Insulin

DIABETE MELLITO
Principali
Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM; denominato anche di
tipo I)
Diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM; denominato
anche di tipo II)
Diabete mellito gravidico
Specifiche
Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY; mutazioni del gene della
glucochinasi)
Mutazioni del recettore dell’insulina
Mutazioni del gene dell’insulina
Diabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori nutrizionali o tossici)
Diabete secondario a pancreatite e a intervento chjrurgico
Diabete associato a sindromi genetiche (per es., sindrome di Prader-Willi)
Diabete secondario a endocrinopatie
DIABETE MELLITO
Sindrome metabolica multifattoriale caratterizzata da iperglicemia cronica x
carente azione dell’insulina con conseguente anomalia nel metabolismo dei
carboidrati, lipidi e proteine.
• Iperglicemia: causa sete, polidipsia, poliuria e perdita di peso. Se molto grave,
chetoacidosi o stato iperosmolare con disturbi della coscienza fino al coma;
• Se non trattato: complicanze che coinvolgono i vasi e i nervi (retinopatie,
nefropatie e neuropatie)
• accelera la comparsa dell’aterosclerosi (> rischio IMA, ICTUS, e occlusioni vasi
arti INF).
PRINCIPALI COMPLICANZE LEGATE AL DIABETE
ATEROSCLEROSI PREMATURA
GLOMERULOSCLEROSI INTERCAPILLARE
RETINOPATIA
NEUROPATIA
ULCERA E GANGRENA DELLE ESTREMITA'
IPERGLICEMIA
1.
Microangiopatia: tipicamente a livello dei vasi retinici e renali; bloccata
da farmaci che bloccano l’attività dell’enzima aldoso –reduttasi (produce
sorbitolo);
2.
Macroangiopatia: causate da aumento del numero di ateromi;
3.
Nefropatia: complicanza frequente e grave (prognosi infausta);
4.
Neuropatia: da accumulo nelle cellule nervose di prodotti osmoticamente
attivi che derivano dal metabolismo del glucosio (assenza di riflessi
osteo/tendinei; parestesie, dolore intenso, impotenza, ipotensione
ortostatica, arresto respiratorio);
5.
Piede diabetico: esito delle vasculopatie periferiche e neuropatie che
rendono il piede e la gamba suscettibili a traumi, abrasioni cutanee,
callosità, ulcere con scarsa cicatrizzazione.
REGOLAZIONE OMEOSTATICA DELLA GLICEMIA
La regolazione si attua attraverso un controllo
neuroendocrino
Ormoni ipoglicemizzanti
INSULINA
Ormoni controregolatori
GLUCAGONE
ADRENALINA
CORTISOLO
GH
Regolano la sintesi epatica di glucosio, la captazione di
glucosio nei tessuti periferici, la sintesi e la degradazione
di forme di deposito dell’energia (glicogeno, proteine,
trigliceridi)
REGOLAZIONE OMEOSTATICA DELLA GLICEMIA
Il controllo neuroendocrino della glicemia
si realizza anche attraverso
la regolazione dell’assunzione di cibo, dello svuotamento
gastrico, della sensibilità all’insulina nei diversi tessuti.
Cross-talk tra le diverse componenti neuroendocrine
gli ormoni entero-pancreatici regolano reciprocamente la
propria secrezione
il SNA modula sia la secrezione di insulina sia la sensibilità
tessutale all’insulina
( stimolazione vagale della secrezione, inibizione
catecolaminergica alfa-2 mediata)
CROSS_TALK tra diversi tessuti nella regolazione della glicemia
da Saltiel AR, Nature 2001.
Fulzele K., Riddle R,
DiGirolamo DJ, et al.
Insulin receptor
signaling in
osteoblasts
regulates postnatal
bone acquisition
and body
composition
Cell 2010 (142, 309319)
Conclusions:
- Existance of a novel bone-pancreas feedback loop
- Insulin signaling in the osteoblast promotes postnatal bone
acquisition
and osteocalcin production
- Osteocalcin, in turn, regulates pancreatic insulin secretion to
control glucose homeostasis.
CROSS_TALK tra
muscolo scheletrico e
tessuto adiposo
In risposta all’esercizio fisico,
aumenta l’espressione del
fattore di trascrizione (PPARgamma coactivator alpha -PGC-1α) nel muscolo
scheletrico.
Tra I geni indotti da PGC-1α, è
stato identificata una proteina
di membrana (fibronectin type
III domain containing 5 –
FNDC5).
IRISIN
Esercizio fisico
AUMENTO DISPENDIO
CALORICO
Bostrom P et al. Nature 481:
463 (2012)
Dal taglio proteolitico di
FNDC5 deriva un fattore
solubile in circolo -IRISINChe induce a sua volta nel
tessuto adiposo bianco
“uncoupling” della respirazione
mitocondriale e quindi
termogenesi
EFFETTO DIRETTO DEL GLUCOSIO
SULLA SECREZIONE DI INSULINA
Nelle cellule beta del pancreas, la tappa
limitante nel metabolismo del glucosio è
rappresentata dalla fosforilazione ad opera
della GLUCOCHINASI
L’influsso di glucosio attraverso
trasportatori GLUT-2 e il suo
metabolismo porta ad un aumento dei
livelli intracellulari di ATP che,
attraverso la chiusura di canali
rettificanti per lo ione potassio,
generano le condizioni per l’apertura di
canali al Ca2+ e la conseguente fusione
delle vescicole contenenti insulina con
la membrana plasmatica (secrezione di
insulina glucosio dipendente).
Florez JC, Diabetologia 2008
Effetti ipoglicemizzanti dell'insulina
MUSCOLO
Stimola la captazione di glucosio, inibisce il flusso di
precursori
gluconeogenici verso il fegato (per es. alanina, Iattato e
piruvato)
FEGATO
Inibisce la produzione epatica di glucosio (riduce la
gluconeogenesi e la glicogenolisi)
Stimola la captazione epatica di glucosio
TESSUTO ADIPOSO
Stimola la captazione di glucosio (in misura ridotta rispetto
al muscolo)
Inibisce il flusso di precursori gluconeogenetici verso il
fegato (glicerolo) e riduce il substrato energetico per la
gluconeogenesi epatica (acidi grassi non esterificati)
Effetti metabolici dell'insulina
- Rapidi (secondi): aumentata captazione di glucosio,
potassio e aminoacidi
- Intermedi (minuti): incremento sintesi proteica,
diminuzione degradazione proteine, attivazione di
sintesi di glicogeno, inibizione degli enzimi della
gluconeogenesi e della fosforilasi
Esposizione in membrana del
trasportatore inducibile del glucosio a
seguito di stimolazione con insulina
IL RECETTORE INSULINICO E’ UN RECETTORE TIROSIN-CHINASICO ESPOSTO
SULLA SUPERFICIE DELLE CELLULE – VENGONO RAPPRESENTATI I
MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE A LIVELLO INTRACELLULARE
da Moghetti e Muggeo, in Farmacologia Gen. e Mol.
a cura di Clementi, Fumagalli UTET 2004
TERAPIA con INSULINA
Viene utilizzata insulina umana ottenuta per sintesi (DNA
ricombinante)
Somministrazione esclusivamente parenterale (SC, ev in
emergenza) in diverse sedi (addome, cosce,
parte superiore del braccio, glutei)
La sede di somministrazione e l’esercizio fisico influenzano la
cinetica di assorbimento); il peptide ha una emivita breve in
circolo
Tutte le preparazioni insuliniche sono immunogene (ma è rara la
insulino-resistenza IgG-mediata)
Sono possibili reazioni allergiche (più frequenti reazioni
cutanee localizzate IgE-mediate)
Nella sede di iniezione si possono determinare lipodistrofie
INSULINA
1982 – Genentech: primo brevetto per la produzione di insulina umana tramite la
tecnologia del DNA ricombinante.
Fu messo a punto un sistema batterico in E. coli. La strategia di clonazione prevede la
produzione delle catena A e B separatamente.
Scaduto il primo brevetto nel 2001, non è stata ancora autorizzata dall’EMA
l’immissione in commercio di nessun biosimilare
PROPRIETA’ delle PREPARAZIONI INSULINICHE
Le diverse preparazioni differiscono per il profilo
farmacocinetico
(andamento dell’effetto nel tempo)
L’insulina presenta un’elevata tendenza all’auto-associazione
(dimeri)
in presenza di atomi di Zn e/o di protamina solfato
si formano aggregati maggiori
Nel sottocute vengono assorbiti solo monomeri e dimeri di insulina
Lo stato di associazione e la velocità di disgregazione del preparato
determineranno la velocità di assorbimento
(di conseguenza: insorgenza, picco e durata dell’effetto)
Caratteristiche delle diverse formulazioni delle insuline
native
Da TRATTATO di FARMACOLOGIA (I ed)
di Annunziato-Di Renzo (Ed. Idelson-Gnocchi)
La somministrazione di insulina pronta non riproduce esattamente il
picco insulinemico fisiologico dopo il pasto
ma determina un incremento tardivo, smussato e prolungato nel tempo
Questo limita il controllo della glicemia post-prandiale e determina
rischi di ipoglicemia inter-prandiale
Gli analoghi dell’insulina INSULINA LISPRO, INSULINA ASPART e
INSULINA GLULISINA sono caratterizzati da un più rapido
assorbimento e, quindi, da un diverso profilo farmacocinetico
Insulina Glulisina:
Lisina in B3
Glutammato in B29
Insulina Aspart: aspartato in B28
Profilo farmacocinetico in volontari sani
da Benzi,
L’Endocrinologo,
2000
Analoghi dell’insulina ad azione rapida:
Consentono somministrazione subito prima o anche subito dopo il pasto;
determinano un miglior controllo della glicemia post-prandiale;
non migliorano il controllo metabolico a lungo termine;
rendono necessaria una ottimizzazione dell’insulinemia basale.
Sono possibili miscele:
Humalog 75:25 - 75% insulin lispro-protamine suspension and 25% insulin
lispro injection -
Le preparazioni di insulina ad azione lenta o ultralenta sono caratterizzate da
un’ampia variabilità nella velocità di assorbimento (rischio di iperglicemia
mattutina)
Insulina Glargine (Gly A21, Arg B31 e B32) è un analogo dell’insulina umana
a lunga durata di azione nel quale le sostituzioni di aa hanno determinato un
aumento del punto isolelettrico
Solubile in sol. acida nella fiala, precipita in microcristalli a lenta dissoluzione
nella sede di iniezione
AVVERTENZA: non può essere miscelata con insulina a pH neurto.
Profilo farmacocinetico in volontari sani
da Benzi,
L’Endocrinologo,
2000
INSULINA DETERMIR
Insulina a lunga durata di azione
INSULINA DEGLUDEC
insulina ultralenta
Aggiunta di acido grasso C-14 in
posizione B 29 e eliminazione
residuo thr in posizione B 30
Solubile a pH fisiologico, viene
assorbita lentamente e si lega per il
98% all’albumina plasmatica
- Thr in B30 rimossa
- Alla lys in B29 viene legato un
gruppo L-glutamyl (spacer) che, a
sua volta lega una molecola di
hexadecanedioic acid (acido
dicarbossilico a sei atomi di
carbonio)
Somministrata due volte al giorno è
risultata efficace quanto Insulina
glargine somm. una volta al giorno.
Multiesameri solubili che si
depositano nel sottocutaneo.
Rilascio graduale dei monomeri.
Non deve essere miscelata con altre
preparazioni di insulina
Minor rischio di ipoglicemia (in
particolar modo notturna) vs
glargine.
Insuline a lunga durata e insulina
NPH sono ugualmente efficaci nel
migliorare i livelli di HbA1C.
QUALI INSULINE OGGI?
Onset,h
Peak, h
Effective duration,
h
Aspart
< 0.25
0.5-1.5
3-4
Glulisine
< 0.25
0.5-1.5
3-4
Lispro
<0.25
0.5-1.5
3-4
Regular
0.5-1.0
2-3
4-6
Detemir
1-4
---
20-24
Glargine
1-4
---
20-24
NPH (Neutral Protamine)
Insulina isofano
1-4
6-10
10-16
PREPARATION
Short-acting
Long-acting
Lispro Protamina (ILPS)
Degludec
Autorizzata 2013 EMA
> 24h
Insulin combinations
75/25-75% protamine lispro,
25% lispro
< 0.25
1.5
Up to 10-16
70/30-70% protamine aspart,
30% aspart
< 0.25
1.5
Up to 10-16
50/50-50% protamine lispro,
50% lispro
< 0.25
1.5
Up to 10-16
70/30-70% NPH, 30% regular
0.5-1
dual
10-16
REGIMI TERAPEUTICI PIU’ COMUNEMENTE UTILIZZATI
Panel A shows administration of a long-acting insulin like glargine (detemir could also be used
but often requires twice-daily administration) to provide basal insulin and a pre-meal shortacting insulin analog.
Panel B shows a less intensive insulin regimen with BID injection of NPH insulin providing basal
insulin and regular insulin or an insulin analog providing meal-time insulin coverage. Only one
type of shorting-acting insulin would be used.
Panel C shows the insulin level attained following subcutaneous insulin (short-acting insulin
analog) by an insulin pump programmed to deliver different basal rates. At each meal, an insulin
bolus is delivered.
Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, XII ed, 2011
Concetto di insulina basale/boli
• INSULINA BASALE
 Sopprime la produzione di glucosio tra i pasti e durante il periodo
notturno
 Livelli abbastanza costanti
 50% del fabbisogno giornaliero
• BOLI PREPRANDIALI
 Limitano l’iperglicemia postprandiale
 Presentano un incremento immediato ed un picco massimo dopo 1 ora
 10% - 20% del fabbisogno insulinico giornaliero per ogni pasto
EFFETTI COLLATERALI
IPOGLICEMIA
Da errata dose
Da fattori concomitanti che hanno alterato la sensibilità (o
l’assorbimento) dell’insulina
Da una non corrispondenza tra il picco plasmatico di insulina ed il
pasto
REAZIONI ALLERGICHE E INSULINO-RESISTENZA
Di entità variabile, sono dovute anche all’immunogenicità dei prodotti
biotecnologici.
LIPOATROFIA
Probabilmente dovuta ad una reazione immunitaria, più frequente con le
insuline di vecchia generazione
LIPOIPERTROFIA (aumento della quota di grasso sottocutaneo)
Probabilmente dovuta all’azione lipogenica di elevate concetrazioni locali
di insulina
Sito di iniezione: la velocità di assorbimento rispetto al sito di iniezione, in
ordine decrescente è: parete addominale > braccio > natica > coscia
Tipo di insulina
Vascolarizzazione sottocutanea: l’aumento della
vascolarizzazione dovuta per esempio a massaggio,
bagno caldo o ad attività fisica (attività muscolare nel
sito di iniezione) aumenta l’assorbimento
Il
picco
di
concentrazione
plasmatica di un farmaco dipende
dalla velocità di assorbimento: più
lento è l’assorbimento, più basso è
il picco plasmatico
Fumo: riduce la permeabilità vascolare
Volume e concentrazione dell’insulina iniettata
Profondità dell’iniezione: l’assorbimento intramuscolo è più rapido che
sottocute
I SINTOMI DELL’IPOGLICEMIA
Sistema Nervoso Autonomo
Sistema Nervoso Centrale
sudorazione
difficoltà a concentrarsi
fame
confusione
parestesie
debolezza
palpitazioni
sonnolenza
tremore
capogiro
ansia
visione offuscata
perdita di coscienza
NIDDM
Si tratta di una forma di diabete frequentemente associata
a sovrappeso o obesità, dislipidemie, ipertensione
Nella progressione della malattia si possono distinguere tre
fasi:
I fase: ridotta risposta all’insulina nel muscolo scheletrico e
nel fegato; le cellule beta sono in grado di compensare
aumentando la secrezione di insulina (insulino-resistenza)
II fase: desensitizzazione delle cellule beta rispetto
all’aumento di glicemia (perdita di glucochinasi e di GLUT 2)
III fase: perdita sino al 50% delle cellule beta a causa di
fenomeni di citotossicità (lipoapoptosi?)
Taylor R, 2008 Diabetologia
AIFA
22 Gennaio 2015
Diabete di tipo 2: AIFA lancia un algoritmo per
definizione terapia individuale
Accesso libero a medici e pazienti nella sezione: Percorsi
decisionali sui farmaci del portale AIFA
QUANDO QUESTO NON BASTA…
SI PUO’ INTERVIENE CON FARMACI IPOGLICEMIZZANTI:
Farmaci che sensibilizzano la cellula all’azione dell’insulina e favoriscono l’utilizzazione
periferica del glucosio
biguanidi, glitazoni
Farmaci stimolanti la secrezione insulinica
sulfaniluree, repaglinide
Farmaci incretine-like o inibitori del catabolismo delle incretine
analoghi GLP1, inibitori DPP-4
Farmaci inibitori delle α-glucosidasi intestinali
Acarbosio
Farmaci che stimolano l’escrezione urinaria di glucosio
Gliflozine
FARMACI ATTUALMENTE DISPONIBILI E BERSAGLI PER
LO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI
Medications for type 2 diabetes: how will we be treating patients
in 50 years?
Steven E. Kahn & John B. Buse
DIABETOLOGIA 2015, 58: 1735-39
BIGUANIDI
METFORMINA
non induce secrezione di insulina - farmaco insulino-sensibilizzante
• inibisce la gluconeogenesi epatica, incrementa l’ossidazione degli
acidi grassi, aumenta la sensibilità epatica all’insulina
• incrementa il trasporto e l’utilizzo del glucosio a livello muscolare
• ha un effetto anoressizzante (adatto nel pz. obeso)
• agisce solo in presenza di attività insulino-sec. Residua
Il meccanismo di azione non è stato completamente chiarito
IPOTESI:
attivazione di protein chinasi AMP-dipendente
(fegato, muscolo scheletrico)
effetto sulla catena respiratoria mitocondriale
EFFETTI COLLATERALI
 Gli effetti collaterali più comuni delle biguanidi sono rappresentati da diarrea, dolori
addominali, nausea, flatulenza e vomito.
 Tendono generalmente a scomparire nell’arco delle prime 2-3 settimane di terapia e
sono dose-dipendenti.
 Si ritiene che questi sintomi derivino dall’accumulo della biguanide nella mucosa
gastroenterica e nelle ghiandole salivari.
ACIDOSI LATTICA
La metformina (ed in misura maggiore la fenformina) sembra aumentare il
rischio di acidosi lattica ed è controindicata in molte condizioni di ipossiemia
cronica, a loro volta associate al rischio di sviluppo di acidosi lattica: malattie
cardiovascolari, renali, polmonari ed epatiche, oltre che l’età avanzata.
Il meccanismo d’azione sembra risiedere nell’alterazione della catena
respiratoria mitocondriale, con deplezione di ATP, aumento dell’uptake di
glucosio e conversione ad acido lattico, che entra in circolo invece di venire
ulteriormente ossidato
Drug Saf., 2010
La metformina attraverso vari meccanismi, provoca un aumento della
lattacidemia.
Essa infatti induce
 la trasformazione del glucosio in lattato da parte della mucosa
intestinale
 aumenta la glicolisi anaerobia
 inibisce la gluconeogenesi epatica e renale a partire da lattato,
piruvato e alanina
Pertanto viene raccomandato di non utilizzare tale farmaco, o di
utilizzarlo con molta cautela, nei soggetti con condizioni croniche che da
sole potenziano la glicolisi anaerobia, come lo scompenso cardiaco e/o
respiratorio e le infezioni, oppure favoriscono l’accumulo di lattato e/o
del farmaco nel siero, come nel caso dell’insufficienza epatica o renale
Eliminazione del Farmaco: escreta immodificata per via renale.
Monitorare periodicamente la funzionalità renale e prestare attenzione alle
avvertenze riguardo al suo impiego in relazione alla funzionalità renale
stimata (e a eventuali aggiornamenti in proposito nelle linee guida)
Metformin and the gastrointestinal tract
Laura J McGreight et al.
DIABETOLOGIA 2016, 59: 426-35
ALTRI FARMACI ANTIDIABETICI
Tiazolidinedioni approvati per trattamento diabete di tipo II con
controllo difficile:
rosiglitazone, pioglitazone
*
Meccanismo d'azione:
-agonisti del recettore nucleare PPAR gamma (peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma)
-Attivano geni che regolano metabolismo di carboidrati e lipidi
-Richiedono presenza di insulina per essere attivi
SENSIBlLIZZANO ALL’INSULINA MUSCOLO E FEGATO:
• RIDUCONO L’INSULINO-RESISTENZA
• LIMITANO PRODUZIONE EPATICA DI GLUCOSIO
• AUMENTANO UTILIZZO INSULINO-DIPENDENTE DI GLUCOSlO
NEL MUSCOLO SCHELETRICO
*, recente nota FDA ha rimosso alcune restrizioni all’uso
PPARs
Si tratta di una famiglia di recettori nucleari che legano acidi grassi e loro
metaboliti e regolano l’espressione di geni coinvolti nel trasporto e
metabolismo di lipidi e glucidi
PPAR gamma è espresso nel tessuto adiposo e regola la proliferazione dei
precursori e il loro differenziamento in adipociti (la sua stimolazione
accresce il numero di piccoli adipociti più responsivi all’insulina in termini
captazione glucosio)
Gli agonisti di PPAR g, come i Tiazolidinedioni, aumentano in modo diretto la
risposta all’insulina nel tessuto adiposo
L’effetto sensibilizzante sul muscolo e sul fegato potrebbe essere in parte
diretto e in parte indiretto (conseguente alla riduzione dei FFA in circolo e
alla modulazione della produzione di adipochine)
FARMACOCINETICA
 In monosomministrazione giornaliera
 Ben assorbito per via gastrointestinale
 L’efficacia
terapeutica
completa
si
raggiunge
in
qualche settimana
 E’ metabolizzato dal fegato, dal CYP3A4 e CYP2C8.
 E’ utilizzabile in pz con insufficienza renale
EFFETTI COLLATERALI
Epatotossicità (controllo periodico della funzionalità epatica)
Edemi
Aumento di peso e ridistribuzione del grasso corporeo
Anemia
Controindicati in insufficienza cardiaca
Aumento rischio fratture tratto distale degli arti
Infezioni alte vie respiratorie
Rosiglitazione
N Eng J Med, 2007: modesto incremento del rischio di
infarto miocardico e morte cardiovascolare
Farmaco già posto sotto sorveglianza per gli effetti
cardiovascolari, inclusi eventi di ischemia cardiaca.
In relazione questi effetti consigliato il ritiro nel
2010
Rosiglitazione e Pioglitazone
Aumento rischio fratture tratto distale degli arti.
Trial clinico in donne postmenopausa non diabetiche:
Riduzione BMD
Riduzione marker neoformazione ossea
Pioglitazone
Possibile aumento rischio di cancro della vescica
Consensus statement from the AHA e ADA
Pathogenesis of Edema With TZD Use.
The reasons for fluid retention and peripheral edema with TZD use are not fully understood
and are likely to be multifactorial.
 The increase in plasma volume related to TZDs has already been cited and may result from
a reduction in renal excretion of sodium and an increase in sodium and free water retention.
TZDs may interact synergistically with insulin to cause arterial vasodilatation, leading to
sodium reabsorption with a subsequent increase in extracellular volume, and thereby
resulting in pedal edema.
 Increased sympathetic nervous system activity, altered interstitial ion transport, alterations
in endothelial permeability, and peroxisome proliferator–activated receptor- –mediated
expression of vascular permeability growth factor represent other possible mechanisms for
edema with these agents.
Circulation 2003
ROSIGLITAZONE e rischio cardiovascolare
SULFANILUREE
I generazione
Clorpropamide
emivita 24-48 ore
II generazione
breve emivita, ma lunga durata
d’azione
 L’effetto terapeutico è sovrapponibile
FARMACOCINETICA
 Sono ben assorbiti a livello intestinale
 Elevato legame con le proteine plasmatiche
(90-99%)
 Metabolizzati a livello epatico
 Metaboliti escreti per via renale/epatica
Glibenclamide (metaboliti attivi;
escrezione renale e biliare (50%). Nei pazienti con
compromessa funzionalità renale, vi è un aumento dell’escrezione dei metaboliti per via biliare e tale aumento è
funzione della gravità della compromissione renale
Gliclazide
Glimepiride (metabolizzato da CYP2C9)
Glipizide (anche extended-release)
Gliquidone
L’effetto collaterale principale è l’ IPOGLICEMIA
(soprattutto con glibenclamide)
ATTENZIONE ALL’USO IN PZ CON INSUFFICIENZA RENALE o EPATICA
MECCANISMO D’AZIONE
www.medbio.info
 In condizioni basali, la cellula
β è
iperpolarizzata e la velocità di secrezione
dell’insulina è bassa.
 In condizioni di iperglicemia, il glucosio
entra all’interno della cellula tramite il suo
trasportatore GLUT2 ed è metabolizzato ad
ATP.
 L’ATP lega ed inibisce i canali K+ di
membrana, inibendo la conduttanza al K+, con
riduzione della [K+]i e depolarizzazione
cellulare, che stimola l’ingresso di Ca2+ dai
canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti.
 L’aumento di [Ca2+]i media la fusione dei
granuli di insulina con la membrana
plasmatica, inducendo quindi la secrezione
insulinica.
REPAGLINIDE
Stesso meccanismo d’azione delle sulfaniluree, ma diversa struttura chimica
(deriva dall’acido benzoico)
 Rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale
 Picco plasmatico entro 1 ora
 Emivita circa 1 ora
 Somministrato prima dei pasti per controllare la
glicemia post-prandiale
 Metabolizzato a livello epatico (CYP2C8 e CYP3A4) in metaboliti inattivi
Circa il 10% è metabolizzata dal rene:
L’effetto collaterale principale è l’ IPOGLICEMIA
INTERAZIONI TRA FARMACI
Diverse classi di farmaci possono potenziare o ridurre l’effetto dei farmaci
Ipoglicemizzanti
Alcool: aumento dell’effetto ipoglicemizzante; vampate di calore con
clorpropamide, rischio di acidosi lattica con metformina.
Analgesici: azapropazone, fenilbutazone aumentano l’effetto delle
sulfaniluree
Antibiotici: cloramfenicolo, sulfametoxazolo+trimetoprim potenziano
l’effetto delle sulfaniluree; ciprofloxacina potenzia glibenclamide;
rifamicine aumentano metabolismo di sulfaniluree; rifampicina riduce
concentrazioni plasmatiche di repaglinide
Antimicotici: evitare l’uso di miconazolo e glicazide o glipizide (aumenta
concentrazioni plasmatiche di sulfaniluree)
Corticosteroidi e contraccettivi orali: antagonizzano l’effetto
ipoglicemizzante
INTERAZIONI TRA FARMACI
Beta-bloccanti: aumentano l’effetto ipoglicemizzante e mascherano i segni
dell’ipoglicemia
Diuretici: l’effetto ipoglicemizzante è antagonizzato dai diuretici dell’ansa e
dalle tiazidi
Farmaci anti ulcera: cimetidina iniobisce l’escrezione renale di metformina e
potenzia l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree.
Antidepressivi: Fluoxetina, IMAO potenziano l’effetto ipoglicemizzante di
insulina, metformina, sulfoniluree
Antiepilettici: aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con
tolbutamide (possibili effetti tossici)
Terapia antiretrovirale: inibitori delle proteasi: lipodistrofia, diabete.
Antipsicotici atipici: olanzapina e clozapina causano aumento di peso e
insulino-resistenza.
INCRETINE: GIP e GLP1. Sono ormoni prodotti e secreti dall’intestino tenue, che
regolano l’omeostasi glicidica in risposta ad un pasto, tramite l’azione su specifici
recettori 7TM: aumentano la secrezione di insulina glucosio-dipendente e
inibiscono la secrezione di glucagone, lo svuotamento gastrico e la secrezione acida.
La loro azione termina per azione dell’enzima Dipeptil-Peptidasi IV
da Triplitt CL, Am. J. Manag. Care 2007
MOSTRO DI GILA
(HELODERMA SUSPECTUM)
Ruolo delle
INCRETINE
nella regolazione
della secrezione di
insulina
(Diabetes care,
Riddle MC, 2006)
sottocute BID
sottocute UID
Nuovi analoghi,
Dulaglutide
Albiglutide
somministrazione 1 volta alla
settimana
L’exenatide è un farmaco che agisce legandosi al recettore del glucagon-like
peptide-1 (GLP-1), ed attraverso questa via aumenta la secrezione di insulina da
parte delle β-cellule pancreatiche in risposta al glucosio, non in presenza di bassi
livelli glicemici.
Exenatide inoltre sopprime la secrezione di glucagone, inappropriatamente
elevata nel diabete tipo 2, che contribuisce al mantenimento dell’iperglicemia.
Exenatide non sopprime la risposta del glucagone
protettivo in condizioni di bassi livelli glicemici.
all’ipoglicemia, fattore
Exenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo la velocità con la quale il
glucosio entra in circolo, al tempo stesso favorendo il senso di sazietà.
Attraverso tutti questi meccanismi, il farmaco si è dimostrato efficace nel favorire
il compenso metabolico in soggetti con diabete tipo 2 in fallimento secondario,
con risultati non inferiori a quelli ottenibili con insulina sull’end-point surrogato
dell’Hb glicata.
Formulazione a rilascio immediato (5-10 µg sc, bid)
Formulazione a rilascio prolungato (2 mg sc una volta/settimana)
www.aifa.it
La liraglutide, ottenuta come molecola ricombinante acilata, rispetto alla sequenza
originale del GLP-1 umano, presenta due modificazioni:
l’aggiunta di un acido grasso a 16 atomi di carbonio (acido palmitico) legato a mezzo
di un residuo di glutammato alla lisina in posizione 26;
la sostituzione di una lisina con un’arginina in posizione 34.
La molecola ha una omologia con il GLP-1 umano nativo del 97%, in confronto con il
50% circa dell’exenatide.
Queste modificazioni consentono di prolungarne in vivo l’azione, rispetto al GLP-1
nativo e di aumentare la resistenza alla degradazione da parte dei DPP-4.
A differenza di exenatide, liraglutide è legata per il 99% all'albumina e non viene
eliminata per via renale.
L’emivita di liraglutide è di circa 13 ore, notevolmente superiore a quella dell’exenatide
(2,4 ore), mentre la massima concentrazione è osservata dopo 10-14 ore dalla
somministrazione, con mantenimento di concentrazioni plasmatiche sufficientemente
elevate per 24 ore
Victoza (1,2-1,8 mg sc/die)
Saxenda (3 mg sc/die) – approvato per ridurre il peso corporeo
www.aifa.it
EFFETTI AVVERSI E AVVERTENZE PER ANALOGHI DEL GLP-1
Effetti di classe: effetti gastrointestinali e reazioni nella sede di iniezione, raramente
pancreatite acuta, ipoglicemia (in particolare, se associati a insulina o insulinosecretagoghi)
Negli studi su animali, tumori dalle cellule C della tiroide
(nell’uomo segnalata iperplasia)
FDA: controindicazione in pz con anamnesi personale o familiare di carcinoma
midollare della tiroide e in quelli affetti da MEN 2.
Interazioni farmacologiche: rallentano lo svuotamento gastrico e possono pertanto
ridurre la velocità di assorbimento e l’entità di assorbimento di farmaci assunti
contemporaneamente per via orale.
Per la liraglutide, negli studi clinici sono stati riportati pancreatite acuta, colelitiasi,
peggioramento insufficienza renale cronica, aumento frequenza cardiaca, pensieri
suicidari e reazioni neuropsichiatriche. Possibili reazioni di ipersensibilità.
INIBITORI DELL’ENZIMA DPP-IV
VILDAGLIPTIN
 Per os, picco plasmatico in circa 1.5 ore
 Monosomministrazione giornaliera
 Elevata biodisponibilità (85%)
 Debole legame alle proteine plasmatiche (10%)
 Scarso
metabolismo
epatico,
senza
coinvolgimento dei CYP
 Eliminazione per via renale circa 80% dopo
idrolisi
LINAGLIPTIN
ALOGLIPTIN
SITAGLIPTIN
 Per os, picco plasmatico in 1-4 ore
 Monosomministrazione giornaliera
 Elevata biodisponibilità (87%)
 Scarso legame alle proteine plasmatiche (38%)
 Scarso metabolismo epatico (CYP3A4)
 Eliminazione per via renale circa 80%
immodificato
(substrato
del trasportatore
anionico)
SAXAGLIPTIN (più potente)
 Per os, picco plasmatico in 2-4 ore
 Monosomministrazione giornaliera
 Elevata biodisponibilità
 Trascurabile legame alle proteine
plasmatiche (38%)
 Metabolismo epatico (CYP3A4), con
poduzione di metaboliti attivi con potenza
minore
 Eliminazione per via renale
Possibili
effetti
collaterali
degli
inibitori di
DPP-4
LNAGLIPTIN:
reazioni di
ipersensibilità
(orticaria,
angioedema,
iperreattività
bronchiale)
www.aifa.it
SAXAGLIPTIN:,
aumento rischio di
ospedalizzazione
per scompenso
cardiaco
INIBITORI DELL’ α-GLUCOSIDASI INTESTINALE
ACARBOSIO
MECCANISMO D’AZIONE
L’acarbosio lega le α-glucosidasi intestinali che si
trovano sui villi intestinali, responsabili
dell’idrolisi dei carboidrati complessi a zuccheri
semplici, favorendone l’assorbimento.
Negli abitanti delle nazioni industrializzate, le αglucosidasi sono localizzate in modo particolare
nell’alto intestino tenue, dove avviene quindi
l’assorbimento rapido della maggior parte degli
zuccheri introdotti.
L’acarbosio rallenta l’assorbimento dei carboidrati
complessi, che avviene così lungo tutto
l’intestino, riducendo l’iperglicemia postprandiale.
Cardiovasc Diabetol, 2007
INIBITORI DI SGLT2
Glucose reabsorption in the kidney. Sodium glucose cotransporters
(SGLTs) 1 and 2 in the proximal tubule reabsorb 10% and 90% of glucose
from the glomerular filtrate, respectively. SGLT2 inhibitors prevent
glucose transportation through SGLT2.
Eiji Kurosaki , Hideaki Ogasawara Pharmacology & Therapeutics 2013
Ipragliflozin and other sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors in the
treatment of type 2 diabetes: Preclinical and clinical data
Gli inibitori di SGLT2
Meccanismo d’azione primario:
DAPAGLIFLOZIN
Aumento dell’escrezione urinaria di
glucosio, decremento conseguente di
glucosio plasmatico, lieve diuresi
osmotica e aumento escrezione sodio
(possibile deplezione di volume),
incremento perdita calorica, basso
potenziale di indurre ipoglicemia.
CANAGLIFLOZIN
EMPAGLIFLOZIN
Trial CANTATA-M (efficacia e sicurezza in
monoterapia in pz con DM tipo-2 non
adeguatamente controllato con dieta e
esercizio fisico)
(dosi: 100 - 300 mg os/die)
(durata: 26 settimane)
End point:
HbA1c, FPG, PPG, systolyc BP, BW, ..
Lieve diminuzione peso corporeo e
pressione sistolica
Safety concern:
Infezioni urogenitali (> nelle femmine)
CANAGLIFLOZIN
EMPAGLIFLOZIN
Metabolismo: UDP-glucuronosiltransferasi
(UGT) 1A9 e 2B4 (interazioni con
rifampicina, ritonavir, fenobarbital, fenitoina)
In pazienti con diabete di tipo 2 e malattia
cardiovascolare conclamata (es. pregresso
infarto miocardico o ictus)
Segnalati:
Aumento livelli di creatinina sierica,
riduzione GFR, iperpotassiemia,
ipermagnesiemia, iperfosfatemia.
Riscontrata riduzione dell’incidenza di morte
cardiovascolare
Descritta anche riduzione
dell’ospedalizzazione per insufficienza
cardiaca
Riduzione BMD in diversi distretti e aumento
rischio di fratture
Aumento dei livelli di colesterolo LDL
.
Puo aumentare le concentrazioni sieriche di
digossina, con necessità di ridurne la dose.
Warning per gli inibitori di SGLT2
Episodi di chetoacidosi in assenza di
iperglicemia significativa (euglycemic
diabetic ketoacidosis) con nausea, dispena,
dolori addominali.
Da: Inzucchi et al,2012 (update 2015) in DIABETOLOGIA
Per maggiore completezza e dettagli
Linee Guida 2012
INDDM
SE Inzucchi et al.
Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach.
Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Diabetologia (2012) 55: 1577-96.
Update 2015
SE Inzucchi et al.
Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred
approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association
and the European Association for the Study of Diabetes
Diabetologia. (2015) 58(3):429-42.
E inoltre,
From
America Diabetes Association (ADA)
Pharmacological Approaches to glycemic treatment
DIABETES CARE
Vol. 40, supplement 1 (January 2017)
pp 564-574