CHEMIOTERAPIA CLINICA DEL CANCRO
(Note dal Corso di Farmacoterapia I Prof. Giuseppe Cirino)
L’aumento della sopravvivenza ad un dato tumore è direttamente collegato al numero di cellule
tumorali vitali che rimangono dopo un trattamento chemioterapico. Uno schema chemioterapico
produrrà una mortalità delle cellule relativamente costante e prevedibile indipendentemente dal
numero di cellule tumorali inzialmente presenti. Per esempio se un trattamento farmacologico è
capace di uccidere 105 cellule una cura sarà possibile se sono presenti 104 cellule ma non se sono
presenti 106 cellule. Molti dei trattamenti chemioterapici sono non selettivi e tendono ad uccidere
una frazione della popolazione cellulare normale ( per esempio midollo osseo, epitelio) oltre
chiarmanete una frazione più grande di cellule tumorali. Quindi i problemi collegati alla
chemioterapia dei tumori sono 1) mantenere quanto più è possibile una grande differenza tra le
cellule maligne e le cellule normali uccise 2) riuscire a tenere sotto controllo tutte le complicazioni
che si generalo a causa della distruzione di cellule normali.
IL CICLO CELLULARE
Il ciclo cellulare si riferisce afasi ordinate e strettamente regolate della crescita cellulare e consiste
di 4 fasi
G1 (gap 1)
S (sintesi del DNA)
G2 (gap 2)
M (Mitosi)
L’intervallo presente tra ciascuna divisione cellulare è denominato fase G0
La fase M è la più corta
Ogni tipo particolare di cellula trascorre l’intervallo di tempo più lungo nella fase G1 o nella fase
G0
Agenti chemioterapici cell-cycle specifici agiscono a livello della fase S o M
I farmaci che non sono ciclo-specifici agiscono sulla fase G1 o G2
Le sostanze che uccidono le cellule in maniera indipendente dal loro stato di proliferazione sono
noti come agenti di classe I e sono classificati come farmaci non ciclo-specifici. I farmaci di classe I
uccidono le cellule staminali emopoietiche e le cellule tumorali alla stessa maniera.
Esempi di agenti di classe I : agenti alchilanti (mostarde azotate, nitrosouree, alchilsolfonati , agenti
alchilanti nonclassici, etilenimonio, BCNU (carmustina), analoghi del Platino, Actinomicina D,
Mitomicina C.
Cell-cycle specific agents (Agenti di Classe 2 e 3) sono capaci di eradicare la popolazione cellulare
tumorale più selettivamente (minore incidenza sulle cellule normali).
Agenti specifici per la fase S: Antimetaboliti (metotressato, 5-fluororacile, 5fluorodeossiuridina, citarabina, gemcitabina), Idrossiurea, Inibitori della topoisomerasi I (irinotecan,
topotecan), Inibitori della topoisomerasi II (ectoposide, teniposide, antracicline); analoghi delle
purine de delle pirimidine.
Agenti specifici per le fasi G2 e M: Alcaloidi della Vinca, (vincristina, vinblastina), Tassani
(paclitaxel, docetaxel), Bleomicina.
L’attività farmacologia degli agenti ciclo cellulare specifici dipendono dallo schema di dosaggio
cioè gli effetti terapeutici e quelli tossici sono dipendenti più dalla durata dell’esposizione che dalla
dose. Per gli agenti non ciclo cellulare specifici invece è più importante la dose totale somministrata
che lo schema di dosaggio. Infatti possono essere date alte dosi di farmaci ciclo-attivi se la durata
dell’esposizione al farmaco è corta e l’intervallo trai due trattamenti è sufficientemente lungo.
Per esempio alte dosi di metoressato (20gm/m2) sono efficaci e ben tollerate se la durata
dell’esposizione dura 36h o meno utilizzando un fattore di crescita leucocitario per recuperare la
conta cellulare e se il trattamento è ripetuto non più che una o due volte alla settimana. Al contrario
metoressato 20gm/m2/die per 5 giorni è altamente tossico per per il midollo osseo normale e per la
mucosa gastrointestinale.(Attn. grammi per alte dosi e mg per infusione).
Spiegazione: La differenza in tossicità relativa è data dal fatto che una breve esposizione ad late
dosi di antimetaboliti preserva le cellule staminali del midollo osseo. La proliferazione delle cellule
staminali porta al rimpiazzo delle cellule proliferanti e/o differenzianti decimate dal trattamento.
Invece un’esposizione prolungata (48h o più) comincia ad interessare le cellule staminali che sono
state inserite nel ciclo di rimpiazzo.
I farmaci ciclo-specifici si sono dimostrati i più efficaci nelle malignità di tipo ematologico ed in
altri tumori nei quali una proporzione relativamente ampia delle cellule è nella fase di proliferazione
o di crescita. I farmaci non ciclo-specifici molti dei quali si legano al DNA e dannegginao queste
macromolecole sono utili nel trattamento di tumori solidi a bassa ed alta crescita. In tutti i casi i
farmaci efficaci inattivano le cellule staminali che sono spesso solo una piccola frazione delle
cellule presenti in un tumore
EFFETTI SULLA CRESCITA
La sintesi di DNA nelle cellule in fase di plateau delle crescita è meno sensibile all’azione dei
farmaci ciclo-specifici che le cellule nella fase logaritmica della crescita. In molti casi all’aumentare
del grandezza del tumore il grado di crescita diminuisce. Questo fenomeno potrebbe rispecchiare un
aumento del tempo necessario alla generazione della massa tumorale e/o un aumento della mortalità
delle cellule tumorali. In questa fase di crescita la popolazione tumorale potrebbe non essere in uno
stato di proliferazione attiva. Entrambe le cellule normali e tumorali potrebbero essere in uno stato
di riposo compromettendo in questo modo la distruzione differenziale delle cellule da parte di
agenti ciclo-specifici. L’uso di farmaci non ciclo specifici potrebbe essere di interesse terapeutico se
il recupero del tessuto normale è più rapido del receupero del tessuto maligno. Se viene ottenuta una
soppressione sufficiente di cellule tumorali la fase logaritmica della crescita cellulare può essere
ristabilita ed gli agenti ciclo-specifici riguadagnare il loro effetto terapeutico.
COMPARTIMENTALIZZAZIONE DELLE CELLULE
Non tutti i compartimenti del nostro organismo sono colpiti con la stessa intensità da un ciclo di
chemioterapia. Le cellule presenti nel SNC sono meno colpite dalla chemioterapia in quanto molti
farmaci non passano la barriera ematoencefalica. La somministrazione intratecale di farmaci
chemioterapici è necessaria in pazienti in cui ci sia un coinvolgimento del SNC. Le cellule del
sangue sono più sensibili agli effetti degi antimetaboliti (meotressato). La sensibilità delle cellule
tumorali in differenti organi può variare a seconds dal farmaco utilizzato. Differenze organospecifiche nella sensibilità ai tumori possono essere collegate a legami specifici od al metabolismo
del farmaco in differenti tessuti od ad influenze biochimiche degli organi coinvolti sulla crescita od
il metabolismo di cellule neoplastiche.
FARMACO RESISTENZA
Le cellule tumarali possono essere intrinsecamente resistenti ad alcuni tipi di farmaci o possono
aquisire resistenza dopo un periodo iniziale di sensibilitá. La resistenza ai farmaci intrinseca si
pensa rifletta fattori genetici tipici del tumore. Per esempio i meccanismi intrinseci di resistenza
possono compromettere la capacitá del farmaco di mantenere concentrazioni intracellulari elevate o
ridurre la risposta della cellula al danno molecolare prodotto dal farmaco.
Per esempio le cellule che mancano di P53 nonstatnte l’inibisione dell’enzima target e.g. la
deidrofolatoreduttasi da parte del metotressato non si fermano nella fase G1/S e vanno in incontro
ad apoptosi ma possono continuare attraverso la fase S ed il resto del ciclo cellulare generando cloni
con alterazioni genetiche multiple.
