05/05/17
GENI E ALLELI
PRINCIPI DI GENETICA
GENI E ALLELI
• Tutti gli individui possiedono una coppia di
alleli per ogni carattere ereditario: quando
la coppia responsabile di un carattere è
formata da alleli identici l individuo è
detto geneticamente puro o
omozigote.
• Quando la coppia è formata da alleli
diversi l individuo è detto misto o
eterozigote
Principi e leggi
della genetica
(ereditarietà dei
caratteri)
Le differenti forme di
uno stesso gene si
chiamano ALLELI.
GENI E ALLELI
• In una coppia di alleli diversi,
l azione di un allele può essere
dominante o recessiva.
Se per una determinata caratteristica
genetica sono presenti due alleli diversi
(eterozigoti), quella che si manifesta
nell’individuo viene detta dominante mentre
quella che non si manifesta è detta
recessiva .
Le leggi base che governano la trasmissione dei
caratteri ereditari sono state scoperte da Gregorio
Mendel a seguito di una serie di esperimenti
controllati condotti attorno al 1850 e pubblicati nel
1865
Che i caratteri fossero trasmessi alla progenie era una
nozione nota sin dall antichità e la base dei processi di
selezione delle razze domestiche
Prima di Mendel (e per altri 40 anni dopo la sua
scoperta) si riteneva che la trasmissione dei caratteri
avvenisse per Eredità Uniparentale oppure
Mescolamento delle caratteristiche portate dai due
genitori.
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I figli di due genitori uno
chiaro e uno scuro possono
presentare una colorazione
intermedia rispetto a quella
dei genitori (mulatti)
Se si incrociano un cane di
taglia grande con uno di
taglia piccola si ottiene una
progenie di dimensioni
intermedie
Oggi sappiamo che questo dipende dal fatto
che questi sono caratteri particolari,
chiamati poligenici in quanto sono controllati
non da un solo gene ma da un gran numero
di geni differenti, ognuno con un piccolo
effetto sul carattere
Le leggi dell ereditarietà di Mendel
Il successo della ricerca scientifica di Mendel
si deve a due principali fattori:
L applicazione di un disegno sperimentale
rigoroso e, per la prima volta in biologia, delle
leggi della probabilità
La scelta di un organismo particolarmente
adatto a questo tipo di esperimenti, il pisello
odoroso, Pisum sativum
Il fiore e le modalità di riproduzione del
Pisum sativum
Se non si fa
nulla la
pianta si
autoimpollina
Carpello
Stami
Rimuovendo le antere
e trasportando il
polline da un altra
pianta si esegue un
incrocio
Mendel aveva a disposizione diverse
varietà di Pisum sativum che
differivano tra loro per numerose
caratteristiche. Tra queste selezionò
varietà che presentavano caratteri
facili da studiare.
I sette caratteri scelti da Mendel
Si trattava in tutti i casi di LINEE
PURE, cioè di piante che davano
sempre progenie con quella
stessa caratteristica
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Il pisello odoroso, Pisum sativum:
Un carattere è una particolare
caratteristica dell organismo (ad es. il
colore della pelle o colore del seme).
ü Produce una progenie numerosa
ü È facile manipolare la riproduzione per ottenere incroci
particolari
§ È possibile effettuare la fecondazione artificiale
Con tratto ci si riferisce ad una
particolare forma del carattere, una
variante (ad es il tratto albino, o colore
del seme giallo o verde)
§ È possibile incrociare un individuo con se stesso
(autoimpollinazione)
ü Presenta numerosi caratteri (aspetti ereditabili che
variano a seconda degli individui) facilmente misurabili e
adatti allo studio
§ Tutti e 7 caratteri scelti presentavano DOMINANZA
COMPLETA
§ I 7 caratteri scelti si ereditavano indipendentemente
l uno dall altro
Nei suoi primi esperimenti Mendel incrociò, rimuovendo
le antere da una delle due piante, tra loro due piante
provenienti da linee pure che differivano per un
carattere (es semi lisci/semi rugosi) : esperimento di
ibridazione
Queste piante vengono definite GENERAZIONE
PARENTALE o P
Mendel quindi contò, tra gli individui prodotti, quanti
presentavano il carattere di un genitore e quanti quello
dell altro.
Queste piante vengono definite PRIMA
GENERAZIONE FILIALE o F1
Quale che fosse il carattere esaminato, nella F1 non vi
era mescolanza e si presentava uno solo dei due
tratti parentali
Seme giallo / seme verde
Seme liscio / seme rugoso
Baccello giallo / baccello verde
Pianta alta / pianta bassa
Fiore bianco / fiore viola
100% delle piante
con lo stesso
tratto presente in
uno dei due
genitori
I sette caratteri scelti da Mendel
Il tratto che si manifesta nella F1 si
chiama DOMINANTE
Il tratto che non si manifesta nella
nella F1 si chiama RECESSIVO
Questo è noto come PRINCIPIO DI
DOMINANZA. In realtà come si vedrà
non è sempre vero per tutti i caratteri
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Tuttavia il tratto recessivo non andava
perduto. Esso ricompariva se si incrociavano
gli individui della F1
Mendel prese gli individui della F1 e lasciò che
si auto-impollinassero
Mendel quindi contò, tra gli individui prodotti
da questo secondo incrocio , quanti
presentavano il carattere di un genitore e
quanti quello dell altro
Anche nella
F2 non vi era
mescolanza
e il carattere
recessivo
ricompariva
(circa una
pianta su 4)
Queste piante vengono definite SECONDA
GENERAZIONE FILIALE o F2
Questi dati confutavano l ipotesi della
mescolanza dei caratteri in voga ai
tempi di Mendel in quanto:
1) Si verificava la dominanza di uno dei
due caratteri e non la loro mescolanza
2) I caratteri recessivi si
ripresentavano alla seconda
generazione e quindi non potevano
essersi mescolati
Questi dati confutavano anche la
teoria dell eredità uniparentale
Per spiegare questi risultati occorre ipotizzare il fatto
che ciascun individuo fosse portatore di due fattori
o versioni alternative (che oggi chiamiamo alleli)
per ciascun carattere ereditario (che oggi
chiamiamo gene). Questi fattori si separano al
momento della formazione dei gameti (ogni
gamete ne riceve solo uno).
Alla fecondazione con l unione dei due gameti
nello zigote, si ricostituisce una coppia di fattori
(alleli). Ciascuno di essi deriverà da un genitore
diverso
Esistono tipi diversi di alleli (ad es. quelli
che determinano seme liscio e quelli che
determinano seme rugoso)
Gli alleli sono geni con varianti diverse
dello stesso carattere e occupano loci
corrispondenti su cromosomi omologhi.
I diversi alleli non hanno la stessa influenza
sul carattere: se un individuo possiede due
alleli diversi (ad es. l allele seme liscio e
quello seme rugoso) solo uno, l allele
dominante (liscio) si esprimerà nel
fenotipo.
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Il fenotipo ciò che appare, si
manifesta in un individuo, per
quanto concerne un dato
carattere
(aspetto fisico dell organismo)
Il genotipo è la costituzione
genetica di questo organismo
OMOZIGOTE dominante
OMOZIGOTE recessivo
Produce un solo
tipo di gameti
Produce un solo
tipo di gameti
ETEROZIGOTE
1/4 hanno fenotipo
RECESSIVO
3/4 hanno fenotipo
DOMINANTE
2 / 3
s o n o
ETEROZIGOTI
1 / 3
s o n o
OMOZIGOTI
Produce
due tipi di
gameti
Quadrato di Punnett
Concetti fondamentali della prima
legge di Mendel
1) Alleli differenti sono responsabili delle diverse
versioni di un carattere ereditario
2) Un organismo eredita un allele da ciascun
genitore
3) Se i due alleli non sono identici uno sarà
dominante ed uno recessivo
4) I due alleli si separano (segregano) al
momento della formazione dei gameti
Se un individuo possiede due alleli identici si
dice OMOZIGOTE per quel carattere
Se un individuo possiede due alleli diversi si
dice ETEROZIGOTE per quel carattere
Un individuo quindi può essere omozigote
per un carattere ed eterozigote per un altro
Se un individuo possiede due alleli recessivi
si dice che è omozigote recessivo se
possiede due alleli dominanti sarà
omozigote dominante
La prima legge di Mendel o LEGGE DELLA
SEGREGAZIONE DEI CARATTERI afferma
che durante la formazione dei gameti i due
alleli segregano (si separano) finendo
ciascuno in un gamete diverso
Oggi sappiamo che i due alleli di uno stesso gene
si trovano (nello stesso punto della molecola di
DNA, stesso locus genico) sui due cromosomi
omologhi e che la segregazione degli alleli
avviene durante la meiosi (la quale serve a
produrre cellule gametiche con corredo
cromosomico n (aploide)
Nella generazione F2 i piselli lisci non sono genotipicamente tutti
uguali:
2/3 ETEROZIGOTI
1/3 OMOZIGOTI
Tuttavia non è possibile
distinguere gli uni dagli altri in
quanto hanno lo stesso
FENOTIPO
L unico modo per poterli distinguere è incrociarli
L incrocio che permette di distinguerli è il reincrocio ( o
test cross o incrocio di controllo) che consiste
nell incrociare l individuo di genotipo sconosciuto
con l omozigote recessivo
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Reincrocio
(incrocio di controllo)
SS o Ss ?
Tutti lisci
ss
50% lisci
50% rugosi
La seconda legge di Mendel si riferisce
al modo in cui gli alleli relativi a geni
diversi (es. colore del seme – forma del
seme) si assortiscono negli incroci
Mendel questa volta prese in
considerazione gli incroci che si
ottenevano tra due piante pure
(omozigoti) che differivano per due
caratteri e studiò la trasmissione di
entrambi i caratteri negli incroci (incroci
diibridi)
Le due piante
differiscono sia
per il colore che
per la forma del
seme
OMOZIGOTE dominante
OMOZIGOTE recessivo
ETEROZIGOTE
La F1 presentava, come atteso, il
carattere dominante
Se si auto-impollina la F1 la progenie
manterrà le combinazioni che
avevano i genitori (giallo con liscio e
verde con rugoso) oppure
compariranno nuove combinazioni?
Mendel trovò che nella F2 comparivano anche
combinazioni nuove (ad es. giallo rugoso) chiamati anche
fenotipi ricombinanti
Più precisamente essi venivano prodotti
nella proporzione:
9
3
3
1
Gialli lisci
Verdi lisci
Gialli rugosi
Verde rugoso
Pertanto occorreva supporre che nella formazione dei
gameti ciascun carattere segregasse
indipendentemente da ciascun altro
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Ss Yy
SY
Sy
sY
sy
Gameti (aploidi)
Alla meiosi, in ciascun gamete deve
andare un allele per ciascun gene (un allele
per il gene S e un allele per il gene Y)
Genotipo
Fenotipo
SSyy
Ssyy
Verde liscio
SSYy
SSYY
SsYy
SsYY
Giallo liscio
ssYY
ssYy
Giallo rugoso
ssyy
Verde rugoso
La separazione casuale
dei cromosomi omologhi
durante la meiosi I,
spiega le leggi
mendeliane della
segregazione e
dell assortimento
indipendente
Quando si
considerano più
alleli, sono
molto più
numerosi i
genotipi ai
quali
corrisponde lo
stesso
fenotipo
La seconda legge di Mendel:
Alleli appartenenti a geni differenti
segregano indipendentemente al
momento della formazione dei gameti e
pertanto sono ereditati
indipendentemente uno dall altro
La legge dell indipendenza dei caratteri non è
sempre vera: se i geni che controllano due caratteri
si trovano vicini sullo stesso cromosoma essi
tenderanno ad essere associati nella progenie
La seconda legge di Mendel: segregazione o
assortimento indipendente dei caratteri
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PROBABILITA
Segregazione degli alleli negli spermatozoi
E LEGGI DI MENDEL
Le leggi della segregazione dei caratteri
e dell assortimento indipendente
seguono le regole della PROBABILITA
La scala di PROBABILITA va da 0 a 1:
Un evento che si verifica sicuramente
ha probabilità pari a 1
Un evento che non si verifica
sicuramente ha probabilità pari a 0
p
P
Pp X Pp
Segregazione degli alleli
p
nelle cellule uovo
P
Es. se individuo è eterozigote Pp, la
probabilità che un gamete sia P o p è
1/2
Qual è la probabilità che due o più eventi
i n d i p e n d e n t i s i v e r i f i c h i n o
contemporaneamente?
REGOLA DEL PRODOTTO: Calcolare la
probabilità di ogni singolo evento e poi
moltiplicare tutte le singole probabilità in
modo da ottenere la probabilità
complessiva della combinazione di eventi
Es: incrocio monoibrido in F2; la probabilità che si abbia il
fenotipo recessivo (pp) dipende da due eventi: probabilità
che una cellula uovo abbia p (1/2) e probabilità che uno
spermatozoo abbia p (1/2). Entrambi gli eventi si devono
verificare
quindi la probabilità che si abbia in F2 il
fenotipo recessivo è dato dal prodotto ½ x ½ = ¼
Qual è la probabilità che una pianta F2 derivata
da un incrocio monoibrido sia eterozigote?
REGOLA DELLA SOMMA: la probabilità che un
evento si verifichi in due o più modi differenti è
dato dalla somma delle singole probabilità dei
diversi modi di ottenere il risultato
Es:; la probabilità che si abbia il genotipo eterozigote (Pp) dall incrocio
monoibrido in F2. Questo può avvenire per unione di un allele recessivo p
e uno dominante P; ciascuno può derivare dalla cellula uovo o dallo
spermatozoo. probabilità che una cellula uovo abbia p (1/2) e probabilità
che uno spermatozoo abbia p (1/2), idem per P. Entrambi gli eventi si
devono verificare quindi la probabilità che si abbia in F2 il genotipo
eterozigote è dato dal prodotto ½ p uovo x ½ P sperm = ¼, ma può
essere anche il contrario: ½ P uovo x ½ p sperm = ¼
Quindi la probabilità totale di ottenere in F2 eterozigosi è ¼+1/4=1/2
Anche nella
F2 non vi era
mescolanza
e il carattere
recessivo
ricompariva
(circa una
pianta su 4)
OMOZIGOTE dominante
OMOZIGOTE recessivo
Produce un solo
tipo di gameti
Produce un solo
tipo di gameti
ETEROZIGOTE
1/4 hanno fenotipo
RECESSIVO
3/4 hanno fenotipo
DOMINANTE
2 / 3
s o n o
ETEROZIGOTI
1 / 3
s o n o
OMOZIGOTI
Produce
due tipi di
gameti
Quadrato di Punnett
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Eccezioni alle regole trovate da Mendel
1) Dominanza incompleta
I sette caratteri
presi in esame da
Mendel mostrano
tutti dominanza
completa. Ci sono
però caratteri per i
quali l eterozigote
mostra un fenotipo
intermedio tra quelli
dei due omozigoti:
gli alleli tuttavia non
si sono mescolati ma
riappaiono nella
s e c o n d a
generazione
Quando vi è dominanza completa di solito è
perche l allele dominate codifica per un
enzima attivo mentre l allele recessivo
codifica per un enzima inattivo
È sufficiente però che uno solo dei
due alleli funzioni perché si
ottenga il prodotto (ad esempio un
pigmento Giallo)
Nel caso di dominanza incompleta invece la cellula
produce più pigmento se entrambi gli alleli
codificano per un enzima funzionante di quanto non
faccia se un solo allele produce enzima attivo: è il caso
del pigmento rosso nella specie Antirrhinum majus
(bocca di leone)
C è un caso ancora diverso chiamato
codominanza nel quale entrambi i
tipi di alleli specificano per una proteina
funzionante e il fenotipo
dell eterozigote non è intermedio ma
mostra entrambi i tratti
E il caso dei gruppi
sanguigni ABO.
2) Allelia
multipla
Molti geni anziché possedere due
sole forme alleliche, ne
possiedono tre o più
Nel sistema dei gruppi sanguigni ABO dell uomo
per esempio ci sono tre alleli diversi IA IB i (anche
indicato come IO)
IA IB sono dominanti su I0.
IA IB sono tra loro Codominanti
Sia IA che
IB infatti codificano una specifica
glicoproteina che si trova sulla membrana
plasmatica dei globuli rossi (antigene di
membrana) mentre l allele i non codifica alcuna
proteina
IA IA
IB IB
IA i
IB i
A
Gruppo B
Gruppo
Nei confronti di i sia IA
che IB si comportano
come normali alleli
dominanti
IB IA
Gruppo
AB
Codominanza
ii
Gruppo
O
Omozigote recessivo
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3) Geni
associati
(o concatenati)
La seconda legge di Mendel afferma
che gli alleli di ogni gene vengono
ereditati indipendentemente da
quelli degli altri geni
Tuttavia i genetisti si accorsero ben presto che alcune coppie
di caratteri venivano spesso ereditate in modo
associato
La spiegazione di questo è che i geni si trovano sui
cromosomi. Se due geni si trovano sullo stesso
cromosoma, gli alleli che si trovano su uno dei due omologhi
tenderanno ad essere trasferiti allo stesso gamete
Questo non era accaduto negli
esperimenti di Mendel perché
ognuno dei sette caratteri era
su un differente cromosoma
Coppia di cromosomi omologhi
Allele per
dimensioni
piccole
Allele per
dimensioni
grandi
Allele per
pelo
scuro
Allele per
pelo
chiaro
Meiosi
Pelo chiaro e piccole
dimensioni tenderanno ad
essere ereditati assieme
Meiosi
Pelo scuro e grandi
dimensioni tenderanno ad
essere ereditati assieme
Tuttavia anche per quei geni che si trovano sullo stesso
cromosoma si può avere riassortimento dei caratteri
Infatti durante la
profase I della
meiosi i cromosomi
omologhi si appaiano e i
cromatidi si
scambiano tratti
omologhi di DNA
(crossing over)
Più vicini sono
tra loro 2 geni,
maggiore sarà
la probabilità
che vengano
ereditati
insieme
4) Geni legati al sesso
Quarantaquattro dei 46 cromosomi umani costituiscono gli
autosomi: 22 coppie di cromosomi omologhi che
contengono la stessa sequenza di geni (ma non la stessa
esatta sequenza di basi del DNA perché sono portatori di
alleli diversi)
I rimanenti due cromosomi costituiscono la coppia dei
cromosomi sessuali o eterocromosomi.
I due
eterocromosomi sono
diversi per dimensioni e
vengono designati con
lettere distinte, Y il più
piccolo e X il più grande
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I cromosomi sessuali determinano il sesso dell individuo
X
Y
Gli eterocromosomi
possiedono una porzione
omologa (nella quale
avviene crossing over) e
una non omologa.
Quest ultima contiene
molti dei geni che
contribuiscono al
differenziamento
sessuale
Porzione
non
omologa
Breve
porzione
omologa
Alla meiosi le femmine producono gameti uguali
tutti con un cromosoma X
I maschi invece producono due tipi di
spermatozoi.
Metà degli spermatozoi hanno il
cromosoma X e metà hanno il
cromosoma Y
X
XY
XX Femmina
XY Maschio
Non è così in tutte le specie. In Api e Formiche il sesso
maschile è aploide, il femminile diploide. Negli uccelli il sesso
eterogametico è quello femminile (qui i cromosomi sessuali si
chiamano W e Z; WZ femmina e ZZ maschio). In diversi altri
vertebrati è determinato da geni negli autosomi e nelle
tartarughe è determinato ambientalmente dalla temperatura di
incubazione
I due tipi di spermatozoi rispondono in
modo leggermente diverso alle
condizioni ambientali dell apparato
genitale femminile (es pH),
hanno
velocità e longevità differente.
Y
XY
X
Nella specie umana (e nella
drosofila) la presenza di due
cromosomi uguali X determina il
sesso femminile (sesso
omogametico) mentre la
presenza del cromosoma Y (XY)
determina il sesso maschile
(sesso eterogametico)
X
Maschio
XX
Maschio
XX
Femmina
Femmina
Eredità legata al sesso (o X-linked)
Molti geni si trovano sul cromosoma X nella
porzione che non ha omologo nel cromosoma
Y, quindi hanno una modalità di trasmissione
particolare
Allele per il
daltonismo
X
X
Nella femmina l espressione del
daltonismo è simile a quella dei
caratteri autosomici
Gli alleli recessivi che appartengono a
questa categoria si comportano in modo
differente a seconda che appartengano
ad un maschio o ad una femmina
Essendo recessiva la
patologia, la presenza di una
copia dell allele per il
daltonismo non dà alcuna
manifestazione fenotipica
Un esempio di questa trasmissione è il daltonismo. Ci
sono diversi tipi di daltonismo. Il più comune provoca
l incapacità a distinguere il rosso dal verde (per
mancanza di una popolazione di cellule della retina)
Perché una femmina manifesti
daltonismo deve essere
omozigote recessivo (molto
raro)
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Allele per il
daltonismo
X
Nel maschio l allele per il
daltonismo si esprime anche
se è da solo perché sul
cromosoma Y esso non ha
un allele corrispondente
Y
Il maschio daltonico XDY non può
trasmettere il carattere ai figli maschi
perché passa loro il cromosoma Y che non
porta il gene per quel carattere.
Passa però l allele a tutte le sue figlie
femmine che sono pertanto portatrici.
Queste femmine portatrici a loro volta
produrranno figli maschi che per metà
sono affetti da daltonismo
Malattie genetiche legate al sesso
L emofilia è una malattia che colpisce quasi solamente i
maschi. Gli individui affetti mancano di un fattore (una
proteina) necessario per la coagulazione del sangue: fattore
VIII" (emofilia A), o "fattore IX" (emofilia B). In seguito a
ferite l emorragia non si
arresta e si ha morte per
dissanguamento.
L emofilia si trasmette come carattere
recessivo legato al sesso (si trova sul
cromosoma X), individui di di sesso femminile
sono di solito solo portatori e la trasmettono
ai figli maschi
Famoso è il caso della
famiglia reale inglese
XAXA x
XaY
XA
XA
Un maschio con la
malattia (se sopravvive)
trasmette l allele a tutte
le sue figlie e a nessun
figlio (nessun
emofiliaco)
Xa
XA Xa
XAXa
XA Y
XAY
XAXa x
Xa
XA
Y
Una femmina
portatrice passa la
mutazione a metà
delle figlie e a metà
dei figli (che saranno
affetti)
XAY
XA
XA
Xa
XAXA
Y
Xa Y
XAY
Maschio
emofiliaco
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Una femmina portatrice che si sposa con un maschio affetto
ha il 50% di avere figli affetti indipendentemente dal sesso
XAXa x XaY
XA
Xa
DMD e BMD sono varianti alleliche:
mutazioni nel gene della distrofina sul
cromosoma X causano rispettivamente
proteina assente o ridotta.
Xa
Xa XA
XaXa
XA
Y
Y
DMD: codoni di stop prematuri
XaY
Femmina
emofiliaca
DISTROFIE MUSCOLARI DI
DUCHENNE & BECKER.
Maschio
emofiliaco
BMD: espressione residua di distrofina
(proteina troncata). Sintomi più lievi
Compensazione del dosaggio dei geni
legati al cromosoma X
Nei mammiferi le femmine avrebbero un numero di
geni legati all X doppio rispetto ai maschi. Ciò non
avviene in quanto a livello embrionale, casualmente
uno dei due viene inattivato generando un
cromosoma molto compatto chiamato corpo di
Barr.
Poiché l evento è casuale in ciascuna cellula somatica allo
stadio embrionale, tutte le discendenti di quella cellula
avranno nel caso di eterozigosi, l espressione di uno solo
dei due alleli; tale fenomeno è noto come
variegazione (es. chiazze di pelo scuro sui mantelli di
alcuni animali).
5) Eredità poligenica
Es. colore della pelle nell uomo controllato da
60 geni diversi che manifestano dominanza
incompleta.
L espressione di molti caratteri
ereditari è il più delle volte
controllata da alleli presenti su più
geni.
Eredità poligenica: più coppie di
geni indipendenti hanno effetti simili e
additivi sullo stesso carattere
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7) Epistasi
6) Pleiotropia
La maggior parte dei geni può avere più di
un effetto fenotipico distinto, influenzare
cioè più tipi di cellule e processi fisiologici; si
parla allora di pleiotropia.
Molte malattie genetiche mostrano effetti
pleiotropici
es. fibrosi cistica con secrezioni mucose dense
nell apparato respiratorio, digerente e
riproduttore causate da un difetto di una
proteina che trasporta il cloro.
Es. colore del
pelo del cane
L a b r a d o r. B
(colore del pelo
n e r o ) , b
(colore del pelo
marrone); E
(gene per la
deposizione del
colore del
pelo), e (gene
p e r
l a
deposizione del
colore del pelo,
inattivo).
L epistasi è una forma
interazione genica in cui
presenza di determinati alleli
un gene, può mascherare
impedire l espressione
alleli di un gene diverso.
di
la
di
o
di
Eredità mendeliana nell uomo
8) Influenza dell ambiente sul
fenotipo
Le leggi di Mendel (e quelle della
genetica post-mendeliana) possono
essere utilizzate per prevedere la
trasmissione delle malattie genetiche
nell uomo
Questa influenza varia in base al
carattere esaminato.
Es. statura dell uomo: influenze
genetiche ma anche nutrizionali
La gran maggioranza delle malattie
genetiche sono determinate da un allele
recessivo.
Generalmente le malattie genetiche sono dovute alla produzione di
un enzima difettoso che interrompe la via metabolica
Enzima A
Enzima B
difettoso
X
Enzima C
X
Negli individui eterozigoti l altro allele riesce a supplire
producendo l enzima funzionante in quantità maggiore
Enzima A
Enzima A
Enzima B
difettoso
X
Enzima B
Enzima C
Enzima C
X
X
Alcuni moderni, raffinati metodi di diagnostica riescono a
determinare se è un solo allele o entrambi che producono
l enzima
Nuovi alleli si originano per mutazione da quelli
esistenti
NB. Una proteina enzimatica è composta da molti aminoacidi. Una
mutazione che causi la sostituzione di un aminoacido ha grande
probabilità di comprometterne il funzionamento*
Quindi è molto più facile che appaia una mutazione che
compromette una certa funzione che non il contrario
* La gravità nel grado di compromissione di un enzima causata
dalla sostituzione di un aminoacido dipende da:
1) La posizione (se per esempio l aminoacido fa parte del sito
attivo probabilmente a questo non riuscirà più a legarsi il
substrato)
2) Il tipo di aminoacido (se un aminoacido carico
positivamente sostituisce uno carico negativamente è assai
probabile che modifichi la forma della proteina e ne
comprometta gravemente la funzione)
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Da un punto di vista evoluzionistico:
In una popolazione, nuovi alleli si originano di
continuo per mutazione da quelli esistenti. Nella
maggior parte dei casi essi non funzionano
correttamente e l individuo che porta la mutazione ha
una fitness ridotta
Ogni tanto accade che la nuova versione della proteina
svolga la sua funzione meglio della precedente
(aumentando la fitness di chi la possiede) oppure che
la nuova versione della proteina sia in grado di svolgere
la sua funzione in condizioni ambientali differenti
(permettendo quindi agli individui che la possiedono di
colonizzare nuovi ambienti)
Le malattie genetiche causate da un allele dominante sono
direttamente esposte alla selezione naturale e vengono
pertanto eliminate di continuo dalla popolazione
Se compare una MUTAZIONE DOMINANTE che causa la
morte dell individuo prima della maturità, egli non lascerà
alcun figlio e pertanto la mutazione sparirà con lui
Se la MUTAZIONE è RECESSIVA essa non causerà alcun
problema in chi la porta e sarà trasmessa a parte della sua
progenie
A causa dell accumulo delle mutazioni la frequenza dell allele
recessivo nella popolazione potrà salire con il tempo
La selezione naturale agirà nel momento in cui si sposano due
eterozigoti: un quarto dei loro figli mostrerà infatti il carattere in
questione
AA x AA 100% AA
L albinismo è causato da una mutazione recessiva che
determina l inattività di un enzima (tirosinasi) che prende parte
alla trasformazione dell aminoacido tirosina in un
precursore della melanina.
I soggetti che manifestano albinismo mancano di pigmento
nei capelli, nella pelle, negli occhi.
L albinismo si manifesta solo se l individuo è omozigote recessivo,
cioè se entrambi gli alleli codificano per l enzima difettoso
AA
Aa
Pigmentazione normale
aa
Assenza di pigmentazione
Oggi l albinismo non causa particolari problemi a chi ne è affetto
ma nel passato si può immaginare che l esposizione alla luce
portasse allo sviluppo di malattie della pelle e di tumori
tutti pigmentati
AA x Aa 50% AA 50% Aa tutti pigmentati
Aa x Aa
(F1Mendel)
aa x AA
50%AA 25% Aa pigmentati 25% aa albini
(F1Mendel)
100% Aa
tutti pigmentati
aa x Aa
50% Aa pigmentati
aa x aa
100% aa
50% aa albini
tutti albini
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05/05/17
In alcuni rari casi, alleli che causano gravi malattie genetiche
possono diffondersi nella popolazione, anche se sono dominanti,
nel caso in cui il fenotipo (la malattia) si esprima dopo che gli
individui hanno avuto modo di riprodursi.
La malattia di Huntington
(HD) è una malattia
neurodegenerativa progressiva,
caratterizzata da trasmissione
genetica di tipo dominante. La
mutazione determina la
formazione di una proteina
alterata detta "huntingtina" che è
espressa sia nel sistema nervoso
che nei tessuti periferici e che ha
effetti tossici sul sistema nervoso
centrale attraverso diversi
meccanismi.
Il gene si trova sul cromosoma 4 e codifica per la
huntingtina (htt) la cui funzione è ancora ignota. Il gene
normale presenta una sequenza trinucleotidica
ripetitiva CAG (Glutammina) ripetuta da 11 a 34
volte. Il numero delle ripetizioni negli affetti è aumentato e
la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero
delle ripetizioni.
Nelle persone affette da HD le cellule producono
una forma anomala di questa proteina, che Attraverso Un
Meccanismo Di Guadagno Di Funzioni Tossiche
(Gain-of-function) non ancora chiarito, induce la morte
dei neuroni in molte aree cerebrali. E proprio il danno alle
cellule che genera alterazione delle capacità cognitive
(pensiero, giudizio, memoria), del controllo dei movimenti e
delle emozioni. La morte generalmente si verifica in media
dopo 15-20 anni dall'insorgenza.
I sintomi compaiono sempre dopo i 30 anni e spesso dopo i 40 o
addirittura i 50 anni.
Perciò anche se la malattia porta a morte entro pochi anni, gli
individui HD hanno l opportunità di mettere al mondo numerosi
figli prima che la malattia si manifesti
Poiché gli individui affetti sono eterozigoti essi hanno il 50% di
probabilità che i loro figli siano affetti da HD (a meno che non si
sposino con un individuo anche lui HD, evento questo
ovviamente rarissimo)
HD
Hh
50% Hh HD
x
Non
affetto
Hh x hh
Hh
hh
Hh
hh
hh
50% hh non affetti
50% Hh HD
50% hh non affetti
Anche alcune malattie genetiche umane
mostrano codominanza
L anemia falciforme è dovuta alla sostituzione di un
aminoacido (valina al posto di glutammato in posizione
6 ) nel gene che codifica la sintesi di una delle catene
dell emoglobina
Negli individui omozigoti recessivi tutte le
molecole di emoglobina sono alterate. Esse
tendono a cristallizzare deformando i globuli rossi
che assumono la tipica forma a falce.
L anemia falciforme uccide circa 100.000 persone
all anno solo negli Stati Uniti
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Gli individui eterozigoti non mostrano sintomi in condizioni
normali. Tuttavia essi possono rivelare la loro condizione se
sottoposti ad una sensibile riduzione nella
concentrazione dell ossigeno (ad esempio in alta montagna)
Questo avviene perché negli eterozigoti c è co-dominanza a
livello molecolare. Infatti vengono prodotte sia l emoglobina
normale che quella falcemica. Nelle condizioni normali una
sovrapproduzione della proteina maschera il difetto genetico
Questa caratteristica può essere
impiegata per determinare in
anticipo la condizione di eterozigote
Tra gli americani di origine africana, circa uno su dieci è
portatore dell allele per l anemia falciforme. La
probabilità di un matrimonio (tra afro-americani) tra due
portatori è quindi di 1 su 100
1/10 x 1/10 = 1/100
(regola del prodotto)
Se due eterozigoti hanno figli…
Aa x Aa
-
25% aa
50% Aa
25% AA
…un quarto dei loro figli sarà affetto
LA DISTRIBUZIONE DELLA HbS NON E
CASUALE (QUASI SOLTANTO IN
AFRICA) E LA MUTAZIONE NON E
AFFATTO RARA (IN ALCURE REGIONI
LA FREQUENZA DEL GENE RAGGIUNGE
IL 40 %)
PERCHE IN AFRICA, E
PERCHE COSI
ABBONDANTE?
L eterozigosi è una condizione
vantaggiosa perché conferisce
resistenza alla malaria. Il plasmodio
della malaria infatti trascorre una
parte del suo ciclo vitale all interno
dei globuli rossi e negli eterozigoti, la
presenza di quantità equivalenti di
emoglobina normale e falciforme
causa una maggiore fragilità di
queste cellule.
Si interrompe più facilmente il ciclo di
infezione malarica.
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