Azienda Ospedaliera Nazionale
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La sensibilità del mesotelioma pleurico umano all'attività oncolitica del virus morbillo è
correlata a deficit di risposta immunitaria mediata dall’interferone di tipo I.
Achard C., Boisgerault N., Delaunay T., et al. “Sensitivity of human pleural mesothelioma to oncolytic measles virus
depends on defects of the type I interferon response” Oncotarget. 2015 Nov 2. doi: 10.18632/oncotarget.6285.
La viroterapia con virus oncolitici è una strategia terapeutica oggetto di studio in continuo sviluppo
soprattutto nell'ambito delle patologie tumorali. Tra i virus oncolitici, i ceppi attenuati di virus del
morbillo (MV) si sono dimostrati capaci di infettare ed uccidere un’ampia varietà di linee cellulari
tumorali; studi clinici di fase I hanno dimostrato benefici nel trattamento del linfoma cutaneo a
cellule T, del carcinoma ovarico e del mieloma multiplo.
Il gruppo di ricerca di Stephen J. Russell sta attualmente valutando il ceppo virale Edmonston
nell'ambito di trials di fase I per il trattamento del carcinoma squamoso testa-collo, del glioma e del
mesotelioma.
Per infettare le cellule umane, i ceppi virali attenuati utilizzati nelle sperimentazioni (Edmonston e
Schwarz) si legano al recettore di superficie CD46, a differenza dei ceppi patogenici che utilizzano
principalmente il recettore CD150.
La molecola proteica CD46 è espressa in modo ubiquitario a bassi livelli su tutte le cellule
nucleate. Fisiologicamente è in grado di bloccare la cascata di attivazione del sistema del
complemento, inibendo così la risposta immunitaria. Sulle cellule tumorali, invece, CD46 è in
genere sovraespresso, in quanto costituisce un fattore strategico per evitare l’attacco da parte del
sistema del complemento. I virus attenuati, che hanno come bersaglio CD46, possiedono quindi un
naturale tropismo verso le cellule tumorali che sovraesprimono questa molecola. Verosimilmente,
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oltre alla sovraespressione di CD46, esistono comunque anche altri fattori che condizionano
l’abilità del virus a replicarsi in modo preferenziale nelle cellule tumorali.
La capacità di indurre morte cellulare da parte di un ceppo attenuato del virus del morbillo (ceppo
Schwarz) era già stata evidenziata in studi preliminari. In questo lavoro è stata valutata la
sensibilità all’infezione del virus del morbillo (MV) ed alla sua replicazione in 22 linee cellulari di
MPM. La sensibilità alla replicazione virale è stata riscontrata in 15 linee cellulari; su queste cellule
è stata quindi misurata l’espressione di CD46, nectina-4 e CD150 (tre recettori bersaglio del virus
del morbillo). CD46 si è evidenziato fortemente iperespresso nelle linee cellulari di MPM, in
maniera maggiore rispetto alle linee cellulari sane. Ciononostante l’esperimento non ha mostrato
una correlazione tra il livello di espressione di CD46 e la sensibilità all'infezione e alla replicazione
di MV. Nelle differenti linee cellulari è stata inoltre analizzata la capacità di sviluppare la risposta
immunitaria correlata all'interferone (IFN) di tipo I e di tipo III ed è emerso come la sensibilità alla
replicazione virale fosse fortemente dipendente dalla risposta IFN di tipo I. Queste valutazioni sono
state condotte anche su differenti tipi di cellule sane. Come anticipato, delle 22 linee di MPM, 15
erano sensibili alla replicazione ed all’effetto citopatico dei MVs, mentre nelle restanti 7 linee e nei
4 tipi cellulari sani (fibroblasti, cellule mesoteliali, cellule bronchiali, cellule endoteliali) la
replicazione era limitata o assente.
I dati raccolti mostrano come la sensibilità delle linee tumorali al vaccino non sia semplicemente
correlata all’iperespressione di CD46, sebbene questo recettore sia necessario al virus per
attaccare le cellule, ma anche alla risposta immunitaria innata rappresentata dall’IFN di tipo I e di
tipo III. Il virus del morbillo è in grado di penetrare sia nelle cellule di MPM che nelle cellule sane,
infatti in entrambi i casi è stata rilevata una up-regolazione dei geni che vengono normalmente
attivati quando la cellula viene attaccata dal virus. Tuttavia l'attivazione dell'IFN di tipo I è stata
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osservata principalmente nelle cellule sane e nelle cellule di MPM non sensibili all'attacco del
virus, mentre si presentava deficitaria nelle cellule più sensibili all'infezione.
In conclusione, questo studio indica che circa il 70% dei pazienti con MPM sono potenzialmente
sensibili all’attività oncolitica del virus del morbillo e che questa sensibilità è strettamente correlata
a difetti della risposta immunitaria innata antivirale intracellulare piuttosto che all’iperespressione di
CD46 sulla superficie cellulare.
I risultati ottenuti dovranno essere confermati in vivo, con esperimenti su MPM umani trapiantati in
topi immunodeficienti, come precedentemente fatto per l’adenocarcinoma del colon e del polmone.
Non va però sottovalutata la differenza esistente tra ciò che si verifica in animali immunodeficienti
e ciò che accade in soggetti immunocompetenti; nei topi immunodeficienti, infatti, non è presente
un sistema immunitario che produca una risposta IFN di tipo I analoga a quella osservata nelle
linee cellule tumorali non sensibili. E' necessario pertanto sviluppare un modello animale per il
mesotelioma che sia immunocompetente e riproducibile al fine di estendere lo studio della
viroterapia alla ricerca in vivo.
Il virus del morbillo è attualmente valutato in trials clinici per il trattamento di differenti tipi di cancro
ed i primi risultati pubblicati sono promettenti. In questo studio sono stati definiti in modo più
dettagliato i meccanismi che determinano la sensibilità delle cellule tumorali di MPM al MV; questi
ultimi possono essere presi in considerazione per analizzare gli outcomes clinici della terapia
basata su MV.
Viroterapia:
terapia che consiste nell’uso di virus geneticamente modificati
in modo che infettino e si replichino selettivamente nelle
cellule tumorali.
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Virus oncolitico:
virus che infettano e uccidono preferenzialmente le cellule
tumorali.
Ceppo virale attenuato:
ceppi di virus il cui potere patogenico (ovvero la capacità di
provocare una malattia) è stato fortemente abbassato con
specifici trattamenti.
Sistema del complemento:
elemento essenziale del sistema immunitario, è costituito da
circa venti proteine che interagiscono reciprocamente e con le
membrane cellulari. L’attivazione a cascata del sistema del
complemento può portare alla lisi cellulare (ovvero alla
distruzione) batterica e virale.
Interferone:
famiglia di proteine antivirali prodotte da varie tipologie di
cellule (globuli bianchi, cellule tissutali, ecc.) al momento del
contatto con virus, batteri, parassiti e cellule tumorali.
Tropismo:
tendenza di microrganismi (batteri e virus) a localizzarsi
preferenzialmente in determinati tipi cellulari.
Topi immunodeficienti:
modelli sperimentali preclinici immunodeficienti, a causa della
mancanza o del blocco funzionale del timo dovuta a mutazioni
genetiche.
