La genetica della Sindrome di Prader-Willi
Dott.ssa Milan Gabriella
Laboratorio Endocrino Metabolico
DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE E CHIRURGICHE
Università degli Studi di Padova
Clinica Medica 3
Prader, A.; Labhart, A.; Willi, H. : Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs,
Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im
Neugeborenenalter. Schweiz. Med. Wschr. 86: 1260-1261, 1956.
PRIMA DESCRIZIONE CLINICA COMPLETA
Ledbetter, D. H.; Riccardi, V. M.; Airhart, S. D.; Strobel, R. J.;
Keenan, B. S.; Crawford, J. D. : Deletions of chromosome 15 as a cause of
the Prader-Willi syndrome. New Eng. J. Med. 304: 325-329, 1981.
IDENTIFICAZIONE DELLA DELEZIONE q15
Butler, M. G.; Meaney, F. J.; Palmer, C. G. : Clinical and cytogenetic survey
of 39 individuals with Prader-Labhart-Willi syndrome. Am. J. Med. Genet. 23:
793-809, 1986.
DELEZIONE DE NOVO DEL CROMOSOMA 15 PATERNO
Nicholls, R. D.; Knoll, J. H. M.; Butler, M. G.; Karam, S.; Lalande, M. :
Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in non-deletion PraderWilli syndrome. Nature 342: 281-285, 1989.
DISOMIA MATERNA UNIPARENTALE E FENOMENO DELL’IMPRINTING
Mappatura citogenetica
Bandeggiamento:
C-banding
D-banding
G-banding
N-banding
T-banding
Cromosoma 1
telomero
braccio corto “p”
centromero
braccio lungo “q”
telomero
CARATTERISTICHE GENETICHE IMPORTANTI
DELLA SINDROME DI PRADER-WILLI
Sicuramente più di 1 gene è coinvolto nella SPW. Questi geni candidati
si trovano nel cromosoma 15 , nella regione 15q11-13
I geni di questa regione per essere espressi e quindi funzionare
correttamente devono essere contenuti nel cromosoma di origine
paterna, poiché quelli presenti nella stessa regione del cromosoma di
origine materna vengono inattivati mediante un processo di metilazione
che fa parte di una regolazione detta imprinting.
Esistono 3 tipi di difetti genetici principali che costituiscono la causa
della SPW. I due difetti più comuni (delezione del cromosoma paterno
e disomia uniparentale) possono avvenire in ogni concepimento con la
stessa probabilità (mutazione de novo). Solo in pochissimi casi i
genitori possono avere un rischio del 50% di avere un altro figlio
affetto.
DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI
Il determinarsi di questa delezione è un evento del tutto casuale che
rarissimamente (rischio inferiore al 1%) si ripresenterà in una seconda
gravidanza. Non c’è comunque nulla che il padre poteva fare o non fare
per prevenire questa delezione cromosomica!
FISH
Fluorescent in situ hybridisation
Duplicazione
visualizzata in
interfase
Delezione
visualizzata in
metafase
Detection of PWS by FISH
DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI
Questo difetto nasce da un problema di non-disgiunzione dei cromosomi
omologhi durante la formazione della cellula uovo (OOGENESI), difetto
che è più frequente in cellule più vecchie. Quindi le madri di età avanzata
hanno un rischio maggiore di concepire figli con anomalie cromosomiche
gravi come questa.
DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI
In alcuni casi rari i geni della regione critica del cromosoma paterno sono
di fatto presenti, ma non sono tuttavia funzionanti a causa di un problema
al processo dell’imprinting. In questi casi è molto importante identificare
con precisione il difetto genetico perché vi può essere un rischio elevato
(50%) di avere altri figli affetti.
SOSPETTO CLINICO
DI SPW
-
FISH TEST
+
DIAGNOSI DI SPW
DELEZIONE
TEST DI METILAZIONE
+
-
NON AFFETTO
STUDI DI POLIMORFISMO
UDP TEST
-
DIAGNOSI DI SPW
DIFETTI DI IMPRINTING
da confermare con analisi
specializzate
+
DIAGNOSI DI SPW
UDP
Bittel DC and Butler MG, Expert Rev. Mol. Med., 2005
Geni candidati per la SPW sono geni espressi nel cromosoma
paterno, silenziati in quello materno, che mappano nella regione
15q11-q13 e che sono coinvolti direttamente o indirettamente
nello sviluppo e nel funzionamento del cervello.
Gene bicistronico SNURF-SNRPN
Esone 4-10 small nuclear ribonucleoprotein N codifica una
proteina dello spliceosoma coinvolta nelo splicing di mRNA nel
cervello
Esone 1-3 SNRPN upstream reading frame codifica una proteina
di 71 aminoacidi ricca in Arg di funzione non nota.
Il promotore e il primo esone fanno parte del centro
dell’imprinting (IC)
Necdina (NDN) membro della famiglia di geni MAGE
(melanoma-associated antigens) gioca un ruolo nella regolazione
del ciclo cellulare e dell’apoptosi. E’ presente a livello neuronale
dove sembra essenziale per lo sviluppo degli assoni
Bittel DC and Butler MG, Expert Rev. Mol. Med., 2005
Siti WEB utili
http://www.praderwilli.it
International Prader-Willi Syndrome Organization
http://www.ipwso.org
http://www.pwsausa.org
http://www.genetests.org/
http://www.genetests.org/
Grazie a tutti
per l’attenzione!
