7-PANCREAS E METABOLISMO

PANCREAS E REGOLAZIONE
DEL METABOLISMO
Il pancreas
• Isole di Langerhans:
–
–
–
–
cellule
cellule
cellule
cellule
A: glucagone
B: insulina
D: somatostatina
F: polipeptide pancreatico
2 milioni di isole di Langerhans
Circa 0.1 mm di diametro
Quattro tipi cellulari
A: glucagone
B: insulina (e amilina o IAPP)
D: somatostatina
F: polipeptide pancreatico
Leydig
Sertoli
Oehl
L’insulina:
-prodotta nelle cellule B
-due peptidi (21 aa, 30aa)
-collegati da ponti disolfuro
- emivita: 5 min
- catabolismo nei tessuti dove
agisce (dopo endocitosi)
Meccanismo d’azione
Gli IGF sono responsabili di una modesta attività
insulinica anche in assenza di pancreas e di insulina
Meccanismo d’azione
Il legame con il recettore è seguito da
internalizzazione e demolizione: emivita 5 min
Trasportatori del
glucosio
Muscolo e
tessuto adiposo
fegato
Nel muscolo scheletrico
• La captazione di glucoso via GLUT4 è attivata
dalla attività contrattile in modo indipendente
da insulina
• Effetto ipoglicemizzante dell’esercizio
Esercizio e uptake di glucoso
• resintesi di ATP via adenilatokinasi:
ADP+ADP = ATP + AMP
• attivazione della AMPkinase
• esternalizzazione GLUT4
• aumentata espressione GLUT4
Effetti dell’insulina
• aumenta la captazione di glucosio dal
plasma (eccetto che nel cervello):
ipoglicemia
• aumenta la captazione di aminoacidi dal
plasma
• aumenta la captazione dei lipidi delle
lipoproteine: chiarificazione del plasma
• stimola l’anabolismo glicidico, lipidico,
protidico
• aumenta la captazione di K+ (pompa Na/K)
• stimola la crescita (anabolismo)
• Effetti rapidi
– aumento captazione glucoso e altri
effetti sulle membrane
• Effetti lenti
– Attivazione della sintesi proteica e
inibizione della proteolisi
– Attivazione glicogenosintesi
– Aumento captazione lipidi (lipoprotein
lipasi) e blocco lipasi ormon-sensibile
• Effetti lentissimi-trascrizionali
– Trascrizione geni implicati nei trasporti di
membrana e nel metabolismo
Regolazione della secrezione
• Stimolata da
–
–
–
–
–
–
–
Glucosio - iperglicemia
Aminoacidi - iperaminoacidemia
ormoni gastroenterici
acetilcolina (vago)
glucagone
agonisti b-adrenergici
Sulfonilurea (bloccante canali K+, antidiabetico orale)
• Inibita da
– somatostatina
– agonisti a-adrenergici
– fenitoina, allossana
Liberazione
insulina
disponibile
Liberazione
insulina neosintetizzata
La curva di tolleranza al glucoso
75 g di glucoso in 300 ml di acqua
Minor effetto della iniezione di glucoso endovena
Il diabete mellito
tipo I: mancanza di insulina
tipo II: ridotta risposta all’insulina
•
•
•
•
poliuria con glicosuria
polidipsia (da iperosmolarità e ipovolemia)
polifagia (glucostati)
iperglicemia
• acidosi da corpi chetonici
coma e morte
• Complicanze: neuropatia periferica, retinopatia,
nefropatia, aterosclerosi
Ridotta utilizzazione e perdita di glucosio
glucosio
Conseguenze del diabete non compensato
Eccesso di insulina:
errori di somministrazione
insulinoma
• Ipoglicemia
• sintomi neuro-ipoglicemici
• coma ipoglicemico
Il glucagone
Proglucagone
espresso in
cell. A e cell. L
Enteroglucagone=
glicentina
Glucagone: peptide di 29 aa
Ossintomodulina (Oxy): glucagone + aa
Glicentina: glucagone + GRPP
GRPP: glycentin related polypeptide
GLP1/2: glucagon-like polypeptide
MPGF: major pro-glucagon fragment
Neurotrasmettitori, Ormoni e Peptidi
Gastrointestinali
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nome
cellule di produzione
Acetilcolina terminazioni nervose
Noradrenalina terminazioni nervose
NO
terminazioni nervose
sostanza P
terminazioni nervose
VIP
terminazioni nervose
Gastrina
G(stomaco),APUD, TG
CCK
I(duodeno)
GIP
K(duodeno,digiuno)
secretina
S(duodeno)
glucagone
A(stom., duod., pancreas)
glicentina
L(intestino)
guanilina
cell. Paneth duodeno
peptide YY
mucosa intestinale
polipeptide pancreatico F(pancreas)
effetti
stimola secrez e contraz
inibisce rilascio Ach
rilasciam. muscolo liscio
rilasciam. muscolo liscio
secr. H+, motil. stom.
secr. enzimi e bile
secr. insulina, inib.stom.
secr. bicarbonato
iperglicemia
inibizione contraz intest.
secr. intestinale Clinibizione stomaco
rallenta assorbimento int.
Meccanismo d’azione
•
•
•
•
•
•
•
•
recettori a serpentina
attivazione adenilciclasi
cAMP → attivazione PKA
attivazione glicogenolisi
inibizione glicolisi
nel fegato
rilascio di glucosio
attivazione lipasi ormon sensibile
nel tess. adiposo
rilascio di FFA
Effetti del glucagone
• Effetto iperglicemizzante svolto a livello epatico
(attivazione glicogenolisi e blocco glicolisi)
•Effetto lipolitico a livello del tessuto adiposo
•Effetto inotropo positivo nel cuore ad alte dosi
Regolazione della secrezione
• Stimolata da
–
–
–
–
–
ipoglicemia
iper-aminoacidemia
CCK e gastrina
cortisolo
agonisti b-adrenergici
–
–
–
–
–
iperglicemia
somatostatina
secretina
FFA e corpi chetonici
agonisti a-adrenergici
• Inibita da
Rapporto molare insulina/glucagone
•
•
•
•
•
Condizione
dopo pasto
glucoso i.v.
digiuno notturno
digiuno prolungato
rapporto I/G
70
25
2
0.4
REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
• Metabolismo e’ l’insieme dei processi di trasformazione
dei substrati energetici
• Necessità di regolazione per
– Anabolismo (accumulo) vs catabolismo (liberazione di
energia dai substrati energetici)
– Nutrizione discontinua - utilizzo dell’energia continuo
– accumulare e rilasciare ritmicamente
– Richiesta energetica variabile (sonno, esercizio fisico,
ecc)
Nutrizione
Proteine,
glicogeno,trigliceridi
assunzione di alimenti
Digestione
assorbimento
aminoacidi, glucoso,
anabolismo
catabolismo
acidi grassi
catabolismo
Liberazione di
energia
Lavoro
Calore
Energia chimica (sintesi)
Circa 10 g di glucoso sono presenti nei 14 litri del LEC
Alcune decine di g di glicogeno sono presenti nei tessuti
Ormoni e metabolismo glicidico
• Ormoni iperglicemizzanti (catabolici):
– glucagone
– GH
– glucocorticoidi
– catecolamine
– ormoni tiroidei
• Ormoni ipoglicemizzanti (anabolici): insulina
Ormoni iperglicemizzanti
Finalismo:
omeostasi glicidica (alimentazione-digiuno): glucagone, GH
aumento glicemia (emergenza): cortisolo, adrenalina
azioni: attivazione glicogenolisi e neoglucogenesi
sede d’azione : fegato (solo il fegato può rilasciare glucoso)
Ormoni ipoglicemizzanti
Finalismo:
omeostasi glicidica (abbassamento glicemia-formazione
scorte-messa a disposizione di glucoso) : insulina
azioni: aumento captazione, attivazione esochinasi,
attivazione glicogenosintesi
sede d’azione : fegato, muscolo, tessuto adiposo, ecc
Ormoni e metabolismo lipidico
• facilitano la deposizione dei trigliceridi (anabolici):
– insulina,
– estrogeni
– androgeni
• stimolano la lipolisi e la liberazione di FFA (catabolici):
– catecolamine,
– glucagone,
– GH,
– glucocorticoidi
Ormoni e metabolismo lipidico
• finalismo:
– omeostasi (insulina)
– disponibilita’ di energia (glucagone,
catecolamine, glucocorticoidi, GH)
• regolazione basata su:
– lipasi ormon-sensibile
– lipoprotein-lipasi (insulina)
Ormoni e metabolismo proteico
• Anabolizzanti:
–
–
–
–
–
insulina,
GH-IGF1,
ormoni tiroidei,
androgeni,
estrogeni
• Catabolizzanti:
– glucocorticoidi
– ormoni tiroidei (ad alte dosi)
Ormoni del digiuno
• il digiuno, diverse durate:
– Interprandiale (2-6 ore)
– Notturno (10-14 ore)
– Prolungato (1 giorno-settimane)
• il digiuno richiede:
– mobilizzazione delle scorte energetiche
(glicidiche, lipidiche,proteiche)
– mantenimento della glicemia
• ormoni del digiuno sono:
– glucagone,
– GH,
– catecolamine
Ormoni dell’abbondanza energetica postprandiale
• La fase post-prandiale richiede
– abbassamento di glicemia, aminoacidemia, lipemia
(chiarificazione del plasma)
• Ormone responsabile è
– Insulina
Picco glicemico post-prandiale
Picco aminoacidemico post-prandiale
• Notare il piu’ rapido
assorbimento dei
peptidi rispetto al
singolo aminoacido
Ormoni nell’esercizio fisico aerobico
•
•
•
•
•
•
•
•
Riduzione secrezione di insulina e aumento della captazione
di glucoso
Scarso e tardivo aumento del glucagone
Aumento secrezione di catecolamine (2-6 volte, in
proporzione all’intensita’)
Aumento secrezione di cortisolo in proporzione all’intensita’
Aumento secrezione di ACTH
Aumento livello di T3 e T4
Aumento secrezione di GH ( e quindi IGF-I) in proporzione
all’intensita’
Aumento secrezione di ADH
Riduzione della secrezione insulinica durante
l’esercizio aerobico
variazioni dell'insulinemia durante
l'esercizio fisico
insulinemia
microunita'/ml
20.0
esercizio
ricupero
17.5
15.0
12.5
10.0
0
10
20
30
40
minuti
L’esercizio attiva la captazione di glucosio indipendente
dall’insulina e aumenta la risposta all’insulina
Variazione utilizzo substrati durante
l’esercizio aerobico
•
•
•
•
•
•
Riposo
Prot. 5%, Glic. 35%, Lip. 60%
Esercizio intenso di breve durata
Prot. 2%, Glic. 95%, Lip. 3%
Esercizio intenso di lunga durata
Prot. 10%, Glic. 70%, Lip. 20%
Le scorte di glicogeno epatico si esauriscono dopo
circa 2 ore di esercizio → ipoglicemia da esercizio
incidenza del diabete di tipo II
incidenza per 100000
persone.anno
400
300
200
100
0
<1
1
2-4
>4
sessioni settimanali di attivita' fisica
attivita' fisica
sedentari
incidenza diabete di tipo II
L’esercizio protegge
contro il diabete di
tipo II
incidenza per 100000
persone.anno
750
500
250
0
1.0
2.0
3.0
Body mass index
4.0
Body
index/10
(massamass
corporea
kg/altezza 2 m2)
Ormoni e esercizio fisico
• Effetti dell’allenamento di potenza (resistance):
– aumento secrezione di testosterone
– attivazione del sistema GH-IGF1
– riduzione degli incrementi di cortisolo e di
catecolamine
Ormoni che agiscono sul cuore e sui vasi
durante l’esercizio fisico
• le catecolamine: adrenalina e nor-adrenalina
– su recettori beta1 effetto inotropo +,
cronotropo +, lusitropo
– necessario l’effetto “permissivo” dei
glucocorticoidi
• gli ormoni tiroidei:
– via aumento recettori beta1, effetto simile a
catecolamine
• il glucagone:
– effetto inotropo + (dosi alte)
• il GH:
– effetto trofico sul cuore (?)
Ormoni che agiscono sul muscolo scheletrico
durante l’esercizio fisico
• le catecolamine: su recettori beta 2: aumentano forza
e trofismo
• il GH: aumenta il trofismo
• il testosterone: aumenta il trofismo
• i glucocorticoidi: demoliscono proteine muscolari
(atrofia)
Ormoni che agiscono sul cervello durante
l’esercizio fisico
• protezione del cervello ad opera della barriera ematoencefalica
• ormoni che agiscono in ogni distretto cerebrale:
–
–
–
–
catecolamine,
ormoni tiroidei,
glucocorticoidi,
androgeni/estrogeni
• ormoni che agiscono solo nelle zone esterne alla
barriera: insulina
• L’esercizio attiva i neuroni a peptidi opioidi: benessere
post-esercizio
Misura del metabolismo
calorimetria indiretta
Metabolismo
cellulare
Consumo di ossigeno e produzione di
anidride carbonica
• L’ossigeno che entra nel nostro corpo
corrisponde all’ossigeno che le cellule usano:
V’O2 (ml/min)
• La anidride carbonica che esce dal nostro
corpo corrisponde a quella che le cellule
producono: V’CO2 (ml/min)
• Il rapporto V’CO2 /V’O2 e’ il quoziente
respiratorio (QR o RER)
In un adulto sano a riposo
• V’O2 = 250 ml/min
• V’CO2 = 200 ml/min
• QR= V’CO2 / V’O2 =0.8
Equivalente calorico dell’ossigeno
• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato,
ossigeno consumato e energia prodotta
•
•
•
•
•
substrato
glucidi
lipidi
protidi
misto
QR
1
0.7
0.8
0.85
O2l/g
0,84
2.00
0.96
Cal/g Cal/O2l
4.2
5.0
9.4
4.7
4.3
4.5
4.8
kJ/O2l
21.1
19.6
20.1
20.3
Il metabolismo energetico: quanta energia
consumata in un giorno ?
• calorimetria diretta
• calorimetria indiretta:
– il consumo di ossigeno
– l’equivalente calorico dell’ossigeno
– il quoziente respiratorio
Equivalente calorico dell’ossigeno
• Esistono relazioni precise fra substrato ossidato,
ossigeno consumato e energia prodotta
• substrato QR
•
•
•
•
glucidi
lipidi
protidi
misto
O2l/g Cal/g Cal/O2l
1
0,84
0.7
2.00
0.8
0.96
0.85
4.2
9.4
4.3
5.0
4.7
4.5
4.8
kJ/O2l
21.1
19.6
20.1
20.3
Il metabolismo basale
• 250 ml-O2/min x 1440 min/giorno ≈
360 litri-O2/giorno
• 360 litri-O2/giorno x 4.82 Cal/l = 1735
kcal/giorno = 7300 kJ/giorno = 1 MET
• il metabolismo basale è il consumo
minimo di energia per sopravvivere
Determinanti del metabolismo basale
Dovuto all’attività metabolica di tutte le cellule, ai
trasporti di membrana, alla pompa cardiaca
Circa 1600-1700 kcal/giorno, c.a. 1 kcal/min
(40 kcal/m2/ora) = 1 MET = 3.5 ml/kg/min
• Varia con
–
–
–
–
–
età, sesso (maggiore nei maschi-maggiore massa magra)
gravidanza e allattamento
ormoni tiroidei
adrenalina e nor-adrenalina
glucocorticoidi
Il metabolismo energetico: quanta energia
consumata in un giorno ?
• da 1600 a 6000 kcal/giorno (1-4 MET),
in base a:
– attivita’ fisica
– temperatura ambientale e corporea
– stato emotivo – stress
• La spesa energetica giornaliera
difficilmente supera i 4 MET (limitata
da disponibilità di substrati, fatica
fisica e psichica)
• La spesa energetica istantanea può
salire anche a 10-20 MET (limitata da
massimo V’O2 o V’O2max)
Determinanti di V’O2max
• A riposo
• V’O2 = 5 l/min x 50 ml/l = 250 ml/min =
=0 W , HR=70/min
• al massimo in un sedentario
• V’O2max =15 l/min x 150 ml/l = 2250 ml/min 
200 W (potenza esterna), HR=210/min
• al massimo in un atleta
• V’O2max = 30 l/min x 170 ml/l =5100 ml/min
 450 W (potenza esterna), HR=210/min
Flussi di gas aria - muscolo via polmoni
e circolo