Chemioterapia… una sola parola per tanti
significati
1. Antiinfettiva
- Antibatterica
- Antimicotica
- Antiprotozoaria
- Antielmintica
- Antivirale
2. Antineoplastica
Immunomodulazione
3. Immunoterapia
Immunosoppressione
Antibiotici e
chemioterapici,
mettiamo un po’ di ordine
Antibiotico: sostanza prodotta da microrganismi
(batteri o funghi), in grado di inibire la crescita di altri
microrganismi o di determinarne la morte.
Chemioterapico: sostanza ad azione antibatterica
prodotta attraverso la sintesi chimica
Farmaco ad azione batteriostatica: sostanza in grado
di inibire la moltiplicazione dei batteri.
Farmaco ad azione battericida: sostanza in grado di
determinare la morte dei microrganismi.
ANTIBIOTICO
Definizione
Sostanza di Origine
Naturale
Semisintesi
Sintesi Totale
in grado di interferire
con la crescita batterica
CHEMIOANTIBIOTICOTERAPIA Antibatterica
1940 Penicillina
1950 Cloramfenicolo, Aminoglicosidi
Cefalosporine
Tetracicline, Macrolidi
1960 Vancomicina
Chinoloni
Lincosanidi
1970 Trimethoprim-Sulfametossazolo
Rifamicine
1980 Fluorochinoloni
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo l’ORIGINE
BATTERI
Monobattami Bacitracina Polimixine
FUNGHI
PENICILLUM Penicilline
CEFALOSPORIUM Cefalosporine
ACTINOMICETI
(STREPTOMICES)
Cefamicine Cloramfenicolo Aminoglicosidi
PIANTE
Emetina Chinina
SINTESI
Sulfamidici Trimethoprim Nitrofurani
Nitroimidazoli Chinoloni
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo lo SPETTRO D’AZIONE
SPETTRO RISTRETTO
B. Gram
positivi
B.Gram
negativi
B.Anaerobi
Protozoi
Vancomicina Polimixina
Nitroimidazoli
Teicoplanina
Colistina
(Metronidazolo)
Fucidin
Chinoloni I°g
Mecillina
Temocillina
Cefsulodina
B. di Koch
Funghi
Isoniazide
Etionamide
Etambutolo
Viomicina
Amfotericina
Nistatina
Flucitosina
Griseofulvina
Ketoconazolo
Fluconazolo
Itraconazolo
SPETTRO MEDIO
Con prevalenza su B. Gram
positivi
Con prevalenza su B. Gram
negativi
Penicillina G
Macrolidi
Lincosanidi
Aztreonam
AMPIO SPETTRO
Ampio spettro
Aminopenicilline
Cefalosporine I° g.
Fosfomicina
Aminoglicosidi
Rifamicine
Sulfamidici
Trimethoprim
Chinoloni II° g.
Spettro molto ampio
Aminopenicilline + Inibitori
Betalattamasi
Carbossipenicilline
Sulfossipenicilline
Ureidopenicilline
Cefalosporine III° g.
Carbapenemi (Imipenem)
Chinoloni III° g.
Cloramfenicolo
Tetracicline
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo il TIPO D’AZIONE
BATTERIOSTATICI
Tetracicline
Cloramfenicolo
Macrolidi
Lincosanidi
Sulfamidici
Nitrofurani
BATTERICIDI
Attivi solo su batteri
in attiva
moltiplicazione
Attivi anche su
batteri a
metabolismo
rallentato
Betalattamine
Vancomicina
Fosfomicina
Rifampicina
Chinoloni
Aminoglicosidi
Polimixine
Metronidazolo
Ciprofloxacina
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo il MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI
DELLA PARETE BATTERICA
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA
INIBIZIONE DEL METABOLISMO
Inibitori della
funzione o della
sintesi degli
acidi nucleici
Fluorochinolonici
rifampicina
parete cellulare
membrana cellulare
DNA
THFA
PABA
Inibitori del
metabolismo
Sulfamidici,
trimetoprim
ribosomi
Inibitori della
sintesi della
parete
cellulare
B-lattamici
vancomicina
mRNA
Inibitori della
sintesi
proteica
Tetracicline,
aminoglucosidi,
macrolidi,
clindamicina,
cloramfenicolo
Antibiotici: non sarebbe meglio chiamarli antibatterici?
Tra gli errori più comuni legati all’uso di antibiotici vi è la
convinzione che questi farmaci siano efficaci contro tutte le
infezioni, incluse quelle virali. Questa falsa idea è fomentata dal
modo in cui vengono chiamati: il termine antibiotico significa
letteralmente «contro la vita» e questo porta molti a pensare che
siano efficaci contro tutti i patogeni
Ma l’origine del termine è diversa rispetto all’uso comune e la
parola antibiotico è oggi sinonimo di antibatterico: per evitare
fraintendimenti, sono in molti ad auspicare la diffusione di
questo secondo termine, più specifico, in sostituzione al più
famigliare, ma impreciso, “antibiotico”. Il diagramma di Venn
mostra il rapporto reciproco tra le diverse categorie di farmaci
per patogeni – come virus, funghi o parassiti – contro i quali gli
antibiotici sono del tutto inefficaci
Si, ma in pratica come facciamo a
sapere se funziona?:
MIC e MBC
I parametri che ci consentono di definire
l’efficacia di un antibiotico nei confronti di un
microrganismo sono la concentrazione minima
inibente (MIC) e la concentrazione minima
battericida (MBC).
MIC (Minimal Inhibitory Concentration): la
concentrazione minima di antibiotico in
grado di inibire la crescita batterica.
MBC (Minimal Bactericidal Concentration): la
più bassa concentrazione (di antibiotico) in
grado di uccidere il 100% dei batteri.
Come misuriamo la sensibilità, due metodi
•Kirby-Bauer
Ogni dischetto ha una
determinata
concentrazione di
antibiotico
•E-test: ogni striscia ha
una concentrazione crescente
di antibiotico
ANTIBIOTICO RESISTENZA
Uno stipite batterico è resistente ad un farmaco quando è in
grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco
che risultano inibitorie per la massima parte degli stipiti della
stessa specie o, operativamente, quando è in grado di
moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco pari a
quelle massime raggiungibili nel corso dell’impiego terapeutico.
L’antibiotico resistenza è una proprietà geneticamente
trasmissibile del microrganismo. Essa può essere naturale
oppure acquisita.
Resistenza naturale o intrinseca
E’ una condizione di generale insensibilità ad un farmaco
che si estende a tutti gli stipiti di una data specie
• Al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce
l’antibiotico, come avviene con i micoplasmi che sono privi
della parete cellulare e quindi insensibili alla penicillina
• La struttura della parete cellulare o la membrana
citoplasmatica di un microrganismo possono essere
impermeabili a un antibiotico
FATTORI CHE DETERMINANO
LA SENSIBILITA’ BATTERICA DI UN
ANTIBIOTICO
Concentrazione plasmatica
(in relazione alla
tossicità)
Concentrazione al sito di infezione
(Farmacocinetica)
Raggiungimento del sito bersaglio
(Distruzione enzimatica)
(Sistemi di trasporto)
(Impermeabilità di membrana)
POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA
TERAPIA ANTIBATTERICA
Diagnosi errata
Batterio resistente
Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non
raggiunge la sede dell’infezione in concentrazioni
adeguate)
Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi,
corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione)
Modalità errate d’impiego del farmaco (dosi, tempi,
via di somministrazione, durata terapia)
Nessuna o scarsa compliance da parte del paziente
Superinfezione
CHEMIORESISTENZA
DEFINIZIONE CLINICA
CHEMIOSENSIBILITA’ (S) O CHEMIORESISTENZA
(R)
LABORATORISTICA
NELLA DEFINIZIONE
HA VALORE CLINICO SOLTANTO SE INERENTE AD UNA
SOGLIA FARMACOCINETICA CALCOLATA IN BASE
ALL’INDICE TERAPEUTICO
⇓
UN MICRORGANISMO SI DEFINISCE
CHEMIO-SENSIBILE
SE E’ INIBITO A CONCENTRAZIONI DI FARMACO
INFERIORI A QUELLE OTTENIBILI NEL SANGUE ALLA
POSOLOGIA TERAPEUTICA CONSIGLIATA
CHEMIORESISTENZA
DEFINIZIONE BIOLOGICA
UN MICRORGANISMO E’ CONSIDERATO
RESISTENTE
SE TOLLERA
CONCENTRAZIONI DI FARMACO DIECI
O PIU’ VOLTE SUPERIORI
A QUELLE
CHE INIBISCONO LA CRESCITA
DELLA MAGGIORANZA DEGLI STIPITI
DI UNA STESSA SPECIE
RESISTENZA BATTERICA ⇒CROMOSOMIALE⇐
• Sotto la dipendenza del cromosoma batterico.
• Rara : 10% della resistenza acquisita.
• Stabile - ereditaria.
• Ad un solo antibiotico.
• (Streptomicina, Rifampicina, Chinoloni).
⇒EXTRACROMOSOMIALE⇐
• Sotto la dipendenza di elementi extracromosomiali.
• Frequente: 90% delle resistenze acquisite.
• Si trasmette per: trasformazione, trasduzione, coniugazione.
• Si trasmette anche a batteri di specie diverse.
• A più antibiotici.
• Legata all’uso di antibiotici che selezionano.
(Aminoglicosidi, Penicilline, Cefalosporine).
Facebook dei batteri e
resistenza… come si trasmettono
i “like” ;)
RESISTENZA BATTERICA ⇒ CROMOSOMICA ⇐
Chinoloni
Rifampicina
Polimixine
Vancomicina
Nitrofurani
Nitroimidazoli
⇒ EXTRACROMOSOMICA (PLASMIDICA) ⇐
Antibiotici a largo spettro
Meccanismi biochimici di RESISTENZA batterica INATTIVAZIONE DEL FARMACO DA PARTE DI ENZIMI
BATTERICI (Penicilline, Cefalosporìne, Aminoglicosidi, Cloramfenicolo)
DIMINUITO
INGRESSO
CELLULARE
DEL
FARMACO (Tetracicline)
DIMINUITA TRASFORMAZIONE DEL FARMACO
ATTIVO (Fluocitosina)
NEL PRODOTTO
AUMENTATA CONCENTRAZIONE DI UN METABOLITA
ANTAGONISTA (rara) (Sulfamidici)
ALTERATA QUANTITÀ DEL RECETTORE DEL FARMACO (Trimethoprim,
Polieni)
MECCANISMI
DI
RESISTENZA
MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITÀ CELLULARE
•Riduzione dei canali di entrata
•Tetracicline
•Pompe di efflusso
• Eritromicine – Tetracicline
PRODUZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI
•β-lattamasi
•Pennicilline – Cefalosporine
•Acetiltransferasi
•Cloramfenicolo – aminoglicosidi
•Fosfotransferasi
•Aminoglicosidi
•Adeniltransferasi
•Aminoglicosidi
MODIFICAZIONE DEL SITO DI ATTACCO
•PBP
•Penicilline
•RNA – polimerasi
•Rifampicina
ATTIVAZIONE VIA METABOLICA ALTERNATIVA
•Enzimi modificati
•sulfamidici
MECCANISMI DI RESISTENZA
MECCANISMI DI RESISTENZA
RESISTENZA ad ANTIMICROBICI CLASSE ANTIBIOTICI
MECCANISMO DELLA
RESISTENZA
Cefalosporine
Betalattamasi ad ampio spettro.
Cefalosporinasi cromosomiali.
Iperproduzione di betalattamasi.
Nuove betalattamasi resistenti
agli inibitori.
Cefalosporinasi cromosomiali
Zinco metalloenzimi e altre
Betalattamasi
Precursori del cell-wall con
ridotta affinità per vancomicina
Alterazioni della DNAtopoisomerasi.
Meccanismo di efflusso.
Modificazioni della permeabilità
Enzimi resistenti nella via
sintetica del folato
Metilazione del ribosoma
batterico producente resistenza
ai Macrolidi, Clindamicina e
Streptogramine B
Enzimi modificanti gli
aminoglicosidi
Inibitori Betalattamasi
Carbapenemi
Vancomicina,
Teicoplanina
Chinoloni
TrimetoprimSulfametossazolo
Eritromicina
Nuovi macrolidi
Aminoglicosidi
Problemi con farmaci antimicrobici
MICROORGANISMI
MICRORGANISMO
Gram-positivi cocchi
Gram-negativi cocchi
Gram-negativi bacilli
Bacilli acido resistenti
PROBLEMA
Staphylococcus aureus e S.
coagulasi negativi meticillino-R
Pneumococchi penicillino-R.
Streptococchi macrolide-R.
Enterococchi vancomicina-R
Meningococchi penicillino-R
Gonococchi chinolone-R
Enterobacter con Betalattamasi
cromosomiali.
Pseudomonas aeruginosa
multidrug-R.
Acinetobacter con nuove
betalattamasi, enzimi modificanti gli
aminoglicosidi
Enterobacteriaceae con
betalattamasi ad ampio spettro.
Shigella sp, Salmonella sp,
Escherichia coli, Campylobacter
sp (patogeni della diarrea)
multidrug-R
Mycobacterium tubercolosis
multidrug-R
Mycobacterium avium complex
multidrug-R
Staphylococcus aureus
Resistenza agli antibiotici
1942
Introduzione della Penicillina G. Sono isolati alcuni
ceppi di Stafìlococco Aureo Penicillina G-resistenti
1942 - 1960
Sono isolati ceppi di Stafilococco Aureo resistenti
a CAF, Macrolidi, Tetracicline
I960
Introduzione delle Penicilline semisintetiche
Betalattamasi-resistenti. Sono isolati alcuni ceppi
di Stafilococco Aureo Meticillina-resistenti
1970
Sono isolati molti ceppi di Stafilococco Aureo
Meticillina-resistenti; resistenti anche a Chinoloni.
Sensibili a Vancomicina e Teicoplanina
1997
II primo caso di Stafilococco aureo resistente
Vancomicina viene segnalato in Giappone
alla
1998-1999
Anche negli Stati Uniti sono segnalati ceppi di
Stafilococco aureo resistente alla Vancomicina
Controllo della RESISTENZA
batterica - Evitare la prescrizione di Chemioantibiotici non
necessari
- Restrizione o Regolamentazione nell'uso,
particolarmente in Ospedale
- Restrizione degli antibiotici nella alimentazione
animale
- Impiego di posologie corrette
- Manipolazione molecolare degli antibiotici
- Impiego mirato degli antibiotici
- Ricerca di nuovi antibiotici
SCELTA DI UN CHEMIOANTIBIOTICO
Principi generali
⇒ Inquadramento della malattia
Sede; Estensione; Gravità; Raccolta campioni biologici.
⇒ Microrganismo patogeno
Identificazione (Esame batterioscopico, Esame colturale);
Sensibilità in vitro (Antibiogramma);
Confronto dati clinici - dati di laboratorio.
⇒ Farmaco
Spettro
antimicrobico;
Attività
battericida
o
batteriostatica; Farmacocinetica (in relazione alla sede di
infezione); Tossicità; Monoterapia o Associazione;
Interazione o Incompatibilità; Costo.
⇒ Paziente
Età; Condizioni fisiologiche (Gravidanza); Allergia,
Insufficienza renale o epatica; Patologie associate.
⇒ Scelta tra classi di farmaci
Potenza, Biodisponibilità, Facilità di somministrazione;
Incidenza effetti collaterali o tossici; Costo dell’intero
trattamento
