loro emivita
plasmatica varia in rapporto al tipo di farmaco e alla dose somministrata. Il metabolismo degli
anticoagulanti orali avviene quasi totalmente nel fegato, mentre i loro metaboliti (in parte ancora
farmacologicamente attivi) vengono escreti nelle urine e nelle feci. Questi farmaci agiscono
contrastando, negli epatociti, la riduzione della vitamina K-epossido a vitamina K ridotta, mediante
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
inibizione competitiva di specifiche epossido-reduttasi. In questo modo, poiché l’enzima gammaglutamilcarbossilasi necessita di vitamina K ridotta come cofattore per la sua attività, viene ridotta
la gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX, X, dopo la loro sintesi epatica. La carbossilazione è
indispensabile per la loro attività biologica, perché siano “coagulabili”. Infatti i fattori di coagulazione
si legano tramite ioni calcio alle superfici fosfolipidiche a carica negativa delle cellule su cui
avvengono le reazioni coagulative grazie ai residui di acido gamma-carbossiglutammico. Tale
effetto è proporzionale alla dose di farmaco assunta, a parità di molte altre condizioni biologiche e
cliniche (1).
Si tratta quindi di una anticoagulazione indiretta mentre quella ottenuta dai DOAC è
un’anticoagulazione diretta perché questi farmaci agiscono inibendo nel plasma il singolo fattore
(Xa) o la trombina. Il warfarin ha una emi-vita di circa 36 ore mentre si ritiene che l’acenocumarolo
ne abbia una inferiore, intorno alle 12 ore, anche se questo dato non è confermato perché andando
a misurare l’attività del fattore VII, questo rimane significativamente ridotto dopo 24 ore
dall’assunzione del farmaco (2).
Farmaci AVK attualmente disponibili in Italia: caratteristiche e indicazioni per la scelta
Sulla base di tali peculiarità è teoricamente possibile formulare un criterio che indirizzi la scelta
dell’anticoagulante orale (2). L’acenocumarolo ha una potenza circa doppia rispetto al warfarin: 1
mg di acenocumarolo ha la stessa capacità anticoagulante di 2 mg di warfarin in circa l’85 % dei
pazienti (2). Il warfarin sembra avere un effetto più stabile sull’inibizione della sintesi dei fattori
vitamina K-dipendenti ed è teoricamente il farmaco di prima scelta. L’acenocumarolo invece
presenta il vantaggio di una maggiore velocità nella reversibilità̀ dell’effetto anticoagulante, che può
risultare utile in caso di emorragia da sovradosaggio, e della disponibilità̀ in diverse preparazioni
commerciali. La preparazione da 1 mg può aumentare la “compliance” dei pazienti che presentino
difficoltà nella manipolazione del farmaco in frazioni di compressa (anziani, disabili, non vedenti,
ecc.). In realtà, studi degli ultimi anni hanno dimostrato che non esiste, nella maggior parte dei
pazienti, una differenza clinicamente significativa nella gestione clinica della terapia con AVK con
l’uno o l’altro farmaco (2).
I derivati dicumarolici dotati di attività anticoagulante disponibili al momento in Italia sono: a)
warfarin sodico [3-(alfa-acetonilbenzil)-4-idrossicumarina], (Coumadin®, BMS, Roma, compresse
da 5 mg); b) acenocumarolo [3-(alfa-acetonil-p-nitrobenzil)- 4-idrossicumarina], (Sintrom®,
Mediolanum, Milano), compresse da 4 mg e da 1 mg. Anche se non disponibile in Italia va
ricordato, perché molto diffuso in Europa, un terzo farmaco, il fenprocumone [3-(fenil-propil)-4idrossicumarina]. (Marcumar®, Roche, Basilea, Svizzera). Il fenprocumone, miscela racemica di
due isomeri destro e levogiro, ha un’emivita di circa 5.5 giorni.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Anticoagulanti orali diretti (DOAC)
I DOAC sono molecole di sintesi e bloccano uno specifico fattore della cascata
coagulativa. Si tratta di farmaci maneggevoli, con notevole facilità di impiego, in quanto vengono
usati a dose fissa e non richiedono monitoraggio di laboratorio, se non in particolari occasioni.
Inibitori diretti della trombina
Dabigatran (Pradaxa®)
Il Dabigatran etexilato è il pro-farmaco del dabigatran. Presenta una bassa biodisponibilità orale
(circa 6%) e, dopo l’assorbimento, è rapidamente e completamente convertito in dabigatran
attraverso delle esterasi. Il picco massimo è raggiunto dopo circa 2 ore dalla somministrazione e
l’emivita del farmaco è di 14-17 ore (3). Agisce come inibitore diretto della trombina, prodotto finale
della cascata coagulativa (la trombina converte in fibrinogeno in fibrina). L’eliminazione è
prevalentemente renale (circa l’80%). Dabigatran presenta una cinetica teoricamente prevedibile e
la farmacodinamica è scarsamente influenzata dal cibo. Sono possibili interferenze con altri
farmaci (vedi Appendice, tabella 3). Dabigatran è stato studiato per la prevenzione (4) e il
trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) (5) e, contro warfarin, per la prevenzione del
cardioembolismo nella fibrillazione atriale (FA) (6). Tuttavia, un’ampia variabilità di risposta al
Dabigatran, soprattutto legata all’età (>75 anni) e alla funzione renale, è stata messa in luce
recentemente, mettendo così in discussione il concetto della dose fissa (7).
Dabigatran è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per:
1
la profilassi del TEV dopo interventi di artroprotesi di ginocchio e anca alla dose di 220 mg
al dì (1 cp da 110 mg 1-4 ore dopo l’intervento, quindi 2 cp una volta al giorno per i
successivi 28-35 giorni);
2
la prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con FA alla dose di 150 e 110 mg ogni 12
ore. La dose deve essere ridotta a 110 mg bid in pazienti con elevato rischio emorragico,
ridotta funzionalità renale e età > 75 anni. Negli Stati Uniti per queste condizioni è
approvato, sulla sola base di studi di farmacocinetica, il dosaggio di 75 mg 2 volte al dì,
che non è invece commercializzato negli altri paesi.
3
il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione
delle recidive di tromboembolismo venoso in adulti alla dose di 150 mg ogni 12 ore, dopo
un ciclo di trattamento standard con eparina per almeno 5 giorni.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Inibitori diretti del fattore Xa
Si tratta di molecole che bloccano in maniera reversibile il sito attivo del fattore X (il fattore Xa
attiva la protrombina a trombina).
Rivaroxaban (Xarelto®)
E’ un farmaco attivo con circa l’80% di biodisponibilità per uso orale. Il picco plasmatico si
ottiene 2-3 ore dopo la somministrazione e l’emivita è di 7-11 ore (3). L’eliminazione è per via
renale e con le feci. Un terzo della dose somministrata è eliminata come farmaco attivo dal rene,
un terzo è metabolizzato dal fegato attraverso due vie, una CYP3A4 dipendente e una CYP3A4
indipendente, e quindi eliminato con le feci. Il restante terzo è metabolizzato a farmaco inattivo e
quindi eliminato dal rene. Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico è predicibile e dosedipendente, non influenzato da età, sesso e peso corporeo. Rivaroxaban è stato studiato per la
prevenzione (4) e il trattamento del TEV (8, 9) e per la prevenzione del cardioembolismo nella FA
(10). Il farmaco è autorizzato da AIFA per:
1
la prevenzione del TEV dopo interventi di protesi d’anca e di ginocchio al dosaggio di 10
mg al dì;
2
il trattamento del TEV sia a breve che lungo termine al dosaggio di 15 mg due volte al dì
per le prime 3 settimane, seguito da 20 mg 1 volta al dì [ridotto a 15 mg nei pazienti con
clearance della creatinina (ClCr) < 50 ml/min];
3
la prevenzione dell’ictus ischemico nella FA al dosaggio di 20 mg una volta al dì, ridotto a
15 mg nei pazienti con ClCr < 50 ml/min.
Apixaban (Eliquis®)
E’ un inibitore orale diretto del Xa. E’ un farmaco attivo con una biodisponibilità orale del 45%.
Come rivaroxaban, apixaban inibisce il fattore Xa. Il farmaco viene somministrato per os 2 volte al
dì. I livelli plasmatici raggiungono il picco circa 2 ore dopo la somministrazione orale e l’emivita è di
8-14 ore (3). Apixaban è eliminato per vie diverse, che includono il metabolismo ossidativo, la via
renale (25% del totale) e quella intestinale. Nella prevenzione dell’ictus ischemico nei pazienti con
FA, Apixaban alla dose di 5 mg bid si è dimostrato non inferiore al warfarin, ma dimostrando un
minore rischio emorragico (11). Il farmaco è stato studiato anche contro aspirina nello studio
AVERROES (12) in pazienti in cui la terapia con warfarin era stata ritenuta controindicata.
Apixaban ha dimostrato in questi pazienti una efficacia superiore ad aspirina senza incrementare il
rischio emorragico. Apixaban è stato valutato contro eparina a basso pm e warfarin anche nel
trattamento della trombosi venosa profonda dimostrandosi non inferiore (13). Il farmaco inoltre è
stato testato in pazienti con sindrome coronarica acuta nello studio APPRAISE (14). Lo studio è
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
stato interrotto per eccesso di eventi emorragici, includendo i sanguinamenti intracranici, quando
somministrato in associazione con la doppia antiaggregazione e senza evidenza di maggiore
efficacia. Apixaban è stato approvato dall’AIFA per:
1
la prevenzione del TEV in pazienti sottoposti ad interventi di artroprotesi di anca e
ginocchio alla dose di 2.5 mg bid;
2
la prevenzione dell’ictus ischemico nella fibrillazione atriale alla dose di 5 mg bid. Il
dosaggio deve essere ridotto a 2.5 mg bid in soggetti con almeno 2 delle seguenti
caratteristiche: età ≥80 anni, peso corporeo ≤ 60 Kg, creatinina sierica ≥1.5 mg/dL, o in
soggetti con ClCr 15-29 ml/min.
3
Il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare e la prevenzione
delle recidive di tromboembolismo venoso in adulti. Lo schema di trattamento prevede la
possibilità di usare il farmaco fin dalla fase acuta alla dose di 10 mg ogni 12 ore per 7
giorni, quindi alla dose di 5 mg ogni 12 ore.
Edoxaban (Lixiana®)
La sua biodisponibilità è di circa il 50% dopo somministrazione orale. E’ rapidamente
assorbito nel tratto gastrointestinale e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche 1-2 ore
dopo la somministrazione. L’eliminazione segue un pattern bifasico, circa il 35% della dose
somministrata viene escreta dal rene e il restante attraverso le feci. L’emivita è tra 8 e 10 ore (3).
Non è ancora disponibile in commercio nel nostro paese. Nello studio HOKUSAI (15) Edoxaban 60
mg preceduto da eparina si è dimostrato non inferiore a eparine e warfarin nel trattamento di
pazienti con TEV, riducendo gli eventi emorragici. Nella prevenzione dell’ictus ischemico in pazienti
con FA (16) ha dimostrato di essere non inferiore a warfarin alla dose di 60 mg/die, con riduzione
del sanguinamento maggiore e cerebrale e della mortalità̀ cardiovascolare. Tuttavia L’Edoxaban,
alla dose di 30 mg/die non ha dimostrato la non inferiorità a warfarin nella prevenzione del
cardioembolismo riducendo però in maniera significativa il rischio legato al sanguinamento.
Edoxaban è in attesa dell’approvazione di AIFA per la commercializzazione.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE AL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ORALE CON I
DOAC
Gravidanza
Età inferiore ai 18 anni
Ipersensibilità al farmaco
Emorragia maggiore in atto
Diatesi emorragica congenita o acquisita nota
Grave piastrinopenia (< 50.000 plt/mmc)
Clearance Creatinina < 30 ml/min
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON DOAC O AVK NELLA FA
Il trattamento anticoagulante orale è indicato nei pazienti con FA non valvolare che
mostrino un score CHADS2 di 1 o un CHA2DS2-Vasc 1 se il valore dello score CHADS2 è 0. La
dizione “non valvolare” è stata del tutto recentemente rivisitata dall’European Heart Rhythm
Association (17). I DOAC sono controindicati nei pazienti con
a) protesi valvolari cardiache meccaniche (vedi più avanti),
b) stenosi mitralica moderata-severa,
c) valvole cardiache biologiche nei primi 3 mesi dopo l’intervento chirurgico,
d) riparazione della valvola mitralica nei primi 3-6 mesi dopo l’intervento.
L’uso dei DOAC è ammesso nella TAVI (impianto trans-catetere della valvola aortica) nella PTAV
(valvuloplastica aortica percutanea), nella stenosi aortica severa e nella cardiomiopatia ipertrofica
pur se per tutte queste condizioni sono presenti in letteratura solo pochi dati. Lo score HAS-BLED
è consigliato per una valutazione del rischio emorragico dei pazienti con FA (18). Un valore >3
indica un rischio elevato per sanguinamento e suggerisce un più attento controllo dei pazienti ma
non deve essere considerato una controindicazione al trattamento anticoagulante se l’indicazione è
certa. La Tabella 1 dell’Appendice mostra i diversi score sopra-citati insieme alle percentuali del
rischio trombotico ed emorragico.
Vengono qui riportati i criteri circa la tipologia di pazienti nei quali è indicata la terapia
anticoagulante orale (DOAC o AVK) secondo la consensus pubblicata nel 2011 dalla Federazione
Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche (FCSA) (19).
Quali pazienti potrebbero essere fin da subito trattati con i DOAC?
In generale I DOAC sono da preferire agli AVK se si tratta di pazienti con FA non valvolare naive
come raccomandato dalle linee guida ESC del 2012 (20). In particolare, tutti i pazienti con
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
caratteristiche simili a quelli arruolati negli studi clinici di fase III dovrebbero essere valutati per
iniziare la terapia anticoagulante orale con un DOAC.
−
Pazienti in trattamento con aspirina.
−
Pazienti che desiderano ricevere il nuovo farmaco dopo adeguata informazione sui pro e
contro.
−
Pazienti con problemi logistici che rendono difficile il monitoraggio laboratoristico, come
quelli allettati per altre patologie.
−
In quali pazienti i DOAC dovrebbero rimpiazzare gli AVK?
Pazienti trattati con AVK che presentano un TTR (time spent in the therapeutic range) inferiore al
65 %. Un TTR >70 % indica una terapia anticoagulante orale condotta in maniera soddisfacente.
Un valore inferiore al 70 % è negativamente correlato ad eventi trombotici e/o emorragici (21, 22).
−
Pazienti con importanti problemi logistici o lavorativi.
−
Pazienti con pregressa emorragia cerebrale ma da valutare bene per caso singolo.
−
Pazienti che preferiscono i nuovi farmaci anticoagulanti o che non vogliono più fare i
prelievi di controllo.
−
Quali pazienti lasciare in AVK ?
−
Pazienti con INR stabile e basso rischio emorragico.
−
Pazienti con frequente dispepsia (nausea, vomito e diarrea inclusi).
−
Pazienti che preferiscono continuare con gli AVK nonostante siano stati ben informati dei
pro e dei contro dei nuovi farmaci anticoagulanti.
−
Pazienti con insufficienza renale severa (<30 ml/min).
−
Pazienti con protesi cardiache meccaniche. Lo studio che vedeva dabigatran opposto a
warfarin è stato interrotto per eccesso di eventi tromboembolici nel braccio randomizzato a
dabigatran (23).
−
Pazienti con condizioni escluse dai Trials (vedi Appendice, Tabella 2). Queste condizioni
non rappresentano però una controindicazione assoluta (24).
Cosa occorre fare prima di prescrivere i DOAC
−
Valutare l’aderenza del paziente
−
Valutare la funzionalità renale (creatininemia + FG derivato secondo Cockroft-Gault) ed
epatica (AST, ALT, gamma-GT), PT, aPTT ed emocromo.
−
Valutare possibili farmaci interferenti (vedi Appendice, Tabella 3).
Informare il paziente su:
a) Pericolosità dell’interruzione del farmaco;
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
b) Assenza di antidoto (almeno per ora, vedi più avanti);
c) Importanza di informare subito i medici prescrittori se compaiono segni di sanguinamento
gastroenterico. I pazienti con età > 65 anni con note patologie gastroenteriche, potenzialmente
sanguinanti, possono non essere buoni candidati ai DOAC. In questi pazienti Dabigatran e
Rivaroxaban aumentano il rischio di sanguinamento (25, 26);
d) La necessità di periodici controlli clinici e, in situazioni particolari, di laboratorio. (27, 28, 29).
Sono oggi disponibili test specifici dedicati, al momento disponibili solo in laboratori specializzati,
alla misurazione dell’attività anticoagulante dei DOAC. Questi test sono standardizzati ma non è
noto il cut-off (limite oltre il quale si può parlare con certezza di overdose) né un intervallo di
anticoagulazione paragonabile alI’INR. I comuni test di screening (PT e aPTT) non sono
raccomandati per una valutazione corretta del livello di anticoagulazione indotto dai DOAC anche
se possono essere usati in emergenza (30).
E’ in via di organizzazione un controllo di qualità esterno da parte di FCSA per questi nuovi test.
Questi test specifici (tempo di trombina diluito per Dabigatran e attività anti-Xa per Rivaroxaban e
Apixaban) sono indicati in alcune condizioni quali il sanguinamento o un evento trombotico durante
trattamento con i DOAC e prima di un intervento chirurgico in emergenza o programmato.
Le Tabelle 4 e 5 in Appendice mostrano le differenze tra i diversi test dedicati ai DOAC.
d) Valutare la preferenza del paziente dopo aver illustrato anche i pro e contro degli AVK compresa
la possibilità di utilizzare in autonomia per la determinazione dell’INR i coagulometri portatili (31)
che hanno dimostrato affidabilità e sicurezza nel lungo termine.
Indicazione al trattamento del TEV con DOAC
I DOAC sono indicati nel trattamento in acuto del tromboembolismo venoso. Come sopra
riportato tutti i DOAC hanno dimostrato di essere non inferiori al trattamento classico con eparine e
AVK sia nella trombosi venosa profonda sia nell’embolia profonda non ad alto rischio. Questi studi
hanno poi dimostrato come Rivaroxaban e Apixaban possano essere utilizzati in acuto senza un
iniziale trattamento con eparine. I dosaggi di Rivaroxaban e Apixaban prevedono, in acuto, 15 mg
per due volte/die per 21 giorni e 10 mg per due/die per una settimana rispettivamente.
Successivamente le dosi di Rivaroxaban e Apixaban sono di 20 mg/die e 5 mg ogni 12 ore
rispettivamente. Una meta-analisi recentemente pubblicata ha valutato l’insieme dei dati riferiti ai
singoli DOAC confermato la loro non inferiorità in termini di recidive trombotiche e di mortalità
rispetto a eparine e AVK a fronte di una riduzione significativa degli eventi emorragici intorno al 40
% (32). Tuttavia, questi risultati non possono essere generalizzati a tutti i pazienti con TEV perché
il loro utilizzo non è indicato nell’embolia polmonare a rischio intermedio alto e nelle condizioni
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
poco rappresentate negli studi sopra riportati: anziani (>75 anni), cancro, insufficienza renale,
trombosi splancniche, trombosi dei seni della dura e con obesità grave.
DOAC e Sindromi Coronariche Acute (SCA)
Vista la frequenza dei pazienti in FA che vanno incontro a sindromi coronariche acute e necessità
di stent occorre valutare la possibilità di sospendere l’anticoagulazione orale al momento
dell’accettazione iniziando una duplice terapia antiaggregante come indicato dalle linee guida
EHRA del 2015 (33). Dopo posizionamento dello stent una triplice terapia antitrombotica (aspirina,
clopidogrel e anticoagulante orale, meglio se con AVK) o una duplice terapia antitrombotica
(Clopidogrel + AVK) è indicata per un periodo che va valutato dallo specialista cardiologo. L’utilizzo
dei DOAC in questo contesto non è supportato da evidenze solide. L’associazione DOAC e duplice
terapia anti-aggregante, con prasugrel o tigacrelor è da controindicare almeno fino alla valutazione
degli studi clinici in corso su questo tema.
Cardioversione e DOAC
Non ci sono state differenze tra DOAC e AVK in termini di eventi tromboembolici e sanguinamento
in pazienti sottoposti a cardioversione (33).
PRIMA VISITA
1) Accertamento dell’indicazione trattamento anticoagulante, valutazione di eventuali patologie
concomitanti e trattamenti in corso. Registrazione sul supporto informatico dedicato attraverso la
compilazione della check list (Appendice, Tabella 6).
2) Scelta del trattamento anticoagulante.
3) Valutazione test ematochimici (vedi sopra).
4) Educazione/informazione paziente.
5) Redazione Piano Terapeutico e relative indicazioni sul suo impiego.
6) Prescrizione test ematochimici da eseguire in prossimità del successivo controllo
(Creatininemia, emocromo), AST e ALT).
Compilazione Cartella Clinica informatizzata dedicata alla gestione dei DOAC.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
DOSAGGI PER I DOAC
Dabigatran (Pradaxa)
150 mg x 2 volte/die
1. CHADS2 score > 1
2. Creatinina clearance >50ml/min
3. Età < 75 anni
4. Peso >50 Kg
Dabigatran (Pradaxa) 110 mg x 2 volte/die
CHADS2 score >1
1. Creatinina clearance > 30 <50ml/min
2. Età > 75 anni
3. Peso corporeo <50 Kg
Rivaroxaban (Xarelto) 20 mg 1cp/die
CHADS2 score >1
Creatinina clearance >50ml/min
Età < 75 anni
Peso corporeo > 50 Kg
Rivaroxaban (Xarelto) 15 mg 1cp/die
CHADS2 score >1
Creatinina clearance > 30 <50ml/min
Età > 75 anni
Peso corporeo <50 Kg
Sconsigliato l’uso di Rivaroxaban se Creatinina clearance <30 ml/min
Apixaban (Eliquis) 5 mg per due volte/die
CHADS2 score >1
2.5 mg per due volte/die se sono presenti due dei seguenti criteri:
a) età > 80 anni
b) peso < 60 Kg
c) Creatinina sierica >1.5 mg/dl
Sconsigliato l’uso di Apixaban se Creatinina clearance <30 ml/min
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
CONTROLLI CLINICI PERIODICI PER I PAZIENTI TRATTATI CON DOAC
Considerato l’elevato rischio di scarsa aderenza nel tempo, eventualità comune per tutti i
farmaci somministrati per os in modo cronico (34, 35) il follow up dei pazienti con FANV in
trattamento con DOAC dovrebbe essere realizzato dai Centri Trombosi, dalle UO autorizzate
(Cardiologia, Medicina Interna) e, possibilmente, dai MMG, dopo 3 e 6 mesi dalla prima visita e
successivamente ogni 6 mesi. E’ importante che figure professionali come MMG e medici dei
Pronto Soccorso o comunque dei presidi d’emergenza partecipino a corsi di formazione dedicati
agli anticoagulanti in generale e ai DOAC in particolare.
Le visite periodiche dovrebbero comprendere:
1) visita medica e valutazione di patologie e trattamenti concomitanti in corso e relativa
registrazione sul supporto informatico dedicato;
2) possibile acquisizione informazioni e commenti clinici da parte del MMG;
3) valutazione aderenza al trattamento;
4) verifica test ematochimici precedentemente prescritti;
5) registrazione eventi avversi ed effetti collaterali eventualmente occorsi nel periodo intercorrente
e registrazione patologie e terapie concomitanti nel periodo intercorrente;
6) prescrizione test ematochimici da eseguire in prossimità della visita successiva.
Quando iniziare con i DOAC ?
Paziente in AVK
Se INR < 2.0: immediatamente.
Se INR tra 2.0 e 2.5: meglio il giorno dopo (sospendere l’AVK e ripetere comunque l’INR).
Se INR > 2.5: ripetere INR il giorno dopo sospendendo l’AVK.
Paziente con UFH i.v.
I DOAC possono essere somministrati circa 2 h dopo la sospensione. Eseguire aPTT due ore dopo
la sospensione.
Paziente con LMWHs:
I DOAC possono essere somministrati quando è prevista la dose successiva di LMWHs e
viceversa.
Paziente trattato con DOAC
Somministrare contemporaneamente NOAC e AVK fino a raggiungere un INR di 2.0 per due giorni
consecutivi. Ma è più prudente passare prima dai NOAC a LMWH e poi ad AVK fino a raggiungere
un INR 2.0 per due giorni consecutivi. Questo può valere anche per il bridging.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
SOSPENSIONE DEI DOAC PRIMA DELLA CHIRURGIA ELETTIVA O PROCEDURE INVASIVE
Anestesia spinale/epidurale
Un catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 ore dopo l’ultima
somministrazione dei DOAC.
Dopo la rimozione di un catetere epidurale la dose successiva dei DOAC deve essere
somministrata non prima di 6 ore.
Eseguire il dosaggio del farmaco con test specifici prima dell’intervento.
Si utilizza la regola delle 3 emivite (15 h per tutti i DOAC), regola del tutto empirica.
Chirurgia maggiore (Tab 7) e alto rischio di sanguinamento
Clear. Creatinina
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
> 80
Almeno 48 h prima
Almeno 48 h prima
Almeno 48 hprima
>50 <80
Almeno 72 h prima
Almeno 48 h prima
Almeno 48 h prima
>30 <50
Almeno 96 h prima
Almeno 48 h prima
Almeno 48 h prima
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
> 80
Almeno 24 h prima
Almeno 24 h prima
Almeno 24 h prima
>50 <80
Almeno 36 h prima
Almeno 24 h prima
Almeno 24 h prima
>30 <50
Almeno 48 h prima
Almeno 24 h prima
Almeno 24 h prima
ml/min
Clear. Creatinina
ml/min
Se i tempi di sospensione precedenti l’intervento superano complessivamente le 48 ore e
l’intervento viene programmato nei giorni successivi, iniziare, solo dopo conferma dell’assenza di
attività anticoagulante residua, eparina a basso peso molecolare (LMWH) a dosaggio subterapeutico/intermedio, pari a 70 U/Kg x 2/die fino a 24 ore prima dell’intervento. Il trattamento con
LMWH (70 % della dose terapeutica) potrà essere ripreso 24/48 h dopo l’intervento chirurgico per
poi reinserire il DOAC se le condizioni emostatiche del paziente lo permettono.
Terapia con DOAC dopo Ictus Ischemico o emorragico
Non esistono studi controllati o forti evidenze scientifiche su quando eventualmente iniziare la
terapia anticoagulante dopo ictus ischemico o emorragico. E’ quindi necessaria una attenta
valutazione multidisciplinare del singolo caso.
In caso di ictus ischemico attribuibile a FA il trattamento anticoagulante orale con i NAO va iniziato
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
o ripreso il prima possibile, preferibilmente tra la quarta e la quattordicesima giornata. La scelta del
timing si basa sulla gravità clinica dello stroke, sulla estensione e sulle caratteristiche della lesione
cerebrale all’imaging, sul calcolo individuale del rischio tromboembolico ed emorragico. Nei casi di
TIA il trattamento può essere iniziato subito.
In caso di ictus emorragico in pazienti con FA il trattamento anticoagulante orale con NAO va
iniziato o ripreso non appena possibile. La valutazione di utilità della cura e del timing si basa sulla
gravità clinica dello stroke, sulla estensione e sulle caratteristiche della lesione cerebrale
all’imaging, sul calcolo individuale del rischio tromboembolico (CHA2DS ≥4 e CHA2DS2-VASc ≥5)
ed emorragico, o sulla presenza di trombi cardiaci endocavitari, ed escludendo le emorragie lobari
attribuibili ad angiopatia amiloide che costituiscono una controindicazione assoluta.
TRATTAMENTO DELLE EMORRAGIE
Pur se gli antidoti per i DOAC sono ormai prossimi alla registrazione avendo dimostrato
ottime capacità di neutralizzazione nei confronti sia di dabigatran (38) che degli inibitori diretti del
Xa (39) ancora non esistono presidi di provata efficacia da utilizzare per contrastare un
sanguinamento maggiore che capiti durante il trattamento con i DOAC.
E’ bene, tuttavia, ricordare che i DOAC hanno una breve emivita e quindi se è presente una
funzionalità normale l’attività anticoagulante può svanire rapidamente. Qui, di seguito, gli interventi
consigliati in caso di sanguinamento (40).
Sanguinamento minore
1) Informazione sul tipo di DOAC, sull’ultima assunzione e dosaggio giornaliero, farmaci e malattie
concomitanti.
2) Valutare i livelli di Hb, la funzione renale ed eseguire test di screening (PT e aPTT) e, se
disponibile, un test coagulativo specifico.
3) Eseguire emostasi locale, se indicata.
4) Possibilità di utilizzare farmaci antifibrinolitici.
5) Sospendere il trattamento in presenza di attività anticoagulante e cercare cause di
sanguinamento locali.
Sanguinamento maggiore
Come sopra per i punti da 1 a 5
6) Emotrasfusione (GR) e plasma fresco congelato se necessario.
7) Infusione di concentrati piastrinici in caso di piastrinopenia o piastrinopatia iatrogena.
8) DDAVP può essere considerato (non esistono evidenze cliniche in caso di eventi emorragici).
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
9) Considerare la dialisi o l’emofiltrazione (solo per Dabigatran).
Sanguinamento a rischio di vita
Come sopra per i punti da 1 a 9.
10) Utilizzare concentrati del complesso protrombinico PCC (50 U/Kg) o concentrati complesso
protrombinico attivati (FEIBA 80 U/Kg ogni 8 h)
11) Fattore VII ricombinante (90 microg/Kg in bolo ogni 3 ore).
Da notare: non esistono evidenze solide circa l’utilizzo di questi presidi e il loro uso può indurre un
rischio trombotico arterioso e/o venoso.
Consigli pratici per i pazienti e i medici
Cosa fare se si è dimenticato di prendere la compressa e sono passate 5-7 ore?
Assumere la dose successiva.
Cosa fare se non si è sicuri di averla presa?
Assumere la dose successiva. Nel dubbio non assumere una seconda dose.
Cosa fare se credo di averne preso 2 anziché 1?
Assumere la dose successiva.
CONCLUSIONI
Il trattamento anticoagulante con i DOAC rappresenta una importante innovazione nel
campo delle malattie tromboemboliche e nella profilassi primaria e secondaria del cardioembolismo
nei pazienti con FA. Ogni paziente deve essere però valutato attentamente quando si deve
decidere quale farmaco scegliere anche tenendo conto dell’opzione ancora offerta dagli AVK.
I pazienti devono essere informati correttamente sui pro e contro dei nuovi farmaci e
dell’esistenza di altro tipo di trattamento (AVK). Per una ottimale gestione dei DOAC è necessario
prevedere un follow up ed un servizio ambulatoriale dedicato a questi pazienti. Un piattaforma per
la gestione ottimale del follow up appare indispensabile.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
BIBLIOGRAFIA
1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant
therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of
Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (2 suppl):
e44S-88S.
2. Barcellona D, Vannini ML, Fenu L, Balestrieri C, Marongiu F. Warfarin or acenocoumarol:
which is better in the management of oral anticoagulants? Thromb Haemost 1998; 80: 899902.
3. Gong IY, Kim RB. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of
dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol 2013;29(7
Suppl):S24-33.
4. Prandoni P, Temraz S, Taher A. Direct oral anticoagulants in the prevention of venous
thromboembolism: evidence from major clinical trials. Semin Hematol 2014;51:121-30.
5. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D,
Schnee J, Goldhaber SZ; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the
treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52.
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, ikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA,
Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H,
Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators.
Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:113951.
7. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Nehmiz
G, Wang S, Wallentin L; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma
concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major
bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of LongTerm Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014;63:321-8.
8. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF,
Minar E, Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD,
Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers
A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med
2012;366:1287-97.
9. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B. Oral rivaroxaban for
symptomatic venous thromboembolism N Engl J Med 2010;363:2499-510.
10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL,
Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
RM; ROCKET AF Investigators. et al. Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR,
Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia
D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J,
Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko
12. A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
13. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A,
Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P,
Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, LanasZanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O'Donnell M, Lawrence J, Lewis
G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in
patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
14. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Masiukiewicz U, Pak R,
Thompson J, Raskob GE, Weitz JI; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the
treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799-808.
15. Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, Cools F, Crea F, Dellborg M, Fox KA, Goodman SG,
Harrington RA, Huber K,
16. Husted S, Lewis BS, Lopez-Sendon J, Mohan P, Montalescot G, Ruda M, Ruzyllo W,
Verheugt F, Wallentin L; APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an
oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute
coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety
Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009; 119: 2877–85.
17. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S,
Prins MH, Raskob GE, Schellong SM, Schwocho L, Segers A, Shi M, Verhamme P, Wells
P. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism.
N Engl J Med 2013;369:1406-15.
18. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL,
Ezekowitz MD, Weitz JI, Špinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip
LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48
Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med
2013;369:2093-104.
19. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve
P, Camm AJ, Kirchhof P; Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on
the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
fibrillation. Europace. 2015;17:1467-507.
20. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for
predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED
(Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition,
Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol 2011;57:17380.
21. Pengo V, Crippa L, Falanga A, Finazzi G, Marongiu F, Palareti G, Poli D, Testa S, Tiraferri
E, Tosetto A, Tripodi A, Manotti C; Italian Federation of Thrombosis Centers. Questions
and answers on the use of dabigatran and perspectives on the use of other new oral
anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian
Federation of Thrombosis Centers (FCSA). Thromb Haemost 2011;106:868-76.
22. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH Hindricks G, Kirchhof
P; ESC Committee for Practice Guidelines-CPG 2012 focused update of the ESC
Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines
for the management of atrial fibrillation. Europace 2012;14:1385–413.
23. Hylek EM. Vitamin K antagonists and time in the therapeutic range: implications,
challenges, and strategies for improvement. J Thromb Thrombolysis 2013;35:333-5.
24. Pastori D, Pignatelli P, Saliola M, Carnevale R, Vicario T, De Ben M, Cangemi R, Barillà F,
Lip GY, Violi F. Inadequate anticoagulation by Vitamin K Antagonists is associated with
Major Adverse Cardiovascular Events in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol.
2015;201:513-6.
25. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ,
Blatchford J, Devenny K, Friedman J, Guiver K, Harper R, Khder Y, Lobmeyer MT, Maas
H, Voigt JU, Simoons ML, Van de Werf F; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus
warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369:1206-14.
26. Pengo V, Crippa L, Falanga A, Finazzi G, Marongiu F, Moia M, Palareti G, Poli D, Testa S,
Tiraferri E, Tosetto A, Tripodi A, Siragusa S, Manotti C. Phase III studies on novel oral
anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: a look beyond the excellent results.
J Thromb Haemost 2012; 10:1979-87.
27. Abraham NS, Singh S, Alexander GC, Heien H, Haas LR, Crown W, Shah ND.
Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin:
population based cohort study. BMJ 2015;350:h1857.
28. Chang HY, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S. Risk of gastrointestinal bleeding
associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study. BMJ
2015;350:h1585.
29. Tripodi A. The laboratory and the direct oral anticoagulants. Blood 2013;121:4032-5.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
30. Douxfils J, Mani H, Minet V, Devalet B, Chatelain B, Dogné JM, Mullier F. Non-VKA Oral
Anticoagulants: Accurate Measurement of Plasma Drug Concentrations. Biomed Res Int
2015;2015:345138.
31. Marongiu F, Barcellona D. Direct inhibitors of thrombin and factor Xa: the importance of
laboratory skills. Intern Emerg Med. 2014;9:897-8.
32. Baglin T, Hillarp A, Tripodi A, Elalamy I, Buller H, Ageno W. Measuring Oral Direct
Inhibitors (ODIs) of thrombin and factor Xa: A recommendation from the Subcommittee on
Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the
International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost. 2013; 11: 75660.
33. Barcellona D, Fenu L, Cornacchini S, Marongiu F. Telemedicine can improve the quality of
oral anticoagulation using portable devices and self-testing at home. J Telemed Telecare
2013;19:298-301.
34. Van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV.
Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K
antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic
review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12:320-8.
35. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve
P, Camm AJ, Kirchhof P; Advisors. Updated European Heart Rhythm Association Practical
Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular
atrial fibrillation. Europace. 2015;17:1467-507.
36. Ho PM, Bryson CL, Rumsfeld JS. Medication Adherence: Its Importance in Cardiovascular
Outcomes. Circulation 2009; 119: 3028–35.
37. Doggrell SA. Adherence to medicines in the older-aged with chronic conditions: does
intervention by an allied health professional help? Drugs Aging 2010; 27: 239–254.
38. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, Dubiel R,
Huisman MV, Hylek EM, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Sellke FW, Stangier J,
Steiner T, Wang B, Kam CW, Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J
Med 2015;373:511-20.
39. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, Wiens BL, Mathur VS, Castillo J,
Bronson MD, Leeds JM, Mar FA, Gold A, Crowther MA. Andexanet Alfa for the Reversal of
Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015 Nov 11. [Epub ahead of print].
40. Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA. How I treat target-specific oral anticoagulantassociated bleeding. Blood 2014;123:1152-8.
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
APPENDICE
Tabella 1. Punteggi relativi al rischio cardioembolico ed emorragico
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Condizioni
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Disordini valvolari cardiaci
Esclusi
Esclusi
Esclusi
Ictus nei precedenti 6 mesi o qualunque tipo
di ictus nei precedenti 14 giorni
Esclusi
Esclusi
NR
Chirurgia nel precedente mese
Esclusa
Esclusa
NR
Storia di emorragia intra-cranica,
intraoculare, spinale, retroperitoneale, o intraarticolare traumatica
Emorragia gastroenterica nell’anno
precedente
Ulcera peptica nell’anno precedente
Esclusa
Esclusa
Esclusa
Esclusa
Esclusa
NR
Esclusa
NR
NR
Cancro recente o radioterapia
Escluso
NR
NR
Insufficienza renale severa (FG<30 ml/min)
Esclusa
Esclusa
Esclusa
Anemia (Hb<10 g/dl) o piastrinopenia (1009
90 x10 /L
Cardioversione
Escluse
Escluse
Escluse
NR
Esclusa
NR
Indicazione all’anticoagulazione oltre alla FA
Esclusa
Esclusa
Esclusa
NR
Escluse
NR
Aumento del rischio emorragico
Chirurgia maggiore o procedura invasiva
programmata
Simultaneo trattamento con aspirina e
tienopiridine
Fibrinolisi nei 2-10 giorni precedenti
NR
Escluso
Escluso
Esclusa
Esclusa
NR
Malattia epatica
Esclusa
Esclusa
NR
Tabella 2. Condizioni escluse negli studi clinici
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Farmaci
Amiodarone
Azione
Competizione con P-gp
Diltiazem
Competizione con P-gp
e inibizione debole
CYP3A4
Competizione con P-gp
e inibizione CYP3A4
Dronedarone
Chinidina
Competizione con P-gp
Verapamil
Competizione con P-gp
e inibizione debole
CYP3A4
Competizione con P-gp
e inibizione CYP3A4
Atorvastatina
Claritromcina
Eritromicina
Rifampicina
Inibitori
proteasi HIV
Fluconazolo
Itraconazolo
Ketoconazole
Posaconazolo
Voriconazolo
Ciclosporina
tacrolimus
Moderata competizione
con P-gp e inibizione
CYP3A4
Induzione P-gp e
CYP3A4
Competizione P-gp e
inibizione CYP3A4
Inibizione moderata
CYP3A4
Competizione
importante e inibizione;
CYP3A4
Competizione P-gp
Dabigatran
Aumento
attività
Nessun
effetto
Aumento
importante
attività
Aumento
importante
attività
Aumento
importante
attività
NR
Apixaban
NR
Edoxaban
+40 %
Aumento
attività
NR
Cautela
Aumento
importante
attività
Aumento
importante
attività
Aumento
importante
attività
Nessun
effetto
Cautela, evitare se
possibile
Aumento
importante
attività
Riduzione
importante
attività
NR
Aumento
importante attività
NR
NR
Nessun
effetto
Rivaroxaban
Cautela se FG<50
ml/min
Cautela se FG<50
ml/min
NR
Cautela se FG<50
ml/min
Nessun effetto
Aumento
attività
NR
Riduzione
importante
attività
NR
NR
Riduzione
importante
attività
Aumento
attività
NR
NR
Aumento
importante
attività
Aumento
importante
attività
Aumento
importante
attività
Aumento
importante attività
NR
Aumento
importante
attività
NR
NR
Naprossene
Competizione P-gp
Non
raccomandat
o
NR
Antiacidi
Inibitori pompa
protonica
Idrossido di Al
Carbamazepin
a
Fenobarbital
Fentoina
Erba di S.
Giovanni
Assorbimento GI
NR
Induttori P-gp
E CYP3A4
Riduzione
importante
attività
Tabella 3. Farmaci interferenti con i DOAC
Aumento
attività
Riduzione
attività
Riduzione
importante
attività
Riduzione
importante attività
Aumento
importante attività
Aumento attività
NR
Nessun
effetto
Nessun effetto
Riduzione
importante
attività
Riduzione
importante
attività
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Test
Utilità
aPTT ratio
TT
Lab
specialistico
No
No
Sensibilità/specificità
Cut-off per rischio
emorragico
No
No
Dipendenza
dal reagente
Si
Si
Limitata
+ 100 ng/ml/no
Solo se
Troppo sensibile
negativo
dTT
Provata
Si
+ 10 ng/ml/no
No
No
ECT
Limitata
Si
+ 15 ng/ml/no
Si
No
ECA
Provata
Si
+ 10 ng/ml/no
No
No
dTT: Tempo di trombina diluito, ECT: Ecarin Clotting Time, ECA: Ecarin Chromogenic Assay
Tabella 4. Sintesi dei test dedicati a dabigatran. Il test raccomandato è il dTT.
Test
PT ratio
Anti-Xa
dRVVT
Utilità
Limitata
Provata
Parz.
provata
Lab
specialistico
No
Si
Si
Sensibilità/specificità
+ 100-500 ng/ml/no
+ 10 ng/ml/No
+ 100-200 ng/ml/no
Dipendenza
dal reagente
Si
No
Si
Cut-off per rischio
emorragico
No
No
No
Tabella 5. Sintesi dei test coagulativi dedicati a Rivaroxaban e Apixaban. Il test
raccomandato è la misurazione dell’attività anti-Xa.
Da non utilizzare se una delle seguenti condizioni è affermativa:
Ictus ischemico a rischio di trasformazione emorragica
Ictus ischemico o emorragico nei 14 giorni precedenti
CrCl* <30 mL/min
Funzionalità renale: CrCl*:______ mL/min
Incertezza (inaffidabilità) Compliance/Aderenza trattamento :
Difficoltà logistiche al monitoraggio periodico di laboratorio:
TTR ultimi 6 mesi <65%
Storia di patologie maggiori GI o emorragie GI nell’ultimo anno:
Concomitante utilizzo cronico di induttori/inibitori C450-CYP3A4:
Concomitante utilizzo cronico di induttori/inibitori P-gp
Farmaco preferito dal paziente:
Decisione clinica per il paziente:
Tabella 6. Check-list da utilizzare al momento della prima visita
Si
Si
Si
Si
Si
Si
No
No
No
No
No
No
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Chirurgia ad alto rischio
Urologica
Sistema nervoso centrale
Addominale
Toracica
Ortopedica
Biopsia epatica
Biopsia renale
Litotrissia extra- corporea
Ablazione con catetere per tachicardia sp lato sinistro
Procedure a basso rischio
Endoscopia con biopsia
Biopsia prostatica e vescicale
Ago-aspirato tiroideo
Impianto di pace-maker o defibrillatore
Angiografia non coronarica
Ablazione con catetere per tachicardia sp lato destro
Avulsioni dentarie multiple e chirurgia odontoiatrica
Procedure senza necessità di sospensione dei DOAC
Cataratta
Endoscopia senza biopsia o chirurgia
Chirurgia paradontale
Estrazioni dentarie (singola)
Biopsia osteo-midollare
Chirurgia superficiale (biopsia cutanea, incisioni di ascessi)
Tabella 7. Chirurgia e procedure in corso di trattamento con i DOAC
ASSESSORADU DE S'IGIENE E SANIDADE E DE S'ASSISTÈNTZIA SOTZIALE
ASSESSORATO DELL’IGIENE E SANITA’ E DELL’ASSISTENZA SOCIALE
Direzione Generale della Sanità
Servizio qualità dei servizi e governo clinico
Test
aPTT ratio
Utilità
Limitata
Lab
Sensibilità/
Dipendenza dal
Cut-off per rischio
specialistico
specificità
reagente
emorragico
No
+ 100
Si
No
Si
No
No
No
Si
No
No
No
ng/ml/no
TT
Solo se
No
negativo
dTT
Provata
Troppo
sensibile
Si
+ 10
ng/ml/no
ECT
Limitata
Si
+ 15
ng/ml/no
ECA
Provata
Si
+ 10
ng/ml/no
dTT: Tempo di trombina diluito, ECT: Ecarin Clotting Time, ECA: Ecarin Chromogenic Assay
Tabella 8. Sintesi dei test dedicati a dabigatran. Il test raccomandato è il dTT.
Test
PT ratio
Utilità
Limitata
Lab
Sensibilità/
Dipendenza dal
Cut-off per rischio
specialistico
specificità
reagente
emorragico
No
+ 100-500
Si
No
No
No
Si
No
ng/ml/no
Anti-Xa
Provata
Si
+ 10
ng/ml/No
dRVVT
Parz.
provata
Si
+ 100-200
ng/ml/no
Tabella 9. Sintesi dei test coagulativi dedicati a Rivaroxaban e Apixaban. Il test
raccomandato è la misurazione dell’attività anti-Xa.