Prof. Pizzigallo - associazionecfs.it

UNIVERSITA’ “G. d’ANNUNZIO”!
Scuola di Medicina "
CLINICA DELLE MALATTIE INFETTIVE!
(P.O. “SS. Annunziata” – ASL di Chieti)!
E. Pizzigallo!
“Eziopatogenesi della CFS”!
Convegno dell'Associazione Malati di CFS Onlus!
Sala Prodi – P.zza S. Giovanni in Monte, 2!
( Bologna, 7 febbraio 2015)!
MALATTIA DA VIRUS EBOLA!
•! Eziologia: Ebolavirus!
•! Patogenesi: !
•! - Induzione di uno stato pro-infiammatorio ed
aumentata permeabilità capillare indotte da
citochine e chemochine!
•! - Alterazioni severe della coagulazione!
•! - Spiccata linfopenia e conseguenti deficit
immunitari!
•! Estesi focolai di distruzione parenchimale. !
CFS: malattia eterogenea e/o multifattoriale!
•! Gli studi fino ad ora effetuati, compresi quelli da noi
condotti all’Università di Chieti, sembrano indicare
che la CFS è una malattia eterogenea, probabilmente
multifattoriale.!
•! Essa potrebbe anche includere patologie diverse da un
punto di vista eziopatogenetico ma che si manifestano
con gli stessi sintomi.!
•! L’ipotesi eziopatogenetica più accreditata postula
l’intervento nello scatenamento della sindrome di
fattori diversi in grado di interagire tra di loro, anche
se non necessariamente presenti nello stesso paziente.!
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INFEZIONI LATENTI
O CRONICHE
CFS: PATOGENESI (1)!
ALTERAZIONI
SISTEMA
IMMUNITARIO
SINDROME DA FATICA
CRONICA!
•! Danno neuromuscolare!
•! Sintomi neuropsicologici!
•! Alterazioni di membrana !
•! Deficit enzimatici !
•! Delezioni !
•! Accumulo di radicali liberi!
•! ecc., ecc.!
ALTERAZIONI NEURO-ENDOCRINE
(Asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico)
FATTORI PSICOLOGICI E COMPORTAMENTALI
TOSSICI AMBIENTALI E/O ALIMENTARI
CFS: PATOGENESI (2)!
PREDISPOSIZIONE
GENETICA
AGENTE INFETTIVO
O
ALTRI EVENTI
SCATENANTI
DISFUNZIONE IMMUNITARIA
ATTIVAZIONE
IMMUNITARIA
CRONICA
da Keller et al., 1994 (modificata)
RIATTIVAZIONE
INFEZIONI
VIRALI
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CFS"
Ipotesi infettiva o post-virale!
•! L’ipotesi infettiva o post-virale deriva:!
–! dalla descrizione di focolai epidemici correlati ad
agenti prevalentemente virali (es.: epidemia del
Lago Tahoe in Nevada - USA)!
–! dalla relativa frequenza con cui ricorre, nei pazienti
con CFS, una sintomatologia d’esordio di tipo
infettivo: varicella, rosolia, mononucleosi infettiva,
infezione da CMV, epatite virale o più spesso
sintomatologia aspecifica di tipo simil-influenzale
(mal di gola, febbre, dolori muscolari, diarrea, ecc.)!
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Virus implicati nell’eziologia della CFS!
–! Virus di Epstein-Barr (della mononucleosi infettiva)!
–! Cytomegalovirus!
–! Virus dell’herpes simplex!
–! Virus varicella-zoster!
–! Herpesvirus umano di tipo 6 e 7 (HHV-6 e 7)!
–! Enterovirus (Coxsackievirus)!
–! Parvovirus B 19!
–! Retrovirus (? )!
–! Ross River virus!
–! Ecc., ecc.!
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CFS e virus di Epstein-Barr (EBV)!
•! Tra i virus implicati nell'eziologia della CFS postinfettiva vi è innanzitutto l'EBV (o della mononucleosi
infettiva) con il quale è stato inizialmente correlata
l'epidemia di CFS del Lago Tahoe in Nevada (USA).!
•! Il problema è risultato poi strettamente correlato con
quello dell'infezione cronica o persistente da EBV che
è emerso verso la metà del secolo scorso con la
descrizione di quadri clinici di prolungato decorso e di
sequele dell'infezione acuta da EBV.!
•! La descrizione che ne fece Isaac nel 1948 era infatti
quella di una sindrome caratterizzata da "debolezza,
dolori agli arti, febbricola e depressione".!
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EBV chronic infection and associated clinical syndromes
adapted from Okano , 1991
Abbreviations:
CFS: Chronic Fatigue Syndrome
CAEBV: Chronic Active EBV infection
SCAEBV: Severe Chronic Active EBV infection
Chronic Active EBV Infection (CAEBV) (5)
Kimura et al.,
2001
Diagnosi di laboratorio di CAEBV •  La diagnosi di “infezione cronica di EBV” (CAEBV) si basa sul
“viral load” di EBVDNA (≥ 10 2,5 copie/μg DNA) piuttosto che sui
patterns di anticorpi anti-EBV segnalati inizialmente.
•  La ricerca dell’EBVDNA nel plasma, nei PBMCs e nei tessuti
non può non avere un importante valore diagnostico dal
momento che abitualmente nei portatori sani di EBV non è
possibile evidenziarlo se non nella saliva, durante eventuali
transitorie riattivazioni.
•  L’EBVDNA con PCR quantitativa, particolarmente nelle forme
linfoproliferative EBV-associate, sembrerebbe rivestire anche un
significato prognostico e/o nel monitoraggio della terapia. Virus implicati nell’eziologia della CFS!
–! Virus di Epstein-Barr (della mononucleosi infettiva)!
–! Cytomegalovirus!
–! Virus dell’herpes simplex!
–! Virus varicella-zoster!
–! Herpesvirus umani di tipo 6 , 7 e 8 (HHV-6,7,8)!
–! Enterovirus (Coxsackievirus)!
–! Parvovirus B 19!
–! Retrovirus (? )!
–! Ross River virus !
–! Ecc., ecc.!
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CFS ed herpesvirus 6 e 7 (1) !
•! Negli ultimi anni si sono andate accumulando
numerose evidenze cliniche e sperimentali a favore
della implicazione di questi virus nell'eziopatogenesi
della CFS.!
•! Elevati livelli di anticorpi specifici, di tipo IgM ed
IgG, sono stati segnalati, con prevalenza
statisticamente significativa, nei casi di CFS rispetto
ai controlli (Irving, Di Luca).!
•! E' stato dimostrato il DNA di HHV-6 nei
linfomonociti periferici del 63-81% dei pz. con CFS
rispetto al 20% dei controlli (Buchwald).!
•! Inoltre l'HHV-6 si replica nelle cellule NK la cui
attività sembra essere notevolmente compromessa
nella CFS (Lusso). !
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CFS ed herpesvirus 6 e 7 (2) !
•! Una significativa, elevata prevalenza di infezioni
latenti da HHV-6 è risultata presente nei pz. con CFS
(spesso in associazione con HHV-7 ed EBV).!
•! Infatti HHV-6 è risultato presente nel 22-54% di pz.
con CFS in studi orizzontali (Ablashi, Krueger, Knox) e
nel 79% dei pz. in studi longitudinali.!
•! HHV-6 è risultato presente nel LCR in 28 di 120 pz.
con CFS (Peterson) ed in 7 di 35 campioni di liquor di
pz. con CFS (Knox) .!
•! Il valganciclovir ed altri farmaci antierpetici utilizzati
open label hanno dato risultati promettenti , ma non vi
sono ancora risultati di studi controllati verso placebo.!
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Virus implicati nell’eziologia della CFS!
–! Virus di Epstein-Barr (della mononucleosi infettiva)!
–! Cytomegalovirus!
–! Virus dell’herpes simplex!
–! Virus varicella-zoster!
–! Herpesvirus umani di tipo 6 , 7 e 8 (HHV-6,7,8)!
–! Enterovirus (Coxsackievirus)!
–! Parvovirus B 19!
–! Retrovirus (? )!
–! Ross River virus!
–! Ecc., ecc.!
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CFS ed enterovirus (1)!
•! Antigeni circolanti di questi virus e complessi IgM
sono stati riscontrati nella maggior parte dei pz. con
CFS esaminati (il virus però è stato isolato solo nel
22% degli stessi pz.).!
•! L'RNA virale è stato identificato in biopsie del
muscolo quadricipite nel 20-53% dei pz. con CFS ma
anche nel 25% dei controlli. In un altro studio però
nessuno dei controlli è risultato RNA-positivo.!
•! Infine Chia e Coll. (2008-10) hanno dimostrato, in pz.
con CFS insorta dopo un'infezione acuta da
enterovirus, la persistenza dei virus in biopsie della
mucosa gastrica a distanza di anni dall'episodio acuto.!
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CFS ed enterovirus (2) !
•! Questi AA. ipotizzano un'infezione non citolitica da
enterovirus
potenzialmente
disseminata,
diagnosticabile attraverso la biopsia gastrica.!
•! Questi virus potrebbero essere responsabili di alcuni
sintomi spesso presenti nei pz. con CFS come il colon
irritabile o il dolore pelvico cronico ( gli enterovirus
sono stati riscontrati nel 2014 da Chia et al. anche
nelle tube di pz. con salpingite cronica).!
•! Considerando il particolare tropismo degli enterovirus
per il sistema neuromuscolare è plausibile che a tale
infezione cronica possa corrispondere un qualche tipo
di neuroinfiammazione (encefalomielite?).!
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Virus implicati nell’eziologia della CFS!
–! Virus di Epstein-Barr (della mononucleosi infettiva)!
–! Cytomegalovirus!
–! Virus dell’herpes simplex!
–! Virus varicella-zoster!
–! Herpesvirus umani di tipo 6 , 7 e 8 (HHV-6,7,8)!
–! Enterovirus (Coxsackievirus)!
–! Parvovirus B 19!
–! Retrovirus (? )!
–! Ross River virus!
–! Ecc., ecc.!
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CFS e retrovirus !
•! Altri agenti virali a lungo ricercati nei pz. con CFS
sono i retrovirus.!
•! Le prime segnalazioni relative ad HTLV-2 e ad uno
spumavirus non sono state più confermate.!
•! Assai più recentemente ha fatto molto discutere
l'eventuale rapporto eziopatogenetico con la CFS di
un gammaretrovirus di origine murina (XMRV)
implicato anche nel tumore prostatico umano.!
•! Le prime osservazioni, apparentemente validate dai
CDC Americani, non sono poi state confermate.!
•! Si è trattato di una vera e propria "bufala" che ha
comportato un notevole dispendio di energie e di
quattrini. !
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Virus implicati nell’eziologia della CFS!
–! Virus di Epstein-Barr (della mononucleosi infettiva)!
–! Cytomegalovirus!
–! Virus dell’herpes simplex!
–! Virus varicella-zoster!
–! Herpesvirus umani di tipo 6 , 7 e 8 (HHV-6,7,8)!
–! Enterovirus (Coxsackievirus)!
–! Parvovirus B 19!
–! Retrovirus (?)!
–! Ross River virus!
–! Ecc., ecc.!
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RISULTATI DI ALTRI STUDI!
•! Kerr et al. (2001) hanno evidenziato che la CFS è
insorta in 5 di 39 pazienti con infezione da
parvovirus B19 e che vi era una significativa
correlazione tra livelli aumentati di IFN-% e TNF-&
ed insorgenza di fatica cronica rispetto ai controlli
non affaticati.!
•! Gli stessi AA. (2008) hanno osservato un particolare
sottotipo genetico nei pazienti evoluti in CFS così
come Vernon et al. (2006) hanno dimostrato in 5 pz.
che hanno sviluppato CFS post-mononucleosi
rispetto a 5 pz. guariti dalla mononucleosi.!
•! Recentemente Rasa et al. (2014) hanno individuato
con la PCR il parvovirus B19 in 41/1900 pz. con CFS
e solo in 2/94 controlli normali.!
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Altri agenti infettivi potenzialmente
implicati nella CFS!
–! Brucella abortus!
–! Borrelia burgdorferi (M. di Lyme)!
–! Campylobacter jejuni!
–! Coxiella burneti!
–! E. coli O157:H7!
–! Mycoplasma pneumoniae!
–! Toxoplasma gondii!
–! Chlamydia trachomatis!
–! Giardia lamblia!
–! Streptococchi di gruppo A!
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LO STUDIO DI COORTE AUSTRALIANO (1)!
•! Sono stati arruolati e seguiti per 12 mesi 253 pazienti
di una regione rurale dell’Australia, individuati da
94 medici di famiglia sulla base della positività delle
IgM per EBV, febbre Q o infezione da virus Ross
River, dopo aver confermato tale positività con più
stringenti criteri stabiliti dai ricercatori.!
•! Una possibile CFS è risultata presente dopo 6 mesi
nel 12% dei pazienti arruolati e nel 9% a 12 mesi.!
•! In base alle valutazioni mediche, psichiatriche e di
laboratorio la conferma di CFS è stata ottenuta in 28
pazienti su 253.!
•! I sintomi risultavano abbastanza stereotipati
indipendentemente dall’infezione cui erano correlati.!
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LO STUDIO DI COORTE AUSTRALIANO (2)!
•! Il tasso di incidenza di CFS nella coorte australiana
è risultato sovrapponibile a quello di almeno 3
precedenti studi di coorte in pazienti con infezione
da EBV (White et al., 1995 e 2001; Buchwald et al.,
2000; Candy et al., 2003).!
•! Anche l’incidenza di CFS in pazienti della coorte con
infezione acuta ad eziologia non confermata da EBV
è risultata sovrapponibile.!
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IL RUOLO DELLE INFEZIONI
NELL’INSORGENZA DELLA CFS!
•! Ruolo eziopatogenetico diretto delle infezioni
persistenti e/o latenti (a livello del SNC o periferico?
a livello muscolare?).!
•! Ruolo scatenante in soggetti geneticamente
predisposti (attraverso le alterazioni indotte sul
sistema immunitario) come in altre patologie del
SNC (es. sclerosi multipla) ad eziologia ignota.!
•! Semplice epifenomeno di una primitiva noxa che,
inducendo un deficit immunitario, facilita la
riattivazione di infezioni latenti e/o la loro
persistenza.!
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CFS: DALL’IPOTESI VIRALE!
A QUELLA IMMUNITARIA!
noxa (virale?)!
stato di attivazione immunitaria persistente!
aumento delle citochine!
markers di attivazione
con shift Th1 ! Th2!
linfocitaria (HLA-DR+,
(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, ecc.)!
CD38+, CD28+)!
!
linfociti CD8+/suppressor!
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CFIDS"
o"
Sindrome da Fatica Cronica con Disfunzione Immunitaria!
•! Aumento dei linfociti T CD8+ citotossici, con
induzione di markers di attivazione immunitaria.!
•! Diminuzione dei linfociti T suppressor!
•! Diminuzione della conta e dell'attività citotossica delle
cellule NK: quest'ultima è stata correlata ad un basso
livello di perforine che i linfociti utilizzano per
penetrare nelle cellule infettate da virus e iniettare
granzymes citotossici (Maher et al., 2005). !
•! Diminuita risposta dei linfociti ai mitogeni e deficit di
immunoglobuline (soprattutto IgG1 e IgG3).!
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Anomalie immunologiche riscontrate nei
pz con CFS del Centro di Chieti
–! Riduzione dei linfociti CD8+ nei pz CFS-PI
rispetto ai controlli ed ai pz con CFS+DM.!
–! Diminuzione delle cellule NK CD56+ nei pz con
CFS vs controlli, meno spiccata nei pz con
CFS-PI vs i pz con CFS-NPI.!
–! Riduzione delle beta-endorfine nei pz con CFS
vs controlli e pz con depressione primaria.!
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Concentrazioni
di
"-endorfine
nei
linfomonociti periferici in diverse tipologie di
pazienti, confrontate con controlli sani!
pg/106 cellule!
75
‡!
50
25
*!
†!
0
Controlli
(n° 8)!
CFS
(n° 17)!
Fibromialgia
(n° 5)!
Depressione
(n° 10)!
* !p < 0,01 e † p < 0,001 nei confronti dei controlli e dei depressi !
‡ !p < 0,01 nei confronti dei controlli!
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EZIOPATOGENESI “TOSSICA” DELLA CFS
•! Intossicazione da “ciguatera”!
•! “Gulf war syndrome”!
•! “Sick building syndrome”!
•! Ipersensibilità ad amalgame dentarie, campi
elettromagnetici, protesi al silicone !
•! Esposizione a metalli pesanti, organofosfati e altri
pesticidi o insetticidi!
•! Sindrome da Sensibilità Chimica Multipla (MCS)!
!
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“Ciguatera Poisoning”!
•! Malattia della
toxicus).!
catena
alimentare
(Gambierdiscus
•! Gastroenterite secondaria all’ingestione di pesce che si
ciba di alghe, presenti nei mari tropicali, contenenti
neurotossine (ciguatossine).!
•! Ciguatossina: termostabile, insapore, non individuabile
con i comuni test di laboratorio.!
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EZIOPATOGENESI “TOSSICA” DELLA CFS
•! Intossicazione da “ciguatera”!
•! “Gulf war syndrome”!
•! “Sick building syndrome”!
•! Esposizione a pesticidi!
•! Esposizione ad altri tossici ambientali!
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“Gulf War Syndrome”!
•! sindrome dalle sorprendenti analogie con la CFS!
•! fattori causali non ben identificati:!
! !- gas nervini?!
! !- pesticidi?!
! !- tossine alimentari?!
! !- agenti microbici?!
! !- polveri da sparo?!
! !-vaccini? chemioprofilassi?!
! !-uranio impoverito ?!
•! classe sociale di provenienza della popolazione militare?!
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Sindromi descritte nei "
Veterani della Guerra del Golfo!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
Sindrome 1: disturbi cognitivi!
Sindrome 2: confusione-atassia!
Sindrome 3: artro-mio-neuropatia!
Sindrome 4: fobia-aprassia!
Sindrome 5: febbre-linfoadenopatia!
Sindrome 6: debolezza-incontinenza!
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EZIOPATOGENESI “TOSSICA” DELLA CFS
•! Intossicazione da “ciguatera”!
•! “Gulf war syndrome”!
•! “Sick building syndrome”!
•! Esposizione a pesticidi!
•! Esposizione ad altri tossici ambientali!
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“Sick Building Syndrome” (1)!
•! definita empiricamente sulla base di case-reports che
hanno descritto negli occupanti di uno stesso edificio
sintomi simili attribuibili alle condizioni ambientali
(WHO, 1983)!
•! sindrome dalle sorprendenti analogie con la CFS; la
sintomatologia include, infatti, difficoltà respiratoria,
astenia, debolezza, artromialgie, cefalea, depressione,
deficit cognitivi.!
•! descritti alcuni “clusters” epidemici a carico di
impiegati (Chester & Levine, 1994; Chester & Levine,
1997; Fukuda, 1997; Shefer, 1997)!
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“Sick Building Syndrome” (2)!
•! fattori causali non ben identificati:!
–! componenti volatili presenti nell’aria?!
–! monossido e biossido di carbonio?!
–! pesticidi?!
–! fumo?!
–! condizioni di illuminazione?!
–! temperatura? !
–! umidità?!
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“Sick Building Syndrome” (3)!
•! Studi
più
recenti
attribuiscono
un
ruolo
eziopatogenetico importante all’inalazione di miscele
complesse
di
miceti,
micobatteri,
micotossine,
endotossine, antigeni e composti organici volatili
prodotti biologicamente, presenti negli ambienti chiusi.!
!
!
!
!
!
!!
!
!
!
!
!
!
! (Shoemaker, 2005)!
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EZIOPATOGENESI “TOSSICA” DELLA CFS
•! Intossicazione da “ciguatera”!
•! “Gulf war syndrome”!
•! “Sick building syndrome”!
•! Esposizione a pesticidi!
•! Esposizione ad altri tossici ambientali!
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CFS post-esposizione a tossici!
•! Insorgenza di CFS in 10 pz. a distanza di alcuni mesi
dall’esposizione a pesticidi (organo-fosforici) (Behan,
1994).!
•! Insorgenza di CFS in donne sottoposte a impianto di
protesi mammarie di silicone.!
•! Insorgenza di CFS dopo alcuni mesi dall’impianto di
amalgame dentarie.!
•! Campi elettromagnetici: ruolo ancora incerto.!
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IPOTESI NEURO – ENDOCRINOLOGICA (1)!
•! Numerose
anomalie
strutturali
e
funzionali
dell'encefalo sono state segnalate nei pz. con CFS
(SPECT, RM, PET, ecc.) anche se i dati disponibili
sono spesso conflittuali.!
•! Sono state spesso descritte importanti alterazioni
metaboliche che hanno fatto ipotizzare un'aumentata
permeabilità della barriera emato-encefalica.!
•! Particolarmente interessante l'aumento della colina nei
gangli basali (Chanduri et al., 2003) e nella corteccia
occipitale (Puri et al., 2002) che indica un'anomalia del
metabolismo degli acidi grassi. !
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IPOTESI NEURO – ENDOCRINOLOGICA (2)!
•! Da qui il ricorso alla supplementazione con acido
esapentanoico (EPA) del quale sembrano beneficiare
molti pazienti (Bean et al., 1990; Puri et al., 2004).!
•! Non vi è dubbio però che, da un punto di vista
eziopatogenetico, il sistema nervoso centrale e
periferico debba essere chiamato in causa soprattutto
per le alterazioni neuro-endocrine rilevate in corso di
CFS ed in particolare per le eventuali alterazioni
dell'asse ipotalamo-ipofiso surrenalico che sono anche
alla base della sindrome da stress (considerata spesso
sinonimo della CFS). !
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IPOTESI NEURO – ENDOCRINOLOGICA (3)!
•! insufficienza corticosurrenalica secondaria a
deficit di CRH ipotalamico (Demitrack, 1991)!
•! sovraregolazione dei recettori ipotalamici
serotoninergici (Bakheit, 1991; Pizzigallo, 1994)!
•! deficit di GH (Allain, 1997) e di IGF-1 (Bennett,
1997)!
Disfunzione dell’asse HPA e della risposta allo stress!
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LCR
Anomalie neuroendocrine osservate nei
pazienti con CFS del Centro di Chieti (1)!
–! anomala ipersecrezione di prolattina!
–! deficit di ACTH (?)!
–! deficit di perfusione cerebrale (SPECT)!
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Profilo circadiano della prolattina nei pazienti
con CFS, CFS + DM e controlli sani!
ng/ml
CFS
CFS+DM
Controlli
25
20
15
10
5
0
4
8
12
16
20
24
h
CFS e CFS + DM vs. controlli
(solo alle h 4).
p <0.03!
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Valori medi delle concentrazioni di PRL prima e dopo la
somministrazione di 60 mg di buspirone nei pazienti con CFS
postvirale (PV), CFS non post-virale (NPV), CFS con associata
depressione (CFS+MD) e controlli sani.!
50
50
ng/ml
40
40
30
30
20
20
PV-CFS!
(22 pts)!
10
0
-15'
50
0'
60'
Min.
120'
180'
0
-15'
50
40
40
30
30
20
20
0
-15'
CFS+MD!
(7 pts)!
0'
60'
NPV-CFS!
(13 pts)!
10
ng/ml
10
ng/ml
0'
120'
180'
0
-15'
120'
180'
ng/ml
Controls!
(5 subjects)!
10
Min.
60'
Min.
*p<0.007!
0'
60'
*Kruskall-Wallis and Mann-Whitney U tests!
Min.
120'
180'
Disfunzione autonomica!
•!Ipotensione neurologicamente mediata (Rowe, 1998)!
•!Ipotensione ortostatica (Streeten, 2000)!
•!Disfunzione del parasimpatico (Sisto, 1995)!
•!Iperattivazione del simpatico (De Becker, 1998)!
simpatico
parasimpatico
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CFS
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
CFS: OVERLAPPING!
SINDROME DA FATICA CRONICA!
!
FIBROMIALGIA !
SINDROME DA FATICA CRONICA!
!
IPOTENSIONE ORTOSTATICA !
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CFS
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SINDROME DA FATICA CRONICA!
POST-INFETTIVA O POST-VIRALE!
(1)!
•! La CFS post-infettiva o post-virale ha ormai una sua
precisa collocazione nosografica e trova sempre più
frequenti riscontri nella pratica clinica in molti
pazienti in cui la sequenza temporale tra evento
infettivo ed insorgenza del complesso sindromico è
così evidente e ben documentabile che risulta difficile
non riconoscere al primo un ruolo scatenante del
secondo.!
•! I casi di CFS post-infettiva rappresentano tuttavia
solo una parte (un po’ meno del 50% nella casistica
dell’Università di Chieti) delle sindromi che rientrano
nella definizione di caso.!
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CFS
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
SINDROME DA FATICA CRONICA!
POST-INFETTIVA O POST-VIRALE!
(2)!
•! Nei casi di CFS non post-infettiva è tuttavia possibile
assai spesso individuare fattori tossici, neuroendocrini
e perfino psichiatrici che potrebbero agire da elementi
scatenanti.!
•! Benchè quelli psichiatrici non rientrino attualmente
nella definizione di caso di CFS, essi meritano tuttavia
di essere studiati, magari separatamente, in quanto
potrebbero confluire anch’essi in un comune
meccanismo patogenetico.!
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CFS
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Università “G. d’Annunzio” - Chieti
FORME CLINICHE DI CFS!
E’ possibile quindi individuare diverse forme cliniche
che spesso si sovrappongono tra di loro:!
!
•!CFS post-infettiva o post-virale!
•!CFS con disfunzione immunitaria!
•!CFS neurodisendocrina!
•!CFS secondaria ad esposizione a tossici!
!(ambientali e/o alimentari)!
•!CFS psicogena o associata a depressione!
•!CFS associata a fibromialgia!
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Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
CFS: PATOGENESI DELLE 3 P
FATTORI PREDISPONENTI:
• genetica
• personalità
• stile di vita
• ecc., ecc.
FATTORI PERPETUANTI:
• fattori psicologici
• inattività
• isolamento sociale
• mancanza di supporto
• ambiente familiare
• problemi di comunicazione
• “benefici” dell’essere malati
• ecc., ecc.
FATTORI PRECIPITANTI:
• stress fisici e psicologici
• infezioni virali acute
• m. di Lyme
• interventi chirurgici
• traumi
• eventi tragici
• situazioni lavorative
• ecc., ecc.
CFS
EZIOLOGIA!
virale!
immunologica! tossica!
neuro-!
psichiatrica!
o infettiva! o disreattiva!
endocrinologica!
(?)!
!
PATOGENESI!
•!Alterazioni del metabolismo ossidativo!
(accumulo di radicali liberi?)!
(danno mitocondriale?)!
•!Modificazioni in senso pro-infiammatorio !
di citochine e chemiochine!
•!Deficit di magnesio o di acetil-carnitina!
•!Disregolazione dei canali del calcio!
•!Ecc., ecc. !
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CFS
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Università “G. d’Annunzio” - Chieti
EZIOLOGIA!
virale!
( o infettiva)!
tossica!
neuro-!
endocrinologica!
(asse I-I-S)!
disreattiva!
PATOGENESI!
disendocrina!
dismetabolica!
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CFS
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
psichiatrica?!
stato pro-infiammatorio !
e/o deficit immunitario!
deficit metabolismo ossidativo!
(mitocondriale?)!
radicali liberi dell’ossigeno!
deficit di magnesio, acetil-!
carnitina, ecc.!
Il substrato patogenetico della fatica!
(periferica e/o centrale) (1)!
•! Nell’ambito degli studi volti ad individuare il substrato
patogenetico fondamentale della fatica (periferica e/o centrale),
un ruolo determinante è stato attribuito, in questi ultimi anni, al
danno ossidativo, che secondo l’ipotesi avanzata da Pall (2000),
deriverebbe dal rilascio di citochine pro-infiammatorie indotto
dalla causa scatenante (es.: infezione virale).!
•! Queste attiverebbero la forma inducibile dell’enzima ossido
nitrico-sintetasi (iNOS) e quindi stimolerebbero la produzione di
ossido nitrico che, a sua volta, interagirebbe con altre sostanze
debolmente reattive, quali l’anione superossido, per portare alla
formazione finale di un composto altamente reattivo come il
perossinitrio (OONO).!
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CFS
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Teoria del perossinitrito della CFS (Pall, 2000)
Infezione virale e/o LPS o altri antigeni batterici
↑ IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ
Induzione iNOS e aumento dell’ossido nitrico
Aumento del perossinitrito
Disfunzione mitocondriale
Perossidazione lipidica
Aumento Ca2+ intracellulare Attivazione del NF-k-B
Altri danni
Disfunzione dell’HPA e di altri organi
Fatica e altri sintomi
Il substrato patogenetico della fatica!
(periferica e/o centrale) (2)!
•! Un ridotto metabolismo di tipo ossidativo, con
produzione di acido lattico, era già stato da noi
evidenziato nel muscolo scheletrico di pz. con CFS.!
•! Più recenti ricerche del nostro gruppo hanno
individuato nella CFS, a livello muscolare, alterazioni
del metabolismo ossidativo, con accumulo dei radicali
liberi e conseguente alterazione dei lipidi di
membrana (Fulle et al, 2000).!
•! Inoltre è stata evidenziata una chiara correlazione tra
i sintomi muscolo-scheletrici dei pazienti con CFS ed i
marcatori dello stress ossidativo nel sangue (Vecchiet
et al, 2003; Racciatti et al, 2003), confermando peraltro
un’osservazione di ricercatori australiani.!
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CFS
Clinica di Malattie Infettive
Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Quindi!
•! Lo stress ossidativo potrebbe rappresentare l’elemento
unificante che collega tra di loro le varie ipotesi
patogenetiche della fatica.!
•! Esso permette di allargare il discorso dalla CFS alle
altre numerose patologie croniche in cui rappresenta
spesso il sintomo più rilevante.!
•! Tra queste vi sono anche le infezioni croniche da HCV
e da HIV che possono rappresentare, proprio perché
ben definite da un punto di vista eziologico, un terreno
fertile per gli approfondimenti di ordine patogenetico
prima e per gli sviluppi di ordine terapeutico poi.!
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CFS
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Università “G. d’Annunzio” - Chieti
QoL e fatica cronica!
Cancer - fatigue!
Epatiti croniche!
virus correlate!
Malattie neurologiche!
e cardiovascolari!
croniche!
Malattia da HIV!
CFS!
(chronic fatigue syndrome)!
Malattie psichiatriche!
croniche (?)!
CENTRO DI RIFERIMENTO PER
LO STUDIO DELLA SINDROME
DA FATICA CRONICA
(1992-2015)
Clinica delle Malattie Infettive Universita’ “G. d’Annunzio” di
Chieti - Pescara
EZIOLOGIA PSICHIATRICA DELLA CFS (1)!
•! In base alla definizione di caso di CFS (CDC, 1994) si
dovrebbe escludere che rientrino in essa pz. con
depressione primaria.!
•! Non vi è dubbio tuttavia che tra le diverse ipotesi
eziopatogenetiche
debbano
essere
presi
in
considerazione
anche
fattori
psicologici
e
comportamentali.!
•! Nella depressione primaria sono presenti molti dei
sintomi propri della definizione di caso di CFS e la
comorbilità psichiatrica nei pz. con CFS , oltre a
sostenere la diatriba sulla natura stessa della sindrome
(fisica, mentale o multifattoriale), rappresenta forse
l'argomento più dibattuto in ambito scientifico
internazionale (Sepede, 2014).!
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CFS
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EZIOLOGIA PSICHIATRICA DELLA CFS (2)!
•! Attualmente la maggior parte degli studiosi che si
occupano di CFS cominciano a vedere in essa
un'entità clinica complessa e multisciplinare in cui
componenti somatiche ed aspetti psicologici si
embricano.!
•! Escludere una delle due componenti, se può portare
dei vantaggi a breve termine, rischia però di privare il
paziente di un trattamento personalizzato ed integrato.!
•! D'altronde depressione e CFS potrebbero condividere
gli stessi fattori di rischio ed eziopatogenetici come le
alterazioni a livello dei recettori neuro-trasmetittoriali
o le alterazioni cerebrali indotte da sistemi
infiammatori e/o dallo stress ossidativo. !
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CFS
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Università “G. d’Annunzio” - Chieti
EZIOLOGIA PSICHIATRICA DELLA CFS (3)!
•! Per alcune forme eziologiche di CFS non è difficile
documentare i fattori scatenanti e notevoli progressi
sono stati effettuati per individuare marcatori che
possano caratterizzarli (forme tossiche e postinfettive).!
•! Anche su eventuali predisposizioni di ordine genetico
sono stati effettuati notevoli progressi.!
•! Per individuare ciò che accomuna, da un punto di
vista patogenetico, forme eziologiche così diverse è
necessario intensificare gli sforzi senza escludere a
priori nessuna delle cause potenzialmente implicate,
compreso la morbilità o comorbilità psichiatrica che
giocano un ruolo preminente tra i cosiddetti fattori
perpetuanti o di cronicizzazione. !
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CFS
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Università “G. d’Annunzio” - Chieti
IL PUZZLE DELLA CFS!
Le correlazioni tra sottogruppi di pazienti con
CFS e con diverse comorbilità ci consentiranno
probabilmente di ricomporre il puzzle della
CFS e conseguentemente di chiarire meglio i
rapporti che esistono tra compartimenti solo
apparentemente distinti del nostro organismo
ed innanzitutto di approfondire maggiormente
i rapporti tra:!
SOMA
PSICHE!
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CFS
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Università “G. d’Annunzio” - Chieti
Antiossidanti ed acidi grassi essenziali
nella terapia della CFS (1)!
•! L'utilizzo di vitamine e minerali è molto frequente
nei pz. con CFS.!
•! La loro associazione con anti-ossidanti è in grado di
ridurre l'infiammazione e gli effetti tossici
dell'anione superossido e dell'eccessiva ossidazione
(Kennedy et al., 2005; Vecchiet et al. 2003).!
•! La supplementazione con acidi grassi essenziali ha
dimostrato effetto antivirale ed immunomodulatorio
(Puri et al., 2014) dal momento che il loro deficit può
determinare una compromissione della risposta
immunitaria per ridotta produzione di citochine.!
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Antiossidanti ed acidi grassi essenziali
nella terapia della CFS (2)!
•! Inoltre gli EFA possono correggere le alterazioni dei
lipidi di membrana che sono stati da alcuni di noi
dimostrati nelle biopsie muscolari dei pazienti con
CFS (Fulle et al., 2000).!
•! Poiché la L-carnitina è richiesta per il trasporto
degli EFA, può essere aggiunta a quest'ultimi nella
terapia ( anche per la sua azione antiossidante). !
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iperreattività?!
FATTORI!
SCATENANTI!
DISFUNZIONE!
-! virus!
-! vaccini?!
-! tossici!
+!
IMMUNITARIA!
INFEZIONI VIRALI!
CRONICHE, PERSISTENTI!
O RIATTIVATE (EBV?!
HHV-6? COXSAKIEVIRUS?)!
citochine?!
DANNO!
DANNO
MUSCOLARE!
MUSCOLARE
CO-FATTORI!
-! genetici?!
-! ormonali?!
-! stress!
DANNO!
CEREBRALE!
recettori!
steroidei!
interleuchine 1 e 6!
Asse Ipotalamo-!
-ipofisario!
Cortisolo!
malattie atopiche?!