RISORSE ONLINE PER LA FARMACOLOGIA © ZANICHELLI 2015 Il nivolumab nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule di tipo squamoso A cura di Domenico Motola e Nicola Montanaro Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (non small-­cell lung cancer, NSCLC) a istologia squamosa rappresenta circa il 30% di tutti i casi di NSCLC. I trattamenti farmacologici disponibili per questa variante tumorale hanno visto scarsi avanzamenti terapeutici dall’introduzione in terapia del docetaxel nel 1999. Infatti, molti dei nuovi farmaci approvati negli ultimi anni per il NSCLC non sono indicati per la forma squamosa, sia per la loro tossicità, sia per la scarsa efficacia, ma anche perché la loro attività è limitata a tumori associati a specifiche alterazioni genetiche raramente presenti nella forma squamosa. In estrema sintesi, nessun nuovo farmaco in monoterapia ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza in questo sottogruppo di pazienti con NSCLC a istologia squamosa. Nuove consistenti speranze si sono presentate con l’avvento del primo rappresentante di una nuova classe di farmaci, gli inibitori del recettore per la morte programmata di tipo 1 (Programmed death, PD-­‐1), il nivolumab (già citato nella nota “Nuovi farmaci per il trattamento del melanoma”). Il recettore PD-­‐1 è espresso sulle cellule T attivate e viene occupato dai ligandi PD-­‐L1 e L2-­‐PD prodotti dalle cellule tumorali e dalle cellule immunitarie infiltranti. La produzione di PD-­‐L1 è prevalente nel NSCLC, e l’interazione di PD-­‐L1 e PD-­‐L2 con il recettore inibisce l’attivazione delle cellule T, consentendo alle cellule tumorali di sfuggire al riconoscimento e alla successiva eliminazione da parte del sistema immunitario. Il nivolumab è un anticorpo monoclonale umano che, bloccando il recettore, ristabilisce l’immunità antitumorale. Il nivolumab è stato sottoposto a una sperimentazione clinica multicentrica in confronto a docetaxel, in pazienti con NSCLC di tipo squamoso in progressione dopo chemioterapia di prima linea. Sono stati arruolati 272 pazienti con età media di 63 anni e l’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), unitamente ad altri obiettivi secondari di efficacia e di sicurezza1. La OS media è stata pari a 9,2 mesi nel gruppo trattato con nivolumab e a 6 mesi nei pazienti trattati con docetaxel con una sopravvivenza significativamente superiore del 41% nei pazienti trattati con nivolumab (hazard ratio 0,59, CI 95% 0,44-­‐0,79) rispetto al controllo. La percentuale di sopravvivenza a un anno è stata del 42% vs 24% del docetaxel. Il nivolumab ha incrementato significativamente la sopravvivenza in tutti i sottogruppi di pazienti a eccezione degli ultra-­‐75enni. Sebbene non abbia valore prognostico o predittivo di risposta, nella maggioranza dei pazienti (83%) è stata riscontrata l’espressione quantificabile di PD-­‐L1 con tassi bilanciati nei due gruppi in analisi. Gli effetti indesiderati, ematologici e non, si sono verificati più frequentemente nel gruppo esposto a docetaxel (86% vs 58%). Stesso andamento per gli effetti indesiderati gravi. Tra i più frequenti per il nivolumab ritroviamo ipotiroidismo, diarrea, polmoniti, aumento dei livelli di creatinina e rash cutaneo. Anche le reazioni avverse responsabili di interruzione del trattamento si sono verificate più frequentemente con docetaxel rispetto al nivolumab (10% vs 3%). In conclusione, il nivolumab ha dimostrato un beneficio clinicamente rilevante in termini di sopravvivenza, con un miglior profilo di sicurezza rispetto a docetaxel, nei pazienti con NSCLC a istologia squamosa. La maggior parte dei pazienti ha manifestato una risposta sin dal primo controllo radiografico e tale risposta si è rivelata duratura. La rilevanza di questi dati ha determinato l’adozione precoce del farmaco da parte del Servizio sanitario italiano2. RISORSE ONLINE PER LA FARMACOLOGIA © ZANICHELLI 2015 Riferimenti bibliografici 1) Brahmer J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-­‐Cell Non-­‐Small-­‐Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-­‐35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627 2) http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/aifa-­‐nivolumab-­‐inserito-­‐lista-­‐64896-­‐carcinoma-­‐
polmonare-­‐squamoso-­‐non-­‐piccole-­‐cellule Collegamenti con i testi Zanichelli -­‐
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Clark et al., Le basi della farmacologia (2° ed): Capitolo 39, pagina 525 Hitner et al., Principi di farmacologia (1° ed): Capitolo 45, pagine 686-­‐687 Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia -­ Il manuale (2° ed): Sezione VIII, Capitolo 62, pagina 1097 Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia (12° ed): Sezione VIII, Capitolo 62, pagine VIII.62 Govoni et al., Farmacologia (1° ed): Sezione M, Capitolo 44, pagine 569-­‐571
