EVOLUZIONE BIOLOGICA E I GRANDI PROBLEMI DELLA BIOLOGIA, XXXII 2006
LE MOLECOLE COINVOLTE NELLA PATOGENESI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
COME BERSAGLI DI FARMACI
Tommaso Russo, Giuseppina Minopoli e Nicola Zambrano*
Dipartimento di Biochimica e Biotecnologie Mediche- Univesità degli studi di Napoli “Federico II”
CEINGE biotecnologie avanzate
Riassunto: Nel cervello di malati di malattia di Alzheimer (MA) sono presenti microscopici ammassi di
materiale amiloide, detti placche senili il cui costituente principale è un peptide di 40-42 aminoacidi (peptide
β-amiloide o Aβ) che deriva dalla maturazione di una proteina di membrana, detta APP (β-Amyloid
Precursor Protein). Poiché alcune mutazioni responsabili di MA interessano il gene che codifica per APP, e
alcuni geni implicati formazione di Aβ, si è pervenuti alla conclusione che queste due molecole svolgano un
ruolo centrale nella patogenesi della MA. Nella speranza di trovare una terapia efficace, si stanno cercando
farmaci che utilizzino come bersaglio le molecole in qualche modo coinvolte nella formazione delle placche
senili. Farmaci aventi come bersaglio gli enzimi (α-secretasi, β-secretasi e γ-secretasi), implicati nella
maturazione della proteina APP, potrebbero impedire, con modalità diverse, la produzione di Aβ o della sua
forma Aβ42, la cui prevalenza rispetto alla forma Aβ40 sembra favorire la formazione del materiale
amiloide. Si potrebbe prevenire la formazione delle placche senili impedendo l’aggregazione di Aβ che
sembra essere favorita dalla presenza di molecole di Aβ misfolded, che presentano, cioè, una anomalia
conformazionale. Ciò si potrebbe ottenere bloccando le molecole responsabili del misfolding o eliminando le
molecole misfolded . Un’altra possibilità considerata consiste nell’eliminare Aβ prima che si aggreghi e
produca danni al sistema nervoso, attivando contro di lui il sistema immunitario, somministrando vaccini o
anticorpi Aβ.
Parole chiave: malattia di Alzheimer, materiale amiloide, peptide Aβ proteina di membrana, dominio,
precursore, maturazione proteolitica, secretasi, bersaglio molecolare, inibitore, processo amiloidogenetico,
anomalia conformazionale (misfolding), sistema immunitario.
Concetti chiave
La comprensione delle molecole coinvolte nella patogenesi della malattia di Alzheimer
potrebbe consentire di mettere a punto strategie terapeutiche efficaci.
L’insorgere della MA potrebbe essere ostacolato inibendo la formazione del peptide Aβ, impedendo
la sua aggregazione in ammassi di materiale amiloide o eliminandolo stimolando ad hoc il
sistema immunitario.
Per impedire la formazione di Aβ si potrebbero usare farmaci che hanno come bersaglio gli
enzimi implicati nella maturazione di APP.
Per impedire l’aggregazione di peptide Aβ si potrebbero usare farmaci che hanno come bersaglio le
molecole che predispongono il peptide al misfolding o eliminando direttamente le molecole
misfolded.
Per eliminare direttamente Aβ si potrebbe attivare il sistema immunitario con vaccini Aβ o con
anticorpi anti- Aβ.
Allo stato attuale, gli effetti collaterali impediscono l’uso di alcuni farmaci che sono risultati efficaci
nell’inibizione della produzione o dell’aggregazione del peptide Aβ.
Per il futuro, se si vuole trovare una cura per MA è necessario comprendere i meccanismi molecolari
della malattia e cercare nuovi sistemi sperimentali.
Leggibilità: ***
Livello scolare: triennio scuola di secondo grado
Possibile uso didattico:
- complessità delle funzioni cellulari;
- approfondimento relativo alla membrana cellulare e alle proteine di membrana;
- approfondimento sul ruolo degli enzimi;
- approfondimento relativo alla struttura proteica e alle anomalie conformazionali;
- riflessioni sulla relazione gene- proteina;
- riflessioni sull’informazione genetica e la sua realizzazione;
- riflessioni sul significato evolutivo della maturazione delle proteine
- riflessioni sulle nuove conquiste della medicina,
- riflessioni sull’uso dei farmaci e sugli effetti collaterali.
Letture suggerite:
RUSSO T.: Le basi molecolari della Malattia di Alzheimer. Atti del XXX Seminario Evoluzione
biologica e i grandi problemi della biologia, Accademia dei Lincei 2004.
St.GEORG- HYSLOP: Il puzzle dell’Alzheimer; Le Scienze n.390, febbraio 2001
SCHMIEDESKAMP M.: I peggiori nemici della vecchiaia. Le Scienze n.399 novembre 2001
KASTEN E.: Quando il cervello stravede. Le Scienze n.398, ottobre 2001.
WOLFE M.S. : Nuove speranze contro l’Alzheimer. Le Scienze n° 457 settembre 2006.
Le Scienze-Quaderni n°119 La malattia di Alzheimer.
Siti web:
http://scientifico.neurodoc.it/
http://www.fi.cnr.it/r&f/n12/calissano.htm
http://www.ricercaitaliana.it
