175-182 Rass - Iebba - Recenti Progressi in Medicina

Rassegna
Recenti Prog Med 20; 02: -82
L’artrite reumatoide come modello di malattia genetica multifattoriale:
una rassegna della letteratura
Filippo Iebba, Fiorella Di Sora, Agapito Tarasi, Wilma Leti, Francesco Montella
Riassunto. L’artrite reumatoide è una malattia genetica
multifattoriale: gli agenti ambientali agiscono da “trigger”
per la sua comparsa in soggetti geneticamente predisposti. I fattori genetici contribuiscono per circa il 60%. Scopo
della rassegna è l’analisi delle conoscenze relative ai fattori genetici e ambientali che concorrono allo sviluppo di artride reumatoide. Quelli ambientali non sono stati determinati con certezza; i maggiori indiziati sono il fumo di sigaretta, l’inquinamento, agenti infettivi, alcuni alimenti,
l’assunzione di estroprogestinici.
Summary. Rheumatoid arthritis: a typical multifactorial
disease.
Parole chiave. Artrite reumatoide, HLA, fattori ambientali.
Key words. Enviromental factors, HLA, rheumatoid arthritis.
Introduzione
za intermedia (0,5-1%) nella popolazione europea
e statunitense, mentre è molto frequente (prevalenza 5-7%) in alcune popolazioni native americane (Pima e Chippewa)4.
L’artrite reumatoide (AR) è una patologia flogistica cronica caratterizzata da sinovite erosiva a
carico prevalentemente delle articolazioni periferiche e possibile coinvolgimento sistemico1. È la
più comune delle malattie autoimmuni con una
prevalenza, nella popolazione generale, pari a circa 0,5-1%. Rappresenta il prototipo di malattia genetica multifattoriale: la comparsa delle manifestazioni cliniche, in soggetti geneticamente predisposti, avviene, infatti, per il concorso di fattori costituzionali e/o ambientali scatenanti (triggers)2.
Scopo di questo articolo è una revisione della letteratura inerente ai fattori di rischio per lo sviluppo di artrite reumatoide.
Fattori genetici
Il contributo di fattori genetici nel determinismo dell’artrite reumatoide è supportato dall’evidenza epidemiologica di una maggiore frequenza di malattia nei familiari dei pazienti (aumento fino a circa 2 del rischio relativo) e da una
maggiore concordanza per la malattia in gemelli
monozigoti (12-15%) rispetto ai dizigoti (3,5%) 3.
Altri dati epidemiologici a sostegno della base genetica dell’artrite reumatoide sono rappresentati dalla forte differenza di prevalenza della malattia in diverse etnie: l’artrite reumatoide è infatti molto rara (prevalenza 0,2-0,3%) nella popolazione cinese e giapponese, ha una prevalen-
The environmental factors act as a trigger for the clinical expression of rheumatoid in subjects with susceptibility
genes. Genetic factors account for 60% of disease susceptibility. This review focalizes the knowledges about the genetic and environmental basis of the susceptibility to this
pathology arthritis.
Il contributo globale dei fattori genetici allo sviluppo di AR è stato stimato intorno al 50-60%. Il
ruolo più elevato è svolto dai geni del sistema di
istocompatibilità (HLA) di classe II5.
A) ALLELI “SE”6-7. Il locus HLA maggiormente
coinvolto è HLA-DRB1: la presenza della sequenza
aminoacidica Shared Epitope (SE) in posizione 70-74
della terza regione ipervariabile (HVR3) della catena
beta1 di HLA-DRB1 è associata ad elevata suscettibilità di sviluppo di artrite reumatoide. Alleli HLADRB1 con sequenza SE sono: DRB1*0101,
DRB1*0102, DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405,
DRB1*0408, DRB1*1001, DRB1*1402. L’omozigosi
per alleli SE aumenta ulteriormente il rischio relativo di sviluppo di AR. Gli alleli SE sono associati pressocché esclusivamente alla variante di AR sieropositiva per anticorpi anti-peptide ciclico citrullinato
(anti-CCP). La correlazione positiva tra alleli SE e
fattore reumatoide è secondaria all’associazione con
anticorpi anti-CCP. I meccanismi patogenetici alla
base dell’attività predisponente degli alleli SE non
sono noti: le ipotesi più sostenute sono l’induzione di
autoimmunità attraverso meccanismi di mimetismo
molecolare e/o la presentazione antigenica a cloni
linfocitari T “artritogeni”. Un meccanismo alternativo potrebbe essere l’inibizione dell’attività dei linfociti T ad attività regolatoria (Treg).
UOC Medicina ; UOS Immunologia Clinica, Azienda Ospedaliera San Giovanni Addolorata, Roma.
Pervenuto il 16 agosto 2010.
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Recenti Progressi in Medicina, 02 (4), aprile 20
I geni SE sembrano inoltre esaltare la risposta
immunitaria verso proteine citrullinate con conseguente aumento di produzione di anticorpi antiCCP. Il rischio relativo di sviluppo di AR anti-CCP
positiva determinato dalla positività per alleli
HLA-DR SE aumenta fino a 3,5-4. La presenza di
alleli SE, oltre che a elevati titoli di anticorpi antiCCP, è risultata associata anche ad elevata attività di malattia, maggiore rischio di sviluppo di sinovite erosiva, maggiore frequenza di manifestazioni sistemiche.
B) ALLELI “DEERA”8-9: La presenza, in posizione 70-74 della catena 1 di HLA-DRB1, della sequenza aminoacidica DEERA svolge, all’opposto,
un’azione protettiva nei confronti dello sviluppo di
artrite reumatoide. Gli alleli HLA-DRB1 con sequenza DEERA sono: DRB1*0103, DRB1*0402,
DRB1*1102, DRB1*1103, DRB1*1301, DRB1*1302.
La positività per DEERA sembra svolgere un ruolo
protettivo verso lo sviluppo di entrambe le forme
(sieronegativa e sieropositiva per anti CCP) di artrite reumatoide (OR stimato 0,30-0,50). Il ruolo
protettivo degli alleli DEERA si mantiene anche in
caso di presenza contemporanea di alleli SE. L’omozigosi per alleli DEERA ha un ulteriore effetto additivo sul grado di protezione.
Il potenziale meccanismo alla base dell’azione
protettiva degli alleli DEERA potrebbe essere l’induzione di tolleranza mediata dall’attivazione di
cellule T regolatorie (Treg) o da selezione negativa
dei cloni autoreattivi a livello timico. La presenza
di DEERA sembra inoltre avere un ruolo prognostico favorevole essendo stata associata ad una minore attività di malattia in pazienti con artrite reumatoide in fase “early”. Il ruolo protettivo di DEERA sembra svolgersi solo in assenza di erosioni: in
pazienti con artrite reumatoide erosiva, infatti, la
presenza di DEERA non è risultata associata a significativa diminuzione del rischio di malattia attiva, a sostegno dell’ipotesi dell’esistenza, in questa
tipologia di pazienti, di fattori patogenetici non immunologici e HLA-indipendenti (es. alterazioni primitive dell’osteoclastogenesi).
C) HLA-DR3. Un altro locus HLA significativamente associato all’artrite reumatoide è HLA-DR3.
La positività per HLA-DR3 sembra svolgere un
ruolo predisponente verso lo sviluppo di artrite
reumatoide sieronegativa (OR 1,84)10.
Alleli HLA ad azione interferente su AR sono codificati dal locus BAT (classe III), MICA/MICB
(classe I) e TNFα (classe III).
Studi condotti su gemelli hanno evidenziato che
“solo” il 30-40 % del contributo genetico allo sviluppo di artrite reumatoide è mediato da geni
HLA. Il restante ruolo è svolto da geni non HLA.
Locus genici non HLA ad attività predisponente
verso AR sono:
a) Protein Tyrosine Phosphatase Non Receptor 22
(PTPN22)11-12: codifica per la proteina intracellulare Lymphoid Tyrosine Phosphatase (LYP)
che media la trasduzione del segnale ed è un po-
tente inibitore dell’attivazione T-cellulare. È
l’unico locus non HLA il cui ruolo come fattore
di rischio per AR è stato dimostrato con una forte evidenza sperimentale. Aumenta il rischio relativo di AR sieropositiva per fattore reumatoide ed anti-CCP del 40-70%. L’ipotesi patogenetica più accreditata è che PTPN22 inibisca la
delezione clonale delle cellule T autoreattive
durante la selezione timica. PTPN22 è associata anche a maggiore rischio relativo per LES,
vitiligine, morbo di Graves, diabete mellito insulino-dipendente.
b) 18q21 : codifica per Receptor Activator of Nuclear Factor kb (RANK), coinvolto nella differenziazione degli osteoclasti nei siti di flogosi e
nell’erosione ossea associata a AR; locus genico
associato anche a LES, diabete mellito insulino-dipendente e morbo di Graves13.
c) 1p13: associato anche a LES.
d) 1q43: associato anche a LES.
e) 6q21.
f) 8q13: codifica per Corticotropin Releasing Hormone (CRH). Il gene CRHA2 è risultato associato ad AR sieronegativa. Meccanismo: influenza sulla risposta dell’asse ipotalamo-ipofisi all’infiammazione.
g) Slc2F2T: codifica per SCL22A4, un transporter
che regola l’attivazione linfocitaria negli organi linfoidi periferici e interviene, quindi, nel determinismo della flogosi.
h) Runt related transcription factor 1 (Runx1): codifica per un fattore di trascrizione che regola
l’espressione di SCL22A4.
i) 6q2314.
j) IL1-B: sono stati individuati alleli con potenziale ruolo protettivo (–1464 C/G) o favorente
(–511 A/G)15.
k) Tumor Necrosis Factor, Alpha-Induced Protein
3 (TNFAIP3): la variante Rs2230926 è considerata un fattore di rischio per AR16.
l) Delezione d32 di Chemokine Receptor Type 5
(CCR5d32): le chemochine e i loro recettori mediano la migrazione linfocitaria nei siti di flogosi (es. sinovia) in corso di infezioni e autoimmunità. Le CC-chemochine (RANTES, MIP1alfa, MIP1beta, MCP-1) sono espresse ad elevata
concentrazione sulla membrana sinoviale di
pazienti con AR; CCR5 è il principale recettore
per le chemochine espresso dai T linfociti intrasinoviali in pazienti con AR. La delezione
CCR5d32 è risultata associata a forte riduzione della suscettibilità allo sviluppo di AR (OR:
0,67)17 e, nei pazienti, a minore coinvolgimento extra-articolare, minore livello di PCR, minore rischio di erosioni articolari (OR: 0,4).
CCR5d32 è risultata protettiva anche verso altre patologie autoimmuni quali LES, sclerosi
multipla, morbo di Crohn, sindrome di Sjögren,
sindrome di Behçet, sarcoidosi. L’omozigosi per
CCR5d32 protegge dall’infezione da HIV.
m) Interferon Regulatory Factor 5 (IRF5): è risultato significativamente associato ad artrite reumatoide sieronegativa per anticorpi anti-CCP18.
F. Iebba et al.: L’artrite reumatoide come modello di malattia genetica multifattoriale: una rassegna della letteratura
n) IL10R1-G330R: il sistema IL-10/IL10R1 svolge
un fondamentale ruolo di regolazione dell’immunità innata e cellulo-mediata. La variante
G330R è stata associata a maggiore suscettibilità a LES e AR19.
o) Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated
Factor 1 – C5 (TRAF1-C5): è risultato significativamente associato ad artrite reumatoide
anti- CCP positiva20.
p) Signal Transducer and Activator of Transcription 4 (STAT4): codifica per un fattore di trascrizione di interferon gamma e altre citochine
pro-infiammatorie e svolge un ruolo critico nel
determinismo di modelli sperimentali di autoimmunità. È considerato un fattore di rischio
per artrite reumatoide e LES21.
Fattori ambientali
I fattori ambientali che influenzano (in senso
predisponente o, all’opposto, protettivo) per lo sviluppo dell’artrite reumatoide non sono stati determinati con certezza. I maggiori indiziati, sulla base dei dati della letteratura, sono:
A) Fumo di sigaretta: rappresenta il fattore ambientale associato con maggiore forza statistica all’artrite reumatoide. L’aumento del rischio relativo
(rispetto ai non fumatori) di sviluppo di artrite reumatoide rimane elevato fino a 20 anni dopo la sospensione del fumo. Il fumo di sigaretta è inoltre risultato associato ad una maggior potenziale evolutivo della sinovite reumatoide e alla sieropositività per
fattore reumatoide ed anticorpi anti-peptide ciclico
citrullinato (anti-CCP). Il meccanismo patogenetico
responsabile della sinovite sembra essere l’induzione di citochine pro-infiammatorie (es. IL-1) nei siti di
flogosi. Il rischio relativo di sviluppo di artrite reumatoide determinato dal fumo, in uno studio condotto su una coorte di 277.777 soggetti di sesso maschile è stato stimato intorno a 2,122. In un altro studio caso-controllo condotto su 679 casi e 847 controlli, il fumo di sigaretta è stato associato ad aumento
del rischio di artrite reumatoide sieropositiva in entrambi i sessi (Odds ratio pari a 1,7 per il sesso maschile e a 1,9 nel sesso femminile). In questo studio,
il fumo di sigaretta non è invece risultato significativamente associato ad aumento del rischio di artrite reumatoide sieronegativa23. L’aumento del rischio
da fumo di tabacco sembra essere determinato dalle componenti non nicotiniche della sigaretta: il tabacco da masticare, infatti, a differenza del fumo di
sigaretta, non è risultato associato ad aumento del
rischio di artrite reumatoide (RR=1,0). A dimostrazione di una reciproca interazione tra geni ed ambiente, il fumo di sigaretta sembra aumentare il rischio relativo di AR solo in soggetti SE positivi, forse attraverso un’induzione della “citrullinizzazione”
a livello alveolare24,25.
B) Altri fattori ambientali inquinanti: recentemente individuato è il traffico stradale: la resi-
denza nelle immediate vicinanze (<50 metri) di
strade trafficate è infatti risultata associata ad un
significativo aumento del rischio relativo di sviluppo di artrite reumatoide (Hazard Ratio: 1,31)26.
Il potenziale ruolo favorente dello smog è stato dimostrato anche in uno studio condotto su 9000
soggetti in Taiwan che ha evidenziato una prevalenza dell’artrite reumatoide significativamente
più elevata in soggetti residenti in aree urbane o
suburbane, rispetto ai soggetti residenti in aree
rurali (rispettivamente 0,93%, 0,78% e 0,26%,
p<0,05)27.
Il ruolo dell’asbesto nell’induzione di artrite
reumatoide ed altre patologie autoimmuni è stato indagato da Noonan CW e colleghi, in uno studio caso-controllo su 7307 soggetti di Libby, Montana. L’esposizione professionale e ambientale all’asbesto è risultata associata a significativo aumento del rischio di sviluppo di AR (OR=3,23, CI
95%)28.
Un altro inquinante ambientale e professionale associato ad artrite reumatoide è il silice. In
uno studio caso-controllo condotto su 552 soggetti di sesso maschile condotto in Svezia, l’esposizione al silice è stata associato ad un Odds Ratio
(OR) per artrite reumatoide pari a 2,2 in soggetti
di età compresa tra i 18 e i 70 anni e pari a 2,7 in
soggetti tra i 50 ed i 70 anni di età. L’attività patogenetica del silice potrebbe essere legata all’attivazione del fattore di trascrizione nucleare kB
(NF-kB) con conseguente produzione di mediatori pro-infiammatori quali metallo proteinasi,
TNF-α, IL-129.
Gli oli industriali sono altri potenziali fattori
scatenanti l’artrite reumatoide: essi si sono dimostrati capaci di indurre artrite sperimentale nei roditori. Il loro ruolo è stato valutato da Sverdrup e
colleghi, in uno studio caso controllo condotto su
1419 casi e 1674 controlli: il rischio relativo complessivo di sviluppo di artrite reumatoide associato all’esposizione ad oli industriali è risultato pari
a 1,3. Il rischio è risultato più elevato in pazienti
sieropositivi per fattore reumatoide (RR=1,4,
CI95%) o per anticorpi anti-peptide ciclico citrullinato (RR=1,6, CI 95%), mentre non è risultato correlato a positività per alleli HLA-SE30.
C) Agenti infettivi: il loro ruolo è suggerito dalla osservazione epidemiologica di un progressiva
riduzione dell’incidenza di AR con il miglioramento delle condizioni igieniche e la riduzione del tasso d’infezioni e, ancora, dalla dimostrazione di un
aumentato rischio relativo di sviluppo di AR in individui che hanno ricevuto emotrasfusioni31. Un’altra osservazione a sostegno del ruolo degli agenti
infettivi è la dimostrazione, in pazienti affetti da
AR, di livelli aumentati di anticorpi antimicrobici.
Questi possono agire da trigger per lo sviluppo di
autoimmunità attraverso numerosi meccanismi,
quali mimetismo molecolare, produzione di neoantigeni, formazione di immunocomplessi, attivazione dei linfociti T autoreattivi, attivazione delle cellule presentanti l’antigene.
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Recenti Progressi in Medicina, 02 (4), aprile 20
Lo sviluppo di artrite reumatoide è stato, in
particolare, associato a infezioni sostenute da Parvovirus B19, Virus della Rosolia, HBV, EBV, micoplasmi, Mycobacterium tubercolosis, Escherichia
Coli, Proteus32. L’effettivo aumento del rischio relativo di AR sostenuto da agenti infettivi non è stato, tuttavia, determinato in maniera definitiva.
D) Fattori alimentari: una dieta ricca in omega
3 sembra svolgere un ruolo protettivo nei confronti dello sviluppo di artrite reumatoide. Un analogo
ruolo protettivo sembra essere svolto da un elevato introito di vitamina D e dall’assunzione di alcool33-34. All’opposto, in uno studio caso-controllo condotto da Pedersen e coll., un’elevata assunzione di
caffè è risultata associata ad un’aumentata suscettibilità di AR anti-CCP positiva(OR: 2,18)35.
L’effettivo ruolo svolto da questi fattori alimentari
resta da dimostrare.
E) Terapia estroprogestinica: l’assunzione di
estroprogestinici è risultato associata ad una riduzione del rischio relativo di AR. È stato ipotizzato,
un ruolo protettivo del progesterone. L’effetto protettivo degli estroprogestinici, in alcuni studi, è
svanito durante il follow-up a sostegno dell’ipotesi
che essi, più che prevenire lo sviluppo di AR, si limitino a ritardarne l’espressione clinica36.
F) Gravidanza: lo studio degli effetti della gravidanza sul decorso e sullo sviluppo di AR ha dato
esiti contrastanti. Alcuni studi suggeriscono un rischio relativo più elevato nelle nullipare e una forte diminuzione dell’incidenza di AR durante la gravidanza37,38.
Fattori costituzionali
A) Sesso femminile: l’artrite reumatoide colpisce con maggiore frequenza il sesso femminile. Il
rapporto F/M, pari a circa 2-3/1 nell’età adulta,
tende a diminuire nelle fasce d’età più avanzate39.
In generale, un elevato rapporto estrogeni/testosterone sembra predisporre all’AR: in accordo a tale ipotesi, una riduzione della concentrazione di testosterone, in soggetti di sesso maschile, aumenta
la suscettibilità alla malattia40. Il menarca ad
un’età inferiore a 10 anni è associato ad un rischio
circa doppio di sviluppare AR41.
B) Obesità: Pedersen e coll, nello studio casocontrollo già citato, hanno riscontrato una forte associazione tra obesità (body mass index >30) e artrite reumatoide anti-CCP negativa (OR: 3,45).
C) Fattori perinatali:
• Non Inherited HLA-Antigens From the
Mother (NIMA): durante la gravidanza il sistema immunitario della madre e del feto sono in
stretto contatto con un continuo traffico bidirezionale, a partire dal terzo mese, di cellule, anticorpi e o antigeni. L’esposizione del sistema immunitario del feto/neonato ai NIMA può svolgere
un effetto immunomodulante che persiste per
tutta la vita. Il passaggio non ereditario di alleli
HLA materni con sequenza DEERA durante la
gravidanza sembra svolgere un ruolo protettivo
nei confronti del successivo sviluppo di AR e altre
patologie autoimmuni. Il meccanismo supposto
alla base di tale effetto protettivo è l’induzione,
attraverso il fenomeno del microchimerismo, di
tolleranza B- e T- cellulare42-43. Il rischio di AR in
soggetti DEERA negativi con madre DEERA positiva è risultato significativamente inferiore rispetto a soggetti DEERA negativi con padre
DEERA positivo (OR 0,25, P=0,003)44. Questi risultati dimostrano un ruolo protettivo di NIMA
rispetto ai “Non Inherited HLA Antigens From
the Father” e suggeriscono che una madre DEERA positiva può trasferire una sorta di protezione passiva verso lo sviluppo di AR in figli DEERA
negativi. All’opposto, la presenza di alleli NIMA
di tipo SE è risultata associata a maggiore rischio
di sviluppo di AR45.
• “Teoria igienica”46-47: alcuni studi, in maniera del tutto sovrapponibile a quanto avviene per
le allergie, suggeriscono un ruolo predisponente
delle migliori condizioni igienico-sociali dei bambini sul successivo sviluppo di artrite reumatoide. È stato infatti dimostrato, limitatamente al
sesso femminile, un ruolo protettivo della condivisione, in età infantile, della camera da letto con
altri soggetti sulla successiva produzione di fattore reumatoide e, indirettamente, sul rischio di
artrite reumatoide. Anche l’appartenenza ad una
classe sociale non elevata sembra essere associata ad un rischio tendenzialmente minore di successiva positività per il fattore reumatoide. Il ruolo protettivo dei fattori infettivi in età neonatale
è inoltre suffragato dall’esito di studi in vitro che
dimostrano l’aumento del rischio di artrite in animali allevati in ambienti germ-free48. Queste osservazioni sperimentali suggeriscono che gli
agenti infettivi svolgono un ruolo diverso a seconda dell’età in cui agiscono: infezioni contratte
in età infantile sembrano proteggere dallo sviluppo di AR, mentre infezioni contratte in età
adulta svolgono spesso un ruolo favorente, secondo alcuni prevalente sulla variante di AR sieronegativa per anti-CCP. La teoria igienica dell’artrite reumatoide non è stata dimostrata in maniera definitiva. In letteratura, inoltre, esistono
dati in controtendenza: in uno studio caso-controllo, infatti, l’anamnesi positiva per infezioni
entro il primo anno di vita è risultato associato ad
un aumento del rischio relativo di sviluppo di AR
sieronegativa49.
• Altri fattori perinatali: uno studio caso-controllo condotto da Jacobsson e colleghi ha evidenziato un’associazione significativa tra elevato peso alla nascita (superiore a 4000 g) ed artrite reumatoide. L’inizio precoce dell’allattamento al seno
sembra, all’opposto, svolgere un ruolo protettivo50. Un elenco dei fattori genetici, costituzionali
e/o ambientali che interferiscono con lo sviluppo
di artrite reumatoide, in senso protettivo o, all’opposto, favorente è riportato nella tabella 1.
F. Iebba et al.: L’artrite reumatoide come modello di malattia genetica multifattoriale: una rassegna della letteratura
Tabella . Potenziali fattori protettivi e predisponenti dell’artrite reumatoide.
FATTORI PROTETTIVI
FATTORI PREDISPONENTI
a) GENETICI
a) GENETICI
-
HLA-DRB1 “DEERA”
CCR5d32
b) COSTITUZIONALI
-
Basso peso alla nascita
Allattamento materno
HLA-DRB1 NIMA “DEERA”
c ) AMBIENTALI
-
-
HLA -DRB1 “SE”
HLA -DR3
PTPN22
TRAF1 -C5
STAT -4
RANK
CRH
IL1 -B
Locus 1q43; 6q21, Slc2F2T,
Runx1, 18q21, 1p13, 6q23,IRF5,
TNFAIP3, IL10R1-G330R
Dieta ricca in omega3
Elevato introito di vitamina D3
Elevato tasso d’infezioni in
età infantile
Assunzione di alcool
Meccanismo patogenetico
L’artrite reumatoide è un prototipo di malattia
genetica multifattoriale. La presenza concomitante di più fattori genetici predisponenti (es. omozigosi per lo stesso allele SE, positività per due diversi alleli SE, positività contemporanea per SE e
PTNP22) aumenta significativamente il rischio di
sviluppo di AR. La positività per un allele protettivo sembra svolgere un ruolo dominante, proteggendo dallo sviluppo di AR anche soggetti con contemporanea positività di fattori genetici predisponenti. Il ruolo favorente di un identico fattore genetico sullo sviluppo di diverse malattie autoimmuni suffraga l’ipotesi che AR, LES ed altre connettiviti rappresentino in realtà la diversa espressione fenotipica di una comune entità nosologica.
L’esistenza di fattori genetici predisponenti è una
condizione necessaria ma non sufficiente al determinismo della malattia. Secondo il modello “a soglia”, in soggetti geneticamente predisposti, la
comparsa delle manifestazioni articolari e/o sistemiche dell’AR (passaggio dalla fase pre-clinica alla fase clinica) avviene solo al superamento di un
livello “soglia” di fattori predisponenti genetici, costituzionali e/o ambientali (figura 1). Il meccanismo patogenetico attraverso il quale un fattore ambientale trigger determina lo sviluppo di AR in soggetti geneticamente predisposti non è conosciuto. Il
modello più sostenuto, relativamente al fumo di sigaretta ed altri inquinanti atmosferici, ipotizza che
l’esposizione dei macrofagi alveolari a tali fattori
ambientali determina la loro attivazione funzionale con conseguente aumento di apoptosi che, a sua
b)
-
COSTITUZIONALI
Sesso femminile
Elevato peso alla nascita
HLA -DRB1 NIMA “SE”
Obesità
Nulliparità
c) AMBIENTALI
-
Fumo di sigaretta
Elevata igiene (in età infantile)
Infezioni in età adulta
Smog urbano
Asbesto
Silice
Oli minerali
Elevata assunzione di caffè
volta, conduce alla citrullinizzazione di proteine
polmonari. Gli antigeni citrullinati, complessandosi ad antigeni HLA-DR delle cellule presentanti
l’antigene (es. cellule dendritiche, macrofagi), inducono un’attivazione della risposta immunitaria
che porta alla produzione di cellule T autoreattive
e anticorpi anti-CCP, innescando, in definitiva, il
processo infiammatorio alla base della sinovite
reumatoide. La successiva produzione di proteine
citrullinate anche nella sinovia amplifica e automantiene la flogosi.
Un recente studio ha dimostrato che gli anticorpi anti-CCP, legandosi alla proteina citrullinata
Grp78 espressa sulla superficie dei linfociti e monociti-macrofagi, induce la produzione di Tumor
Necrosis Factor alfa (TNFα), citochina chiave per lo
sviluppo della sinovite erosiva51.
In soggetti geneticamente suscettibili, l’intervento di fattori costituzionali e/o ambientali innesca, in definitiva, il processo autoimmune con l’attivazione di cellule T artritogene e produzione di
anticorpi anticitrullina e fattore reumatoide; successivamente, a distanza anche di molti anni,
eventi ambientali aggiuntivi portano all’amplificazione ed all’automantenimento del processo flogistico con sviluppo della sinovite e/o delle manifestazioni extra-articolari dell’AR. L’interazione reciproca tra fattori genetici e ambientali è dimostrata, ad esempio, dall’osservazione sperimentale
che il fumo di sigaretta induce lo sviluppo di AR solo in soggetti portatori di alleli “SE”. Lo studio dei
fattori di rischio per artrite reumatoide ha confermato, inoltre, l’esistenza di due distinte tipologie
di malattia.
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Recenti Progressi in Medicina, 02 (4), aprile 20
FASE
SINTOMATICA
c
Soglia
fattori ambientali
trigger
Fattori genetici
predisponenti
Fattori genetici
protettivi
b
a
fattori ambientali
trigger
fattori ambientali
trigger
Fattori genetici
predisponenti
Fattori genetici
predisponenti
Fattori genetici***
protettivi
Fattori genetici
protettivi
*** ruolo dominante dei
fattori genetici protettivi
FASE
PRE -CLINICA
Figura . Artrite reumatoide. Il modello a “soglia”.
manifestazioni extra-articolari, maggiore rischio di invalidità. Secondo studi reSUBSET
AR anti CCP pos
AR anti CCP neg
centi, la positività per antiFattori Genetici
HLA-DRB “SE”
HLA-DR3
corpi anticitrullina è inoltre
Predisponenti
PTNP22
IRF
associata a maggiore rischio
TRAF-C
di fallimento dei DMARDS
(Disease-Modifying AntirFattori Ambientali
Fumo di sigaretta
Infezioni in età adulta
heumatic Drugs) e degli
Predisponenti
agenti anti TNFα52. L’artriRischio di erosioni
Elevato
Basso
te reumatoide sieronegativa,
caratterizzata da un decorso
Rischio di
Elevato
Basso
Manifestazioni Cliniche
clinico in genere meno agExtra-Articolari
gressivo, è prevalentemente
associata a HLA-DR3 e, seRischio di disabilità
Elevato
Basso
condo alcuni studi, ad agenRischio di fallimento
Maggiore
Minore
ti infettivi ed all’obesità (tadei DMARDS e antiTNFα
bella 2). La precisa determinazione dei diversi fattori di
rischio potrebbe avere un significato predittivo, permettendo di identificare i
L’artrite reumatoide sieropositiva per anti-CCP
soggetti a rischio di sviluppo di AR anti-CCP posie fattore reumatoide è infatti tipicamente associata
tiva o sieronegativa e la messa in atto, in tali paad alleli SE, PTNP22 e fumo di sigaretta, ha un dezienti, di precoci e adeguate strategie di prevenziocorso clinico spesso più aggressivo con potenziale
ne, diagnosi e terapia.
sviluppo di erosioni articolari, maggiore rischio di
Tabella 2. Le due varianti dell’artrite reumatoide: caratteristiche distintive.
F. Iebba et al.: L’artrite reumatoide come modello di malattia genetica multifattoriale: una rassegna della letteratura
Conclusioni
L’espressione fenotipica dell’artrite reumatoide
è determinata dal concorso di fattori genetici, costituzionali e ambientali. I fattori genetici sono
molteplici (differenza fondamentale rispetto alle
malattie monogeniche), possono agire in senso predisponente o protettivo, possono essere HLA o non
HLA. L’esistenza di fattori protettivi sembra avere
un ruolo dominante inibendo la comparsa dei segni
clinici anche in presenza contemporanea di geni favorenti. L’espressione contemporanea di più geni
favorenti, secondo il modello a “soglia” aumenta ulteriormente il rischio di sviluppo di artrite reumatoide. I fattori costituzionali interferenti con lo sviluppo di artrite reumatoide non sono stati determinati in maniera definitiva: un ruolo importante
sembra essere svolto da fattori perinatali quali i
NIMA, le condizioni igieniche e le infezioni in epoca perinatale, lo stato di nutrizione, l’allattamento
materno. Analogamente ai fattori genetici, i fattori
costituzionali possono agire in senso favorente o
protettivo. I fattori ambientali agiscono da “trigger”
determinando il superamento della soglia per
l’espressione fenotipica dell’artrite reumatoide in
soggetti geneticamente e costituzionalmente predisposti. Il fattore ambientale più significativamente
associato allo sviluppo di artrite reumatoide sieropositiva è il fumo di sigaretta, mentre le infezioni in
età adulta sembrano essere maggiormente implicate nello sviluppo di artrite reumatoide sieronegativa. La ricerca dei fattori genetici, costituzionali e ambientali associati allo sviluppo di artrite reumatoide rappresenta un obiettivo da perseguire allo scopo di ottimizzare l’assistenza dei pazienti con
artrite reumatoide e dei loro familiari in termini di
diagnosi precoce, trattamento e follow-up.
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