Percorsi diagnostico-terapeutici nelle patologie respiratorie: neoplasie polmonari Prof. Gaetano Caramori MD, PhD Centro Interdipartimentale per lo studio delle Malattie Infiammatorie delle vie aree e patologie Fumo-correlate (CEMICEF, ex Centro di Ricerca su Asma e BPCO) Sezione di Medicina Interna e Cardio-Respiratoria (ex Sezione di Malattie dell’Apparato Respiratorio) Università di Ferrara, Italy [email protected] MEDICUS MILES CONTRA MORTEM MORTIQUE IPSA SUBJECTUS Università di Ferrara (ex labore fructus) CLASSIFICAZIONE DELLE NEOPLASIE POLMONARI • Le neoplasia polmonari possono essere classificate in primitive e secondarie. • Le neoplasie polmonari primitive possono essere benigne o maligne, ma circa il 90-95% di esse sono carcinomi, circa il 5% sono carcinoidi bronchiali ed il 2-5% sono neoplasie mesenchimali e di altra origine. CLASSIFICAZIONE DELLE NEOPLASIE POLMONARI • Le neoplasie polmonari secondarie sono sempre maligne, molto frequenti (il polmone è una delle sedi metastatiche più frequenti delle neoplasie extratoraciche). Il 20-50% di tutti i pazienti con neoplasie solide extrapolmonari all’autopsia hanno metastasi polmonari e nel 15-25% dei casi il polmone è l’unica sede metastatica. Le neoplasie con maggiore propensione alle metastasi polmonari sono il melanoma maligno, alcuni sarcomi (Ewing, osteosarcoma), il carcinoma mammario, prostatico, renale, uterino e tiroideo, le neoplasie a cellule germinali del testicolo ed il coriocarcinoma uterino. EPIDEMIOLOGIA DEL CARCINOMA POLMONARE • Le prime notizie relative all’epidemiologia del cancro polmonare risalgono al 1420 con l’apertura delle miniere di cobalto e nichel a Schneeberg, in Austria (morti il 50% dei minatori). • Fino alla fine della seconda guerra mondiale il carcinoma polmonare veniva considerato in Italia una neoplasia rara. EPIDEMIOLOGIA DEL CARCINOMA POLMONARE • Attualmente il carcinoma polmonare è la più frequente neoplasia maligna e la principale (17% di tutti i casi) causa di morte per neoplasia nel mondo sia nei maschi (24% di tutti i casi) che nelle femmine (10% di tutti i casi) con oltre 3000 morti al giorno in tutto il mondo. • L’incidenza del carcinoma polmonare è in continuo aumento. Nel 1950 il tumore del polmone era di abbastanza raro riscontro, nei decenni dal 1950 al 1980 il tasso di mortalità per tumore del polmone è aumentato del 225% nei maschi e del 330% nelle donne. EPIDEMIOLOGIA DEL CARCINOMA POLMONARE • In Italia si hanno attualmente circa 41.000 nuovi casi di carcinoma polmonare ogni anno con circa 33.700 (25.150 maschi ed 8.550 femmine) morti ogni anno per carcinoma polmonare. • In Italia attualmente il rischio di avere una diagnosi di tumore polmonare nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è pari ad 1 caso ogni 15 uomini ed 1 caso ogni 71 donne. AIRTUM 2015 Numero stimato di nuove diagnosi di tumore (Italia 2014, per genere) FEMMINE MASCHI TOTALE Colon retto 22.700 29.100 51.800 Mammella 48.200 - 48.200 Polmone 11.400 29.500 40.900 Prostata - 36.300 36.300 Vescica 4.900 20.900 25.800 Tiroide 12.200 4.100 16.300 5.80 8.600 14.400 LNH 5.900 6.900 12.800 Pancreas 6.700 6.000 12.700 Rene e vie urinarie 4.300 8.300 12.600 Fegato 3.800 8.600 12.400 VADS 2.100 7.200 9.300 Leucemie 3.500 4.400 7.900 Corpo dell’utero 8.300 - 8.300 Cute (melanomi) 5.200 5.600 10.800 Stomaco TUTTI I TUMORI esclusa cute FEMMINE 40.00 30.00 0 0 20.00 10.00 0 0 0 10.00 20.00 30.000 40.000 0 0 169.400 196.100 365.500 MASCHI AIRTUM 2015 EZIOLOGIA DEL CARCINOMA POLMONARE Il fumo di tabacco, da solo, od in associazione con altri carcinogeni polmonari, è responsabile del 90% circa dei casi osservati di carcinoma polmonare in Italia e nel mondo. Il rischio relativo è strettamente correlato con il numero di sigarette fumate/dì (pack-years), con la durata in anni dell’abitudine al fumo, con la tendenza ad inalare il fumo di sigaretta. Il rischio relativo dei fumatori considerati in toto rispetto ai non fumatori è pari a 10 mentre quello dei forti fumatori (>40 sigarette/dì per numerosi anni) è 60 volte superiore. Negli ex fumatori il rischio si riduce dopo 10-15 anni dalla cessazione del fumo, ma non torna mai a quello dei non fumatori. Le donne fumatrici hanno un rischio aumentato rispetto ai maschi fumatori. Le tre principali classi di sostanze cancerogene per il polmone presenti nel fumo di sigaretta sono rappresentate da: - Idrocarburi aromatici policiclici (es. il benzopirene); -Nitrosamine [es. 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-buta-none (NNK) ] derivate dalla combustione della nicotina nel tabacco. -Polonio 210. Solo l’11% circa di tutti i fumatori sviluppa durante la vita un carcinoma polmonare suggerendo l’importanza di fattori genetici. Il fumo di sigaro e di pipa aumenta il rischio di carcinoma polmonare, ma in misura molto minore rispetto al fumo di sigaretta. Si ritiene che ogni anno negli USA circa 3000 adulti non fumatori muoiono ogni anno per la loro esposizione al fumo passivo. EZIOLOGIA DEL CARCINOMA POLMONARE Esistono alcuni cancerogeni polmonari professionali ,essi sono rappresentati principalmente da: -Asbesto (nei non fumatori, RR 5 volte rispetto ai non esposti non fumatori; nei fumatori RR 50-90; il tempo di latenza è in genere 10-30 anni) - Berillio e suoi composti -.Nichel e suoi composti -Arsenico e composti dell’arsenico -Composti del cromo -Radon ed i suoi prodotti di decadimento (nei minatori di uranio non fumatori RR 4 volte rispetto alla popolazione generale, nei minatori fumatori RR 10 volte). Il radon è anche un inquinante degli spazi confinati. Vi è un aumentata incidenza di carcinoma polmonare nei sopravvissuti all’esplosione delle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki. CLASSIFICAZIONE CLINICO-PATOLOGICA DEL CARCINOMA POLMONARE (OMS) NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC= carcinoma polmonare non a piccole cellule) and Small Cell Lung Cancer (SCLC= carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma) NSCLC ( 80%) SCLC (20%) A grandi cellule Adenocarcinoma A cellule squamose Caramori G 2017 Epidemiologia del carcinoma polmonare nella UO di Pneumologia di Ferrara NSCLC • Incidenza ~75% • Rapporto maschi/femmine 7:1 • Età SCLC ~25% 7:1 >95% hanno più di 50 anni Caramori G 2017 Sintomi e segni clinici nel carcinoma polmonare Dovuti alla diffusione intratoracica del tumore Dovuti alla diffusione extratoracica del tumore Sindromi paraneoplastiche Caramori G 2017 Sintomi e segni iniziali all’esordio clinico e relativa frequenza del carcinoma polmonare Sintomi e segni Frequenza (%) Sintomi e segni Frequenza (%) Tosse 75 “Clubbing” 20 Calo ponderale 68 Febbre 15-20 Dispnea 58-60 Astenia 10 Dolore toracico 45-49 S.della VCS 4 Emottisi 29-35 Disfagia 2 Dolore osseo 25 Sibili e stridore 2 SINDROMI MEDIASTINICHE A seconda delle strutture anatomiche coinvolte si distinguono: a) Sindromi mediastiniche semplici (più rare): - Sindromi respiratorie - Sindrome digestive - Sindromi neurologiche - Sindromi cardio-circolatorie b) Sindromi mediastiniche composte (più frequenti): Sono dovute alla presenza di due o più sindromi mediastiniche semplici variamente associate. Johann Friedrich Horner, era un Oculista Svizzero che ha descritto nel 1869 la sindrome che prende il suo cognome. In Francia e in Italia è anche nota con l’eponimo di sindrome di Bernard-Horner in omaggio al Fisiologo Francese Claude Bernard che ne ha chiarito la patogenesi. Horner JF. Über eine Form von Ptosis. Klin Monatsbl Augenheilk 1869;7:193-8. Sindrome di Bernard-Horner nell’occhio sinistro con ptosi della palpebra superiore, miosi e eterocromia dell’iride Gesundheit B and Greenberg M. N Engl J Med 2005;353:2409-2410 Le fibre del sistema simpatico innervano stimolandoli il muscolo dilatatore dell'iride e il muscolo palpebrale di Müller. Pertanto una compromissione del sistema simpatico provoca una condizione caratterizzata da miosi e ptosi palpebrale, nota come sindrome di Bernard-Horner. La pupilla affetta mostra un deficit completo o un ritardo della dilatazione al buio, mentre i riflessi fotomotore e di accomodazione sono conservati. Questa condizione è causata da eventi patogeni che possono localizzarsi lungo tutto il decorso del sistema simpatico oculare. SINDROMI MEDIASTINICHE NEUROLOGICHE DA INTERESSAMENTO DEL PLESSO BRACHIALE La paralisi del plesso nervoso cervicobrachiale provoca la sindrome di CiuffiniPancoast-Tobias (nevralgie all’ arto superiore omolaterale, a volte associata ad atrofia dei muscoli della mano con osteopenia locale secondaria) che a volte è associata a sindrome di Parfour-Petit o di Bernard-Horner. Sintomi e segni correlati con la diffusione intratoracica: Sindrome di Pancoast Tumore del solco superiore Istotipo più frequente: squamocellulare Dolore spalla e braccio omolaterale Atrofia Modificazione temperatura cute Sintomi da interessamento del plesso brachiale (C8T1) Sintomi da interessamento del ganglio stellato Sintomi e segni correlati con la diffusione intratoracica: ostruzione vena cava superiore Compressione o invasione della vena cava superiore da parte del tumore Nel 40% dei casi: microcitoma Causa stasi ematica e possibili microtrombi: elevata frequenza di metastasi cerebrali Segni e sintomi Congestione ed edema al volto e collo Edema della radice degli arti superiori Circoli collaterali Cefalea, sonnolenza, dispnea, disfagia Sintomi e segni correlati con la diffusione intratoracica del carcinoma polmonare: Interessamento pleurico Idropneumotorace in paziente con versamento pleurico emorragico da adenocarcinoma Versamento pleurico: istotipo più comune è l’adenocarcinoma Numerose metastasi pleuriche da adenocarcinoma Sintomi e segni che suggeriscono la diffusione metastatica extratoracica del carcinoma polmonare Sintomi riferiti all’anamnesi: Generali: perdita di peso > 5 kg Muscoloscheletrici: dolore scheletrico focale Neurologici: cefalea, sincope, convulsioni, debolezza Segni all’esame obiettivo: Linfoadenomegalia periferica (>1 cm) Raucedine, sindrome della VCS Dolore osseo alla pressione Epatomegalia (>13 cm) Masse palpabili Esami di laboratorio: Ematocrito < 40%(uomo) o < 35% (donne) Fosfatasi alcalina, ALT e AST aumentate Frequenza del coinvolgimento metastatico di diversi organi nel carcinoma polmonare Sede Sistema nervoso centrale Linfonodi cervicali Frequenza (%) 20-50 15-60 Ossa Cuore e pericardio 25 20 Rene (dati autoptici) Gastrointestinale (dati autoptici) Pleura 10-15 12 8-15 Surrene Fegato 2-22 1-35 Coinvolgimento metastatico di diversi organi nel carcinoma polmonare Linfoadenomegalia laterocervicale da metastasi di Ca polmonare (sintomi riferiti:dispnea, disfagia) Metastasi vertebrali da Ca polmonare con riduzione dello speco (intenso dolore al rachide, sintomi neurologici da compressione midollare) Manifestazioni cliniche del carcinoma polmonare da sindrome paraneoplastica (10% dei casi) • Sintomi segni secondari alla neoplasia in sedi distanti dal tumore e dalle sue metastasi. • Sono prodotte da fattori sistemici da parte del tumore (ormoni, anticorpi, complessi immuni, prostaglandine, citochine) • Non correlate alle dimensioni del tumore • Possono precedere il tumore o nella fase terminale della malattia Sindromi paraneoplastiche più comuni associate al carcinoma polmonare 1) Endocrine: - Sindrome di Cushing (ACTH) - Ipercalcemia (PTH, PTH-RP, PGE2) :SCC - Ipocalcemia (calcitonina) - Ipofosfatemia 3) Scheletriche/articolari: -Ippocratismo digitale - Osteoartropatia ipertrofica polmonare 4) Cutanee: - Ipertricosi lanuginosa -Sindrome da inappropriata - Eritema girato secrezione di ADH (SCLC) - Cheratosi seborroica - Ginecomastia (gonadotropine) - Acanthosis nigricans -Sindrome da somatostatinoma -Sindrome da carcinoide 5) Cardiovascolari/Ematologiche: -Ipoglicemia -Tromboflebite Trousseau). 2) Neuromuscolari: - Encefalite limbica migrante (sindrome - CID - Degenerazione cerebellare subacuta -Anemia, reazione piastrinosi -Degenerazione spino-cerebellare -Endocardite non batterica (marantica) -Mielite trasversa -6) Renali: -Neuropatia periferica -Sindrome di Lambert-Eaton -Polimiosite di leucemoide, eosinofilia, -Sindrome nefrosica (glomerulopatia a lesioni minime) 6) Sistemiche: - Febbre, anoressia, cachessia Importanti momenti decisionali nella gestione iniziale del malato con carcinoma polmonare • Scelta del percorso diagnostico • Valutazione degli esami clinici Determinazione dello stadio clinico Indicazione al trattamento elettivo ESAME CLINICO Diagnosi Esame citopatologico espettorato Fibrobroncoscopia con biopsia Agobiopsia TC guidata Mediastinoscopia Biopsia linfonodi superficiali Biopsia lesioni a distanza Toracentesi e citologia del versamento pleurico Videotoracoscopia chirurgica Toracotomia Stadiazione Rx e TC torace TC o ecografia addome TC SNC Scintigrafia ossea PET total body Valutazione funzionale pre-op Funzione cardiaca Funzione polmonare DIAGNOSI DI CARCINOMA DEL POLMONE DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DEL TORACE SOSPETTA NEOPLASIA POLMONARE ( NON E’ POSSIBILE AVERE LA CONFERMA DELLA EZIOLOGIA CON LA SOLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI) Il paziente con diagnosi radiologica di sospetta neoplasia del polmone di natura da definire deve essere spesso inviato ad uno specialista di Chirurgia Toracica e/o di Radiologia Interventistica per la conferma anatomo-patologica della lesione TUMORE DEL POLMONE: radiografia del torace a) ingrandimento ilare b) lesione periferica c) lesione periferica e ingrandimento ilo omolaterale d) atelettasia e) atelettasia e versamento pleurico associato f) lesione periferica con versamento pleurico DIAGNOSI ANATOMO-PATOLOGICA DI CARCINOMA POLMONARE La metodica diagnostica per ottenere un campione ottimale di cellule o di tessuto per la diagnosi citopatologica o istopatologica varia (esempio: espettorato, fibrobroncoscopia, agoaspirato, biopsia TC guidata, mediastinoscopia, videotoracoscopia) a seconda della sede e del tipo di lesione che si sospetta e va discussa di volta in volta anche con i Colleghi della Chirurgia Toracica e/o della Radiologia Interventistica e con il paziente per concordare l’approccio migliore in base al quadro clinico-radiologico e meno rischioso. Diagnosi di certezza di carcinoma polmonare • Esame citopatologico dell’espettorato per cellule neoplastiche in 3 giorni consecutivi -Basso costo -Elevata % falsi negativi, influenzati da tipo istologico (squamocellulare) e dalla sede della lesione (centrale: 80%, periferica e <3 cm:20%) • Esame citopatologico per cellule neoplastiche del versamento pleurico (quando presente) APPROCCIO ENDOSCOPICO ALLA DIAGNOSI ANATOMO-PATOLOGICA NEL SOSPETTO CARCINOMA POLMONARE Tumori centrali (70-80%) Fibrobroncoscopia + biopsia bronchiale Tumori periferici (20-30%) Fibroncoscopia + biopsia transbronchiale Agoaspirato percutaneo transtoracico VATS Lesioni polmonari diffuse (1,5-2,5%) nel carcinoma bronchiolo-alveolare: BAL FIBROBRONCOSCOPIA • Diagnosi: Localizzazione della neoplasia ( segni diretti ed indiretti) Estensione locale Diagnosi di certezza e tipizzazione cito-istopatologica • Stadiazione clinica: T: Coinvolgimento carena tracheale Distanza dalla carena tracheale Lesioni controlaterali ( >/< 2 cm) N: approccio trans-tracheobronchiale (TBNB-TBNA) - linfonodo adiacente alla via aerea - il campionamento di N deve precedere quello bronchiale - punti di repere (Wang) USO DIAGNOSTICO DELLA FIBROBRONCOSCOPIA Ispettiva Biopsia endobronchiale Agoaspirato transbronchiale di linfonodi Agoaspirato transbronchiale sotto fluoroscopia Spazzolamento Biopsia transbronchiale Lavaggio bronchiale AGOASPIRAZIONE TRANSBRONCHIALE - INDICAZIONI MAGGIORI: • adenopatia ilare o mediastinica • compressione bronchiale estrinseca • infiltrazione della sottomucosa bronchiale • noduli periferici MINORI: • lesione ad ampia componente necrotica • lesioni facilmente sanguinanti • necessità chirurgica di stabilire l’esatto punto di campionamento • follow-up di tumore polmonare a piccole cellule e linfoma MEDIASTINOSCOPIA Attuata sotto anestesia totale, dal Chirurgo Toracico, comporta l’inserimento del mediastinoscopio attraverso una incisione della cute subito sopra la regione soprasternale. Ha una morbilità e mortalità perioperatoria (bassa). CHIRURGIA TORACICA VIDEO-ASSISTITA [VATS (VIDEO ASSISTED THORACIC SURGERY)] Aorta Attuata sotto anestesia totale. Sotto il controllo visivo il Chirurgo Toracico può con l’aiuto di sonde, esaminare la consistenza della lesione; mediante pinza bioptica ottiene materiale tessutale per reperti istopatologici e microbiologici. Ha una morbilità e mortalità peri-operatoria(bassa). VATS: INDICAZIONI • Versamenti pleurici idiopatici o maligni • Valutazione di adenopatie mediastiniche • Nodulo polmonare indeterminato – – – – non calcificato, diametro < 3 cm eziologia indeterminata dopo appropriato work-up localizzato nel 3° esterno del polmone esclusa tramite FBS qualsiasi compromissione endobronchiale • Resezione cuneiforme (wedge resection) in pz stadio I con funzioni cardiopolmonari compromesse • VATS lobectomia TORACOTOMIA ESPLORATIVA Attualmente non più usata frequentemente a scopo diagnostico eccetto quando le altre procedure di diagnosi anatomo-patologica, meno invasive, hanno fallito in quei pazienti che hanno una massa polmonare senza altre lesioni o condizioni cliniche generali che controindicano l’intervento. Ha una morbilità e mortalità perioperatoria significativa. CLASSIFICAZIONE CLINICA Sistema TNM T TUMORE N LINFONODI M METASTASI Stadio TNM Sopravvivenza a 5 anni I T1a,bN0M0 T2aN0M0 60 38 IA IB II T1a,bN1M0 T2a,bN1M0 T3N0M0 34 24 22 IIA IIB IIB IIIA T3N1M0 T1-3N2M0 9 13 IIIA IIIA IIIB ogniTN3M0 T4ogniNM0 7 3 IIIB IIIB IV OgniT,ogni N, M1 1 IV 7° classificazione TNM NSCLC (Goldstraw P, J Thorac Oncol 2007) Stadiazione carcinoma polmonare a piccole cellule: malattia limitata Malattia localizzata ad un solo emitorace compreso il coinvolgimento dei linfonodi ilari, mediastinici e sovra-claveari omolaterali , con o senza la presenza di versamento pleurico omo-laterale Stadiazione carcinoma polmonare a piccole cellule: malattia estesa Metastasi a distanza •La prognosi è correlata con il numero e la sede di metastasi (fegato e midollo osseo) •Se l’encefalo è l’unica sede sopravvivenza simile a ML SNC Linfonodi cervicali Cute Fegato Ossa Linfonodi sopraclaveari controlaterali Polmone controlaterale Surrene Carcinoma polmonare: scintigrafia ossea Carcinoma polmonare: PET total body ESAMI FUNZIONALI RESPIRATORI NEL CARCINOMA DEL POLMONE Non esistono segni funzionali respiratori patognomonici carcinoma polmonare, possono essere, a volte, presenti : di • Sindrome disventilatoria di tipo ostruttivo (la morfologia della curva flusso-volume è fondamentale per sospettare ad esempio una ostruzione intratoracica fissa o variabile delle grosse vie aeree extrapolmonari). Se è presente una miastenia gravis può essere presente una sindrome disventilatoria restrittiva. • L’emogasanalisi arteriosa può essere normale o mostrare, a seconda dell’interessamento funzionale, una ipossiemia di grado variabile con normocapnia. In alcune lesioni può comparire anche una ipercapnia. Decorso clinico e prognosi nel carcinoma polmonare Il decorso clinico è più o meno rapido ed imprevedibile. In genere la prognosi è infausta. La prognosi del carcinoma polmonare è variabile a seconda dell’istotipo e dello stadio, ma considerando tutti gli stadi della malattia la sopravvivenza globale è del 40% ad 1 anno e del 14% circa a 5 anni. CENNI DI TERAPIA DEL CARCINOMA POLMONARE La terapia del carcinoma polmonare dipende dall’istotipo e dallo stadio. Il carcinoma polmonare a piccole cellule viene operato solo in caso di malattia limitata ed esclusivamente all’interno di protocollo di ricerca sperimentali, in tutti gli altri casi è indicato solo chemioterapia con o senza radioterapia. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule viene sempre sottoposto ad operazione chirurgica (con o senza chemioterapia/radioterapia pre- o post-operatoria) fino allo stadio IIIA, se le condizioni cliniche generali del paziente non aumentano eccessivamente il rischio operatorio. Nel NSCLC in stadio avanzato è indicata radioterapia e/o chemioterapia. In alcuni casi (particolarmente donne non fumatrici, asiatiche, con adenocarcinoma e mutazioni dell’EGFR ) è indicata la terapia con inibitori di tirosin chinasi (EGFR), o di ALK o del fattore di crescita VEGF o modulatori dell’apoptosi CENNI DI TERAPIA SINTOMATICA DELLE NEOPLASIE POLMONARI In presenza di una sindrome della vena cava superiore se l’occlusione è di origine trombotica (ad esempio secondaria ad una compressione) è indicato il posizionamento ad opera di un Radiologo Interventista o di un Chirurgo Vascolare di una protesi endovasale. Qualora sia invece presente una infiltrazione neoplastica della vena cava superiore è indicato contattare immediatamente il Radioterapista per una radioterapia elettiva locale in urgenza. In alcuni casi è indicata una terapia sintomatica con, ad esempio, farmaci antitosse, antidolorifici, diuretici (sindromi circolatorie), posizionamento di un sondino nasogastrico per l’alimentazione (in presenza di una stenosi esofagea). PREVENZIONE DEL CARCINOMA POLMONARE Attualmente rimane prevenzione primaria di importanza fondamentale la Evitare, l’esposizione attiva e/o passiva a fumo di tabacco, in particolare di sigaretta, ma anche pipe e sigari. Questa rappresenta una fondamentale misura di salute pubblica. Evitare, ove possibile, l’esposizione alle radiazioni ionizzanti Evitare, ove possibile, l’esposizione professionale od in ambienti aperti (inquinamento atmosferico) a cancerogeni polmonari noti.