AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
FATTORI CHE DETERMINANO
LA SENSIBILITA’ BATTERICA DI UN ANTIBIOTICO
Concentrazione plasmatica
(in relazione alla tossicità)
Concentrazione al sito di infezione
(Farmacocinetica)
Raggiungimento del sito bersaglio
(Distruzione enzimatica)
(Impermeabilità di membrana)
(Sistemi di trasporto)
POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA
TERAPIA ANTIBATTERICA
Diagnosi errata
Batterio resistente
Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non
raggiunge la sede dell’infezione in concentrazioni
adeguate)
Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi,
corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione)
Modalità errate d’impiego del farmaco (dosi, tempi,
via di somministrazione, durata terapia)
Nessuna o scarsa compliance da parte del paziente
Superinfezione
CHEMIORESISTENZA
DEFINIZIONE CLINICA
CHEMIOSENSIBILITA’ (S) O CHEMIORESISTENZA (R)
NELLA DEFINIZIONE LABORATORISTICA
HA VALORE CLINICO SOLTANTO SE INERENTE AD UNA
SOGLIA FARMACOCINETICA CALCOLATA IN BASE
ALL’INDICE TERAPEUTICO
UN MICRORGANISMO SI DEFINISCE
CHEMIO-SENSIBILE
SE E’ INIBITO A CONCENTRAZIONI DI FARMACO
INFERIORI A QUELLE OTTENIBILI NEL SANGUE ALLA
POSOLOGIA TERAPEUTICA CONSIGLIATA
CHEMIORESISTENZA
DEFINIZIONE BIOLOGICA
UN MICRORGANISMO E’ CONSIDERATO
RESISTENTE
SE TOLLERA
CONCENTRAZIONI DI FARMACO DIECI
O PIU’ VOLTE SUPERIORI
A QUELLE
CHE INIBISCONO LA CRESCITA
DELLA MAGGIORANZA DEGLI STIPITI
DI UNA STESSA SPECIE
RESISTENZA BATTERICA
1. Naturale (intrinseca)
Caratteristiche della parete batterica (porine)
Produzione di beta-lattamasi inducibile
2. Acquisita
- MUTAZIONALE
Proteine leganti le penicilline (PBP)
Proteine ribosomiali
RNA-polimerasi
DNA-girasi
- PLASMIDICA
Produzione di enzimi inattivanti
RESISTENZA BATTERICA
CROMOSOMIALE
Sotto la dipendenza del cromosoma batterico.
Rara : 10% della resistenza acquisita.
Stabile - ereditaria.
Ad un solo antibiotico.
(Streptomicina, Rifampicina, Chinoloni).
EXTRACROMOSOMIALE
Sotto la dipendenza di elementi extracromosomiali.
Frequente: 90% delle resistenze acquisite.
Si trasmette per: trasformazione, trasduzione, coniugazione.
Si trasmette anche a batteri di specie diverse.
A più antibiotici.
Legata all’uso di antibiotici che selezionano.
(Aminoglicosidi, Penicilline, Cefalosporine).
Movimento di plasmidi tra batteri
RESISTENZA BATTERICA
CROMOSOMICA
Chinoloni
Rifampicina
Polimixine
Vancomicina
Nitrofurani
Nitroimidazoli
EXTRACROMOSOMICA (PLASMIDICA)
Antibiotici a largo spettro
Meccanismi biochimici di RESISTENZA batterica
- INATTIVAZIONE DEL FARMACO DA PARTE DI ENZIMI
BATTERICI (Penicilline, Cefalosporìne, Aminoglicosidi, Cloramfenicolo)
- DIMINUITO
INGRESSO
CELLULARE
DEL
FARMACO (Tetracicline)
- DIMINUITA TRASFORMAZIONE DEL FARMACO
ATTIVO (Fluocitosina)
NEL PRODOTTO
- AUMENTATA CONCENTRAZIONE DI UN METABOLITA
ANTAGONISTA (rara) (Sulfamidici)
- ALTERATA QUANTITÀ DEL RECETTORE DEL FARMACO (Trimethoprim,
Polieni)
- DIMINUITA AFFINITÀ DEL RECETTORE PER IL FARMACO (Sulfamidici,
Trimethoprim, Streptomicina, Eritromicina, Rifampicina, Meticillina)
- DIMINUITA ATTIVITÀ DI UN ENZIMA RICHIESTO PER L'ESPRESSIONE
DELL'EFFETTO DEL FARMACO (ENZIMI AUTOLITICI) (Betalattamine,
Vancomicina)
MECCANISMI
DI
RESISTENZA
MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITÀ CELLULARE
•Riduzione dei canali di entrata
•Tetracicline
•Pompe di efflusso
• Eritromicine – Tetracicline
PRODUZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI
•β-lattamasi
•Pennicilline – Cefalosporine
•Acetiltransferasi
•Cloramfenicolo – aminoglicosidi
•Fosfotransferasi
•Aminoglicosidi
•Adeniltransferasi
•Aminoglicosidi
MODIFICAZIONE DEL SITO DI ATTACCO
•PBP
•Penicilline
•RNA – polimerasi
•Rifampicina
ATTIVAZIONE VIA METABOLICA ALTERNATIVA
•Enzimi modificati
•sulfamidici
MECCANISMI DI RESISTENZA
MECCANISMI DI RESISTENZA
RESISTENZA ad ANTIMICROBICI
CLASSE ANTIBIOTICI
MECCANISMO DELLA
RESISTENZA
Cefalosporine
Betalattamasi ad ampio spettro.
Cefalosporinasi cromosomiali.
Iperproduzione di betalattamasi.
Nuove betalattamasi resistenti
agli inibitori.
Cefalosporinasi cromosomiali
Zinco metalloenzimi e altre
Betalattamasi
Precursori del cell-wall con
ridotta affinità per vancomicina
Alterazioni della DNAtopoisomerasi.
Meccanismo di efflusso.
Modificazioni della permeabilità
Enzimi resistenti nella via
sintetica del folato
Metilazione del ribosoma
batterico producente resistenza
ai Macrolidi, Clindamicina e
Streptogramine B
Enzimi modificanti gli
aminoglicosidi
Inibitori Betalattamasi
Carbapenemi
Vancomicina,
Teicoplanina
Chinoloni
TrimetoprimSulfametossazolo
Eritromicina
Nuovi macrolidi
Aminoglicosidi
Problemi con farmaci antimicrobici
MICROORGANISMI
MICRORGANISMO
Gram-positivi cocchi
Gram-negativi cocchi
Gram-negativi bacilli
Bacilli acido resistenti
PROBLEMA
Staphylococcus aureus e S.
coagulasi negativi meticillino-R
Pneumococchi penicillino-R.
Streptococchi macrolide-R.
Enterococchi vancomicina-R
Meningococchi penicillino-R
Gonococchi chinolone-R
Enterobacter con Betalattamasi
cromosomiali.
Pseudomonas aeruginosa
multidrug-R.
Acinetobacter con nuove
betalattamasi, enzimi modificanti gli
aminoglicosidi
Enterobacteriaceae con
betalattamasi ad ampio spettro.
Shigella sp, Salmonella sp,
Escherichia coli, Campylobacter
sp (patogeni della diarrea)
multidrug-R
Mycobacterium tubercolosis
multidrug-R
Mycobacterium avium complex
multidrug-R
ENTEROCOCCHI
RESISTENZA AGLI ANTIMICROBICI
RESISTENZA INTRINSECA
Betalattamine (Cefalosporine e Penicilline
penicillasi resistenti).
Basse concentrazioini di Aminoglicosidi.
Clindamicina.
Fluorochinoloni.
Trimetoprim-Sulfametossazolo.
RESISTENZA ACQUISITA
Alte concentrazioni di Betalattamine (PBP o
Betalattamasi.
Alte concentrazioni di Aminoglicosidi.
Glicopeptidi (Vancomicina e Teicoplanina).
Tetracicline.
Eritromicina.
Fluorochinoloni.
Rifampicina.
Cloramfenicolo.
Acido fusidico
Nitrofurantoina.
Staphylococcus aureus
Resistenza agli antibiotici
1942
Introduzione della Penicillina G. Sono isolati alcuni
ceppi di Stafìlococco Aureo Penicillina G-resistenti
1942 - 1960
Sono isolati ceppi di Stafilococco Aureo resistenti
a CAF, Macrolidi, Tetracicline
I960
Introduzione delle Penicilline semisintetiche
Betalattamasi-resistenti. Sono isolati alcuni ceppi
di Stafilococco Aureo Meticillina-resistenti
1970
Sono isolati molti ceppi di Stafilococco Aureo
Meticillina-resistenti; resistenti anche a Chinoloni.
Sensibili a Vancomicina e Teicoplanina
1997
II primo caso di Stafilococco aureo resistente
Vancomicina viene segnalato in Giappone
1998-1999
Anche negli Stati Uniti sono segnalati ceppi di
Stafilococco aureo resistente alla Vancomicina
alla
Controllo della RESISTENZA batterica
- Evitare la prescrizione di Chemioantibiotici non
necessari
- Restrizione o Regolamentazione nell'uso,
particolarmente in Ospedale
- Restrizione degli antibiotici nella alimentazione
animale
- Impiego di posologie corrette
- Manipolazione molecolare degli antibiotici
- Impiego mirato degli antibiotici
- Ricerca di nuovi antibiotici
ASSOCIAZIONI ANTIBATTERICHE
INDICAZIONI
Terapia delle infezioni miste (Peritonite)
Terapia iniziale di gravi infezioni ad eziologia sconosciuta
(Shock settico)
Potenziamento dell'attività antibatterica nel trattamento di
infezioni specifiche
(Streptococcus faecalìs, Staphylococcus aureus) (Pseudomonas aeruginosa,
Haemophylus influenzae) (Candida albicans, Criptococcus neoformans)
Prevenzione dell'emergenza di microorganismi resistenti
(Mycobacterium Tuberculosis)
Riduzione della tossicità
(Amfotericina B - Fluorocitosina)
Effetto antibatterico su serbatoio di infezione
(Meningococco in naso-faringe : Rifampicina, Minociclina
ASSOCIAZIONI ANTIBATTERICHE
SVANTAGGI
RISCHIO DI TOSSICITA’
SELEZIONE DI CEPPI RESISTENTI
AUMENTO DELLA SPESA
ANTAGONISMO NELL’EFFETTO ANTIBIOTICO
PROCEDURA PER UNA CORRETTA
ANTIBIOTICOTERAPIA
Prelievo di materiale biologico
Antibioticoterapia Razionale
(di attesa)
Identificazione batterica
Antibioticoterapia Razionale
(eventuale correzione)
Antibiogramma
Antibioticoterapia Mirata
SCELTA DI UN CHEMIOANTIBIOTICO
Principi generali
Inquadramento della malattia
Sede; Estensione; Gravità; Raccolta campioni biologici.
Microrganismo patogeno
Identificazione (Esame batterioscopico, Esame colturale);
Sensibilità in vitro (Antibiogramma);
Confronto dati clinici - dati di laboratorio.
Farmaco
Spettro
antimicrobico;
Attività
battericida
o
batteriostatica; Farmacocinetica (in relazione alla sede di
infezione); Tossicità; Monoterapia o Associazione;
Interazione o Incompatibilità; Costo.
Paziente
Età; Condizioni fisiologiche (Gravidanza); Allergia,
Insufficienza renale o epatica; Patologie associate.
Scelta tra classi di farmaci
Potenza, Biodisponibilità, Facilità di somministrazione;
Incidenza effetti collaterali o tossici; Costo dell’intero
trattamento
