FISICA E...
LEGGI DI SCALA IN BIOLOGIA
E DINAMICA DELLO SVILUPPO
DELLE MASSE TUMORALI
GIUSEPPE DATTOLI, PIER LUIGI OTTAVIANI*, SIMONETTA PAGNUTTI *
ENEA, Tecnologie Fisiche e Nuovi Materiali, Centro Ricerche Frascati
Frascati, Roma, Italia
Le leggi di scala hanno avuto, ed hanno, un impatto notevolissimo in Fisica e non
solo.
In questo articolo si ricorda il significato metodologico di tali leggi e l’importanza da
esse rivestita in ambito di problematiche biologiche ed ecologiche.
Una delle leggi di scala, che ha suscitato maggiore interesse negli ultimi anni, è la
legge di Kleiber, che lega la potenza metabolica di un determinato sistema biologico
alla sua massa.
Il suo utilizzo, associato a considerazioni di natura energetica, permette di ottenere
curve universali di crescita delle masse dei mammiferi ed è stato recentemente esteso
alla evoluzione delle masse tumorali, la cui dinamica può essere trattata tramite un
insieme di equazioni molto simile a quelle applicate allo studio dei sistemi laser.
L’articolo riporta alcuni recenti risultati sull’argomento, con particolare riferimento alla
diffusione delle metastasi.
Molti fenomeni in ambito fisico, fisiologico, ecologico…, sono descritti in maniera
quantitativamente corretta da leggi piuttosto semplici, dette leggi di scala. Tali leggi hanno
giocato un ruolo non secondario nello sviluppo di teorie fisiche ed il loro emergere in ambito
biologico fa ritenere che possano assumere un ruolo di indirizzo altrettanto importante.
Alcune relazioni, come quelle che regolano il rapporto tra metabolismo basale e masse
corporee, sembrano ricoprire un ruolo fondamentale che va al di là della biologia stessa.
Nel corso dell’articolo se ne discuterà l’importanza e si vedrà come da esse possano essere
determinate leggi di crescita inclusa quella delle masse tumorali.
1 Introduzione
Molti fenomeni, per quanto apparentemente complicati, sono caratterizzati da “leggi”
estremamente semplici, ovvero da relazioni tra pochi parametri macroscopici, in grado di
riprodurre quantitativamente la fenomenologia osservata.
In passato leggi di tale tipo hanno avuto un ruolo determinante nello sviluppo delle
teorie fisiche. La legge di Balmer permette, ad esempio, di riprodurre quanto verificato
sperimentalmente in merito alle righe spettrali dell’idrogeno atomico, tramite il solo uso di
una costante e di un rapporto tra numeri interi. Tale legge, formulata, come ben noto, prima
* ENEA, Tecnologie Fisiche e Nuovi Materiali, Centro Ricerche Bologna.
24 < il nUovo saggiatoRe
g. dattoli et al.: leggi di scala in biologia ecc.
α
Fig. 1 Flow chart per la formulazione di una
legge empririca.
della nascita della meccanica quantistica, costituì una sorta di
banco di prova per le successive formulazioni teoriche [1].
Più recentemente analoghe relazioni empiriche sono state
dedotte per sistemi complessi, quali organismi biologici
o sistemi ecologici. Come vedremo in seguito, la legge di
Kleiber lega la potenza metabolica basale, ovvero quella
necessaria per mantenere le funzioni vitali in condizioni
di riposo, alla massa di una determinata specie, tramite la
relazione [2]
(1)
dove M è la massa e B è una costante tassonomica, ovvero
caratteristica di una determinata specie.
La relazione di cui sopra ha una natura certamente
fondamentale, essendo stata verificata su specie che
differiscono in massa di 20 ordini di grandezza (batteri e virus
inclusi) ma a tutt’oggi non si dispone di una interpretazione
(univoca) in termini di principi primi.
In questo articolo discuteremo alcune leggi di scala (note e
meno note) relative a vari campi di ricerca, vedremo come
esse siano legate da un fattore comune e ne analizzeremo le
conseguenze in particolare per quanto riguarda il caso della
biologia.
Prima di entrare nello specifico, cercheremo di chiarire cosa
si intenda con gli aggettivi complicato e semplice, se riferiti
ad una legge che riproduca fatti relativi ad osservazioni di
carattere empirico.
È opportuno mettere in evidenza che una o un insieme di
leggi possono avere carattere di principio come, ad esempio,
le leggi del moto di Newton. In questo caso esse, all’interno
dell’impianto teorico di una certa disciplina, giocano un
ruolo non dissimile dai postulati in una teoria matematica
e vengono accettate come i capisaldi intorno ai quali
inquadrare tutti gli aspetti teorici.
Leggi di natura non fondamentale sono quelle che
descrivono un fenomeno nella propria interezza, ma che
Å
43
40
.
41 5 Å
01
.7
Å
48
61
.3
65
62
.8
Å
Lunghezza d’onda (Å=10-10 m)
β
γ
δ
Fig. 2 Righe spettrali dell’atomo di idrogeno.
possono essere derivate dai principii generali prima citati. La
legge dell’isocronismo del pendolo è una di queste, ma la sua
interpretazione necessita dell’analisi del moto oscillatorio in
termini delle leggi di Newton, che sono inoltre in grado di
specificarne i limiti di validità1.
Nel seguito ci riferiremo al secondo tipo di “legge” ed
in particolare a quelle che furono formulate prima che
fosse sviluppato il complesso di principii e il formalismo
matematico che, successivamente, ne ha permesso una
spiegazione completa. In alcuni casi, tali leggi hanno
costituito una sorta di punto di riferimento per gli sviluppi
successivi.
Il diagramma di flusso riportato in fig. 1 sintetizza quanto
precedentemente discusso
a) Una serie di osservazioni, che si traducono in una serie di
dati, caratterizzano un fenomeno (ϕαινοµενον= ciò che
appare).
b) I dati vengono organizzati sotto forma di “legge”, se questa
è espressa in termini matematici si otterranno una o più
relazioni tra le grandezze che la caratterizzano.
c) È evidente che i fenomeni sono, per loro stessa
definizione, quello che sono, pertanto non possono essere
classificati come semplici o complicati, diversamente la
“legge” ad essi riferita sarà tanto più semplice, quanto
più semplici sono le strutture formali ad essa associate
(minimo numero di identità, minimo numero di variabili
coinvolte…).
Onde evitare errori di natura concettuale, è opportuno
sottolineare che ci stiamo riferendo a questioni di carattere
empirico e, quando diciamo legge, facciamo riferimento ad
una sorta di riorganizzazione sintetica dei dati.
Facendo di nuovo riferimento alla serie di Balmer notiamo
che, quanto mostrato in fig. 2, è una delle serie spettrali
1
La legge dell’isocronismo del pendolo vale per piccole oscillazioni; il
corretto uso delle equazioni del moto derivate dal secondo principio
della dinamica è in grado di inglobarla in una più generale legge oraria.
vol25 / no1-2 / anno2009 >
25
FISICA E...
Fig. 3 Flow chart dalla legge empirica all’impianto teorico.
dell’atomo di idrogeno ed è quello di cui si disponeva intorno
al 1885, quando J. J. Balmer, un insegnante2 con una insolita
abilità nel trovare relazioni tra serie di numeri, mostrò che le
lunghezze d’onda delle righe α, β, γ, and δ, delle serie spettrali
mostrate in fig. 2, possono essere riscritte come
e che pertanto possono essere sintetizzate nella semplice
formula
(2)
Verso la fine del secolo XIX gli esperimenti condotti sulle
proprietà spettrali della radiazione di corpo nero avevano
portato Wien a formulare la seguente legge:
L’energia irraggiata per unità di volume e per intervallo
di frequenza e di energia è legata alla frequenza ν e alla
temperatura assoluta T dalla relazione
(3)
In altri termini, a parte la dipendenza dal cubo della
frequenza, la legge formulata da Wien asseriva che i
fenomeni pertinenti alla fisica della radiazione di corpo nero,
venivano regolati da una funzione universale Φ, dipendente
unicamente dal rapporto frequenza-temperatura assoluta.
In un tentativo di trovare accordo tra la legge di Wien, in
grado di riprodurre le proprietà spettrali del corpo nero alle
2
Il fatto che Balmer fosse un insegnante di scuola media e dunque
una persona senza una specializzazione in tecniche di spettroscopia
è un elemento di non secondaria importanza, perché è rivelatore del
fatto che è stato in grado di desumere la sua legge basandosi solo su
evidenze di carattere numerico.
26 < il nUovo saggiatoRe
alte frequenze e quella di Jeans, appropriata per le basse
frequenze3, Planck, usando una procedura di interpolazione
trovò la seguente espressione:
(4)
dove c1 e c2 sono costanti di interpolazione; i dati
sperimentali permisero di identificarle come legate alle
costanti di Boltzmann e a quella che poi diventò la costante
di Planck.
Le equazioni precedenti (2), (4) sono dunque due genuini
esempi di ciò che abbiamo definito come leggi empiriche, ma
che non rappresentano, dal punto di vista epistemologico, un
grande passo in più rispetto alle osservazioni sperimentali.
Non vogliamo con questa asserzione sminuire l’importanza
della serie di Balmer, e della legge di corpo nero nella sua
primitiva formulazione (entrambe hanno giocato un ruolo
determinante nello sviluppo della moderna teoria quantistica)
ciò che intendiamo dire è che esse non rappresentano lo
schema teorico in cui i fenomeni possono essere inquadrati.
Il passo successivo, ovvero la creazione di una teoria, ha
richiesto un salto concettuale, secondo lo schema riportato
in fig. 3, in cui si fa riferimento a principi primi e ad una
opportuna riformulazione in termini matematici.
Nei prossimi paragrafi faremo una breve rassegna di leggi
empiriche, discutendo in particolare le cosiddette leggi
di scala, che emergono in ambito non solo fisico, ma nei
settori più svariati dalla planetologia alla ecologia. Vedremo
come leggi di natura empirica, emergenti in biologia,
possano determinare un impulso affatto nuovo nello studio
quantitativo di vari fenomeni di crescita ed in particolare per
quello che concerne lo sviluppo delle masse tumorali.
3
Si ricordi che nel caso di Wien
.
, mentre nel caso di Jeans
g. dattoli et al.: leggi di scala in biologia ecc.
2 Le leggi di scala
Tra le leggi empiriche quelle che assumono una forma
particolarmente semplice sono le cosiddette “leggi di
potenza”, costituite da relazioni del tipo [2]
(5)
dove a è una costante di proporzionalità e k è l’esponente
della legge di potenza.
Se le variabili, che caratterizzano una data legge di potenza,
vengono riportate su un grafico log-log il risultato è
(6)
cosicché i punti sperimentali si dispongono su una retta, di
modo che l’esponente k può essere immediatamente definito
dalla pendenza della retta.
Una importante proprietà delle leggi di potenza è la
cosiddetta invarianza di scala, esprimibile come segue:
(7)
secondo cui un incremento di scala della variabile produce
semplicemente una variazione di scala della funzione
medesima. Vedremo in seguito come tale proprietà,
estremamente semplice, si traduca nel fenomeno di
self-similarity, che gioca un ruolo determinante nella
comprensione di fenomeni complessi come le transizioni di
fase.
Discuteremo nel seguito alcune di queste leggi e cercheremo
di comprenderne il filo conduttore.
Cominceremo pertanto con due esempi senza un apparente
legame diretto.
a) L’equazione di Taylor che fornisce l’andamento temporale
del raggio dell’onda di shock di una esplosione atomica
in termini dell’energia sprigionata dall’esplosione stessa,
ovvero
(8)
dove ρ è la densità del mezzo in cui l’onda d’urto
dell’esplosione si propaga.
b) La legge dell’isocronismo del pendolo, secondo cui il
periodo delle piccole oscillazioni è legato alla lunghezza l
del pendolo e alla accelerazione di gravità, dalla relazione
(9)
.
Ci si potrebbe ora chiedere cosa abbiano in comune le due
fenomenologie, tenuto conto che la prima si riferisce ad
un fenomeno che coinvolge un numero significativamente
maggiore di quantità fisiche e quindi di dimensioni da
combinare.
Prima di procedere oltre è il caso di ricordare un teorema
fondamentale dell’analisi dimensionale, il cosiddetto teorema
π di Buckingham, che non appare così noto come dovrebbe
essere.
Una formulazione, non proprio rigorosa, di detto teorema è la
seguente [3]:
Se un determinato fenomeno è descrivibile in termini di
una equazione che contiene n variabili fisiche, esprimibili
in termini di k quantità fisiche fondamentali, allora
l’espressione originale è equivalente a n − k variabili
adimensionali costruite a partire dalla relazione originale.
Si potrebbe applicare il teorema precedente al problema
dell’onda d’urto nelle esplosioni nucleari, notando che il
processo può essere adeguatamente descritto da cinque
quantità fisiche, il tempo trascorso dalla detonazione,
il raggio dell’onda, la pressione atmosferica, la densità
atmosferica e l’energia rilasciata in un preciso punto dello
spazio al momento della detonazione. Le variabili precedenti
dipendono da 3 costanti fondamentali (massa, lunghezza e
tempo), per cui esisteranno 5 − 3 = 2 quantità adimensionali
adatte a descrivere il problema. Non è difficile costruire tali
variabili4, che vengono portate qui di seguito:
(10)
L’equazione che lega queste due quantità può essere scritta
nella forma
(11)
La funzione g (π1) è nota da esperimenti su esplosivi
convenzionali ed è molto vicina all’unità, per tempi prossimi
all’istante dell’esplosione. Pertanto possiamo concludere che
la relazione tra raggio ed energia rilasciata è proprio data
dalla eq. (8) riportata in precedenza.
Le cose non sono sempre così semplici perché le leggi di
scala riguardano, come notato i fenomeni più disparati.
Ad esempio, in sismologia la legge di Gutenberg-Richter
stabilisce che, in una determinata zona, il numero di terremoti
di magnitudo M per anno, è dato dalla relazione
(12)
con a, b costanti.
Mentre in economia la cosiddetta curva di esperienza, ovvero
l’abbattimento dei costi di produzione dopo la realizzazione
4
Buckingham indicò con π tali quantità non dimensionali, da cui il nome
del teorema.
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27
FISICA E...
4.5
Densità di popolazione (n/km2)
4.0
log10d
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
0
2
4
6
8
1016
1014
n
Ameba
1012
1010
Piccoli invertebrati
Invertebrati,piccoli
roditori e piccoli
mammiferi
108
106
104
102
Grandi
invertebrati
Grandi
mammiferi
Uccelli, rettili, anfibi
100
10-6
10
Batteri
10-4
10-2
100
102
Lunghezza (m)
104
Fig. 4 Legge di Titius-Bode, distanze osservate (cerchi vuoti) e predette
(cerchi pieni) dei pianeti dal Sole (n = 1 Mercurio, n = 2 Venere, n = 3
Terra, n = 4 Marte, n = 5 fascia degli asteroidi, n = 6 Saturno, n = 7 Giove,
n = 8 Urano, n = 9 Nettuno, n = 10 Plutone).
Fig. 5 Densità di popolazione di varie specie in funzione della loro
lunghezza.
dell’unità prototipale, è data da
rilevanza e le conseguenza di relazioni di tipo allometrico in
biologia, ovvero una relazione tra due attributi di un sistema
vivente.
(13)
dove n indica il numero delle unità prodotte e C1, C(n) sono i
costi della prima e della n-esima unità rispettivamente.
È il caso di sottolineare che ci sono stati tentativi di
riconciliare le leggi di cui sopra, con il teorema di
Buckingham, introducendo, ad hoc, nuove “unità
fondamentali”, specifiche della disciplina cui la legge di scala
fa riferimento. Nel caso di problemi economici, ad esempio, è
risultato conveniente introdurre grandezze come quantità e
costo (Q, $) come quantità fondamentali.
Forse la prima legge di scala, ancora abbastanza controversa
e che non ha trovato una sua completa spiegazione teorica,
è la cosiddetta legge di Titius-Bode (formulata nel XVIII
secolo), che fornisce la distanza dei pianeti dal sole secondo
la seguente relazione5:
3 Leggi di scala in ecologia e biologia e relazioni di
carattere allometrico
(14)
dove δ rappresenta la densità e l le dimensioni
caratteristiche della specie in questione.
Come mostrato dalla fig. 5 la validità della legge di scala si
estende dai mammiferi ai batteri. Una relazione viene detta
allometrica quando descrive la relazione tra due attributi di
sistemi viventi; di solito queste relazioni vengono espresse
come leggi di potenza, in cui il termine all’esponente viene
detto coefficiente allometrico. Un esempio di relazione di tale
tipo è quella che riguarda ad esempio la frequenza cardiaca
dei mammiferi, che viene legata alla massa corporea dalla
relazione6
dove i parametri A, B sono dati da 44 e 1,73 rispettivamente
e la misura è data in termini di raggi solari. In fig. 4 abbiamo
riportato il confronto tra le distanze predette dalla (14) e
quelle osservate. Il confronto è decisamente soddisfacente.
Torneremo sul problema di un approccio unificato alle leggi
di scala, nel paragrafo conclusivo, dopo aver discusso la
5
La relazione (14) non è del tutto completa, l’espressione dovrebbe
essere moltiplicata per una funzione φ(n) che tiene conto degli effetti
caotici, durante l’evoluzione primordiale del Sistema Solare, tale
correzione pesa comunque in maniera non significativa (meno del 10%).
28 < il nUovo saggiatoRe
In fig. 5 abbiamo riportato un grafico relativo all’andamento
della densità della popolazione di varie specie in funzione
della loro dimensione caratteristica. Poiché il grafico viene
riportato su scala logaritmica possiamo concludere, in base
a quanto discusso in precedenza, che si tratta di una legge di
scala, nota come legge di Damouth [4].
La legge, la cui validità è stata provata su 8 ordini di
grandezza, recita come segue:
La densità di popolazione di una specie, all’interno del
proprio ecosistema, segue una legge del tipo
(15)
(16)
.
log (potenza metabolica)
g. dattoli et al.: leggi di scala in biologia ecc.
5
Elefanti
Toporagno
0
Mammiferi
-5
-10
-15
-20
Numero medio delle cellule
di mammifero in cultura
In vitro
CcO
RC
(20)
Mitocondrio (miocite di mammifero)
Cellula a riposo
-20
-15
-10
-5
0
log (massa)
5
Un analogo ragionamento può essere utilizzato per derivare
la relazione (17). Esiste dunque una sorta filo conduttore.
Assunta come vera la (1) siamo riusciti ad ottenere, in maniera
costruttiva le altre. Ovviamente avremmo potuto procedere
partendo da una a caso delle quattro leggi.
Come già detto le leggi di scala riguardano le cose più
disparate, ad esempio la velocità ottimale di crociera per
uccelli di massa M è data da
10
Fig. 6 Potenza metabolica in funzione della massa per diverse specie
(scale logaritmiche).
La relazione precedente, indipendente dalla legge di Kleiber,
può essere derivata utilizzando solo argomenti di natura
meccanica.
Infatti la potenza necessaria ad un sistema di massa M, per
volare ad una velocità V è data da
(21)
Analogamente la durata della vita è legata alla massa da
(17)
Dalle relazioni precedenti nasce immediatamente una
considerazione relativa al tempo biologico, che non va
misurato in anni, ma più propriamente in numero di battiti
cardiaci che risulta essere una costante, come segue dal fatto
che νcTL = k.
La già citata legge di Kleiber mette in relazione la massa di
una specie al suo consumo metabolico (fig. 6).
Prima di cercare di dare una giustificazione alla relazione
riportata in eq. (1), cerchiamo di capire se esista un filo
conduttore tra la leggi (1), (15), (16), (17). Supponiamo che la
(1) sia vera. Poiché il volume è legato alle dimensioni da
l = V 1/3 e poiché V ∝ M potremo riscrivere la (15) come
(18)
che potrebbe essere vista come una conseguenza della
ipotesi di Kleiber in termini di competizione di risorse (si veda
il paragrafo conclusivo).
La dipendenza dalla massa della frequenza cardiaca può
essere facilmente spiegata notando che essendo l’energia
metabolica proporzionale alla massa, si ha quanto segue:
Il primo termine è il lavoro necessario per tenere la massa in
quota nell’intervallo di tempo √h/g che è il tempo di caduta
libera7, il secondo termine è quello di Bernouilli, ρa è la
densità dell’aria e Σ è la superficie del corpo in volo8. L’energia
dissipata per coprire una distanza L a velocità costante sarà
data da
(22)
che una volta minimizzata rispetto alla velocità, fornisce
l’espressione
(23)
Avendo assunto che M = ρbV, V 1/3 ≅ h, utilizzando valori tipici
per la densità dell’aria e per la densità del corpo di un uccello,
assunta essere comparabile a quella dell’aria, si ottiene la
legge di scala riportata nell’eq. (20).
È dunque evidente che, data la vastità delle problematiche
coinvolte e il livello di validità di tali leggi, sarebbe opportuno
tentare di inquadrarle in un contesto che vada al di là
della semplice legge empirica. Sforzi in tal senso sono
stati compiuti e si comincia a delineare un complesso di
ragioni teoriche che potrebbero inquadrare tale eterogenea
fenomenologia. Nel paragrafo conclusivo vedremo che
direzione stanno prendendo tali ricerche.
(19)
7
6
Si noti che tali relazioni valgono per specie e non per individuo
appartenente ad una specie. All’interno di una stessa specie valgono
relazioni differenti, nella specie umana gli individui con massa minore,
in particolare di bassa statura, vivono, in media, un tempo maggiore di
quelli di alta statura.
Abbiamo pertanto ipotizzato che la frequenza di battito d’ala sia √g/h.
8
Si ricordi che ρaV 2 è una pressione, pertanto ρaV 2Σ è una forza,
che moltiplicata per una velocità, dà una potenza. Dall’uguaglianza
ρaV 2mΣ = mg segue la minima velocità per il mantenimento della massa
in volo che risulta essere legata alla velocità ottimale dalla relazione
.
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29
FISICA E...
1.25
Massa normalizzata
1.00
Pig
Strew
Rabbit
Cod
Flat
Guinea Pig
Shrimp
Salmon
Guppy
Hen
Robin
Heron
Cow
0.75
0.50
0.25
0
0
2
4
6
8
10
Tempo adimensionale
Fig. 7 Curva di crescita in termini dei parametri universali.
Nel prossimo paragrafo assumeremo come vera la legge di
Kleiber e vedremo come da questa possano essere dedotte
una serie di leggi di crescita per quanto riguarda gli organismi
di esseri viventi, incluse le masse cancerose.
4 Leggi di crescita ontogenetiche9
L’evoluzione temporale o ontogenetica della massa di un
organismo è regolata da un sistema di equazioni che deve
essere in grado di rendere conto di
a) una crescita di tipo esponenziale,
b) un meccanismo che determini un effetto di decelerazione
del processo di crescita fino alla completa saturazione.
Quanto abbiamo descritto è comune ad una infinità di
processi fisici, regolati da equazioni non lineari. Uno dei casi
più semplici è quello relativo all’evoluzione di un sistema
coerente come un oscillatore laser. In questo caso il campo
elettromagnetico coerente cresce all’interno di una cavità
ottica, seguendo una curva di tipo logistico non dissimile da
quella di fig. 7, caratterizzata da tre fasi
i) una fase iniziale in cui il sistema tende ad organizzarsi,
ii) una fase intermedia con crescita esponenziale,
iii) la saturazione, determinata da un effetto di riduzione del
guadagno, indotto dalla intensità del campo stesso.
Come è ben noto, l’equazione differenziale che regola
9
Per ontogenesi si intende la storia evolutiva di un organismo dalla sua
nascita.
30 < il nUovo saggiatoRe
l’evoluzione di questo tipo è data da
(24)
nella quale la semplice non linearità quadratica riesce a
tenere conto degli effetti di saturazione del guadagno, la cui
parte lineare è rappresentata dal coefficiente α. Non a caso
Von Bartalanffy suggerì, verso la metà dello scorso secolo, che
la crescita delle masse di un organismo vivente possa essere
descritta dalla seguente famiglia di equazioni [5]:
(25)
I coefficienti che compaiono nell’equazione sono
indeterminati perché l’eq. (25) è una ipotesi e non è derivata,
come nel caso dei laser, da una teoria generale, e vengono
derivati a posteriori come parametri di fit. Assumendo come
vera la legge di Kleiber possiamo ragionare come segue: la
potenza P necessaria per determinare la crescita della massa
di un organismo consta di due contributi, la potenza Pb
necessaria per gestire l’intero complesso di cellule esistenti
e quella necessaria per determinare la creazione di nuove
cellule, dunque
(26)
dove Ec rappresenta l’energia necessaria per la creazione di
una singola cellula di massa mc e N indica il numero totale di
g. dattoli et al.: leggi di scala in biologia ecc.
1000
Maiale della Guinea
0.12
750
Massa (g)
Guppy
0.14
0.10
0.08
500
0.06
0.04
250
0.02
0
0
Massa (g)
2500
200
400
600
0
800
0
500000
Gallina
2000
400000
1500
300000
1000
200000
500
100000
0
0
100
200
300
400
20
40
60
80
Mucca
0
0
1000
Giorni
2000
Giorni
Fig. 8 Curve di crescita per alcuni mammiferi.
cellule, costituente la massa totale m.
Tenuto conto che con P si è indicata la potenza metabolica legata alla legge di Kleiber, si
perviene dalla relazione di rate (26) alla seguente equazione di evoluzione:
,
(27)
che è un caso particolare della famiglia di Von Bartalanffy.
L’equazione precedente fornisce immediatamente la massa di saturazione M, ovvero il valore
per cui
:
(28)
Mentre l’evoluzione nel tempo della massa sarà data da
(29)
Nelle fig. 7 e 8 riportiamo le curve di crescita per alcune specie animali, l’analisi statistica
fornisce i seguenti dati per quanto riguarda i mammiferi:
(30)
,
qualora fosse noto il valore di Bc si potrebbe stimare il valore della massa asintotica, che
viceversa può essere inferito dai dati sperimentali. È comunque interessante osservare, che
esprimendo la curva in termini non dimensionali avremmo la curva universale, in termini di
.
vol25 / no1-2 / anno2009 >
31
FISICA E...
1×1012
Numero di cellule tumorali
1×1010
1×108
1×106
1×104
100
1
0.01
1
100
T (giorni)
È evidente che i dati sembrano confermare un modello di
crescita basato sulla legge di Kleiber; anche se non esiste
un consenso univoco su tale punto, si può concludere che
la linea di ragionamento, finora sviluppata, permette di
derivare le equazione di crescita, piuttosto che considerarle
vere fissandone a priori i coefficienti. Comunque ciò non
toglie che la relazione di tipo allometrico tra potenza basale
e massa non sia del tipo di Kleiber e abbia un coefficiente
esponenziale diverso da 3/4. I dati sperimentali non sono
in tal senso conclusivi (si vedano, per ulteriori e qualificati
commenti, i riferimenti bibliografici alla fine dell’articolo [6]).
Avvertito il lettore dell’esistenza di un consenso solo parziale,
affronteremo il problema della crescita delle masse tumorali
ipotizzando la legge di Kleiber come vera, anche se le prove
in tal senso sono ragionevolmente ben fondate ma non
conclusive.
Il tumore è un organismo vivente che cresce a spesa di
un individuo ospitante e più in particolare di un organo
ospitante. Senza entrare negli specifici meccanismi biogenetico-molecolari che determinano l’insorgenza del
cancro, possiamo assumere che questo segua le stesse leggi
di crescita di altri organismi viventi e che, pertanto, la sua
evoluzione possa essere descritta da una equazione di tipo
(27) [7].
Alcuni tumori più di altri sono ben documentati da un punto
di vista dei parametri di crescita, ad esempio, nel caso del
tumore alla prostata si conoscono la massa di saturazione
M ≅ 671 g, a ≅ 0.42 g1/4/day, con l’utilizzo di questi
parametri si ottengono le curve di crescita riportate in
fig. 9 ed è possibile stimare altre quantità importanti, quali
l’energia richiesta dalla massa tumorale per raggiungere un
determinato livello.
32 < il nUovo saggiatoRe
10000
Fig. 9 Evoluzione del numero di cellule
tumorali in funzione del tempo espresso
in giorni per un tumore con massa finale
di 671g e con tempi diversi di evoluzione
τ1 = 12 days (curva continua) τ1 = 48 days
(curva punteggiata) τ1 = 144 days curva
tratteggiata). La curva orizzontale inferiore
si riferisce al numero di cellule relativo
al limite di osservabilità della massa
tumorale. Quella superiore al limite del
cosiddetto livello “letale”.
A titolo di esempio possiamo calcolare in quanto tempo,
dall’insorgenza del male, il tumore raggiunga una grandezza
che ne permetta la diagnosi. Tenuto conto che i mezzi
diagnostici attuali permettono di visualizzare una massa
sferica dell’ordine di (0.2–1) cm e che supposta sferica la
forma della massa tumorale e di densità ρ (dell’ordine di
quella dell’acqua) si trova che il raggio è legato al numero
delle cellule costituenti dalla relazione
(31)
si evince che la soglia di visualizzazione si ottiene per un
numero di cellule compreso nell’intervallo tra 107–109.
Dal grafico di fig. 9 si ottiene, assumendo che il tumore abbia
una origine monoclonale (ovvero nasca da una singola
cellula), che il tempo necessario al cancro alla prostata per
raggiungere la soglia di osservabilità è di circa 2 settimane.
Abbiamo preso in considerazione un tumore particolarmente
aggressivo ovvero con tempi di crescita molto rapidi, in
fig. 9 abbiamo altresì riportato casi a crescita più lenta, in cui
per raggiungere il livello di rivelabilità il tumore impiega anni.
Analoghe considerazioni possono essere sviluppate per il
cancro al seno ma per brevità non discuteremo tale aspetto
del problema.
Abbiamo prima definito un tumore aggressivo come un
tumore a crescita rapida, tale definizione è solo parzialmente
corretta. Un ulteriore parametro in grado di misurare tale
caratteristica è la sua capacità di disseminare metastasi.
La fenomenologia delle metastasi è un fenomeno
complesso, che comunque può trovare una trattazione non
banale nell’ambito delle considerazioni finora svolte; le
problematiche associate necessitano però considerazioni
g. dattoli et al.: leggi di scala in biologia ecc.
di natura più specialistica e, pertanto, rimandiamo il lettore
interessato alla letteratura riportata alla fine dell’articolo.
5 Considerazioni conclusive
Abbiamo visto nei paragrafi precedenti come leggi di
natura empirica possano emergere da una opportuna
riorganizzazione di dati “sperimentali” e come queste possano
influenzare lo sviluppo di una determinata disciplina.
Abbiamo altresì messo in evidenza che molte relazioni, note
come leggi di potenza, stanno giocando un ruolo sempre più
decisivo nell’ambito di scienze quali l’ecologia e la biologia.
Per quanto riguarda quest’ultima si è potuto apprezzare il
fatto che, assunta come vera l’ipotesi di Kleiber, sia possibile
derivare l’equazione di rate che determina lo sviluppo di una
data specie biologica, incluse le masse tumorali.
Come abbiamo già fatto notare, non esiste un consenso
univoco sul coefficiente allometrico 3/4 nella legge di
Kleber, molti autori riportano stime diverse (si veda la parte
conclusiva di questo paragrafo e la bibliografia alla fine
dell’articolo) ma, a quanto pare, esiste un vasto accordo sul
fatto che il metabolismo basale delle specie viventi possa
essere riprodotto da una legge del tipo
(32)
È pertanto evidente che in tale caso le considerazioni
generali fino ad ora svolte non cambiano da un punto di
vista concettuale. L’equazione di evoluzione (27) dovrà
essere modificata, tenendo conto della diversa dipendenza
funzionale di B(M) e dovremo risolvere una equazione
differenziale con un coefficiente esponenziale diverso10.
I processi di evoluzione in biologia sono basati su
meccanismi complessi, pertanto la possibilità di fare luce
su tali problematiche utilizzando un apparato analitico
estremamente modesto è certamente interessante. In
merito all’evoluzione delle masse cancerose il modello cui
abbiamo accennato in precedenza ha offerto, ad esempio,
la possibilità di ipotizzare che alla base dei processi di
metastatizzazione vi siano meccanismi di competizione
energetici tra cancro e organo ospitante, la quantificazione
di tale processo ha permesso di calcolare quantità critiche
come la carrying capacity dell’organo ospitante, ovvero il
livello di massa tumorale che l’organo può tollerare, prima
che il tumore senta la necessità di migrare in cerca di zone
energeticamente più appetibili.
Vogliamo di nuovo sottolineare che la complessità dei
10
È il caso di notare che tutte le equazioni di forma
sono
equivalenti e possono essere risolte in termini analitici; il caso in cui
entrambi i coefficienti a, b nell’eq. (25) sono coefficienti generici diversi
da 1 presenta qualche difficoltà.
fenomeni non va sottovalutata e che quindi la validità di
leggi di scala in biologia e in particolare la legge di Kleiber va
considerata come approssimazioni di leggi più generali.
Come è ben noto l’evoluzione biologica è fortemente
influenzata da processi di natura chimica che sono a loro
volta fortemente dipendenti dalla temperatura.
Si è pertanto ipotizzato che la legge di Kleiber e l’effetto
della temperatura possano essere combinate di modo che
il metabolismo basale possa essere in generale espresso
come [8]
(33)
dove il termine esponenziale contiene una sorta di energia di
attivazione Ei e la temperatura assoluta T.
L’accelerazione dei processi biologici al crescere della
temperatura è infatti ben nota e pertanto possiamo ipotizzare
che la durata media di vita sia data da una relazione del tipo
(34)
dove per E si utilizza un valore medio di 6 eV, tipico di reazioni
biochimiche.
Questo aspetto del problema necessiterebbe ulteriori
approfondimenti che non possono essere affrontati in questa
sede; vogliamo comunque far notare che
a) un eccesso calorico, determinato ad esempio dall’eccesso
di cibo, determina un diminuzione della vita media, anche
in assenza di patologie specifiche legate al cibo,
b) la produzione di calore interno determinata da eccessivo
esercizio fisico produce analoghi effetti negativi.
Gli effetti di cui sopra, associati ad un aumento dell’entropia
interna, producono un invecchiamento precoce insieme a
tutte le relative conseguenze.
È dunque evidente che una corretta analisi del problema
dell’evoluzione implica la soluzione dell’eq. (27) con
l’inclusione degli effetti di dipendenza dalla temperatura e di
una possibile variazione nel tempo della medesima.
Per dare una idea dell’utilità delle considerazioni precedenti
consideriamo la soluzione (29) a piccoli tempi per m0 = 0, in
questo caso avremo
(35)
dove T0 è una temperatura di riferimento scelta uguale
a quella del punto di congelamento dell’acqua, in
corrispondenza della quale si ha un significativo
rallentamento dei processi biologici, inoltre α (T0 ) = α (si veda
la seconda delle equazioni (27)). La relazione (35) fornisce
il legame tra masse embrionali, temperatura e tempo di
vol25 / no1-2 / anno2009 >
33
FISICA E...
ln(t/m1/4)
6
rK
3
ectodermi acquatici
Uccelli
0
0
20
πrK2LK
LK
40
Tc/(1+(Tc/273))
Fig. 10 Dipendenza dalla temperatura del tempo di
evoluzione degli embrioni di pesci e di uccelli.
Fig. 11 Esempio di creazione di struttura frattale autoreplicante da parte dei vasi capillari.
evoluzione, confermato dall’analisi dei dati sperimentali, si
vedano i riferimenti bibliografici e la fig. 10 dove vengono
riportati i dati relativi all’evoluzione degli embrioni di uccelli.
È evidente che un decremento della temperatura determina
un aumento del tempo di crescita, fatto che certamente
potrebbe avere conseguenze per la crescita di masse
tumorali. Questo aspetto necessita però di ulteriori
approfondimenti e non può essere trattato in questo ambito.
Torniamo ora alla legge di Damouth, che deriveremo
utilizzando il seguente argomento. Un determinato territorio
potrà essere caratterizzato in base alla sua capacità di
sostentamento, che è un termine vago per definire la
quantità di calorie per unità di superficie che una determinata
—
specie può trarre dal territorio. Indicando con C tale densità
calorica, assumendo come vera la legge di Kleiber, potremo
legare la superficie di territorio e il numero di individui che la
occupano secondo la relazione
È evidente che tale quantità varia da specie a specie e in
particolare, per quanto riguarda la specie umana, dipende
anche da fattori di tipo culturale, tecniche di coltura più
efficienti forniscono, ad esempio, valori di k più elevati.
È forse il caso di sottolineare che nel derivare l’eq. (36) abbiamo
fatto implicitamente l’assunzione che ogni singolo individuo
sfrutti il territorio in maniera incoerente dagli altri, abbiamo
infatti semplicemente moltiplicato il numero di costituenti la
popolazione per il metabolismo di base del singolo individuo.
Diversamente si sarebbe potuto assumere una sorta di effetto
coerente, definendo una massa totale della popolazione,
secondo la relazione Nc M, in modo da avere
(38)
Ovvero
(39)
(36)
da cui segue che la densità di popolazione è data da
(37)
Poiché M ∝ L3 ricaviamo dalla relazione precedente la legge
di Damouth.
Vogliamo però attirare l’attenzione sul coefficiente k, che
gioca un ruolo importante e che potrebbe essere inteso come
una sorta di carrying capacity di un determinato territorio.
34 < il nUovo saggiatoRe
—
dove N è dato dall’eq. (37).
È dunque evidente che, se organizzata secondo meccanismi
definiti coerenti, una determinata popolazione potrà allocare,
a parità di risorse, un maggiore numero di individui sulla stessa
superficie, in modo da violare la legge di Damouth.
Un argomento di questo tipo può essere adottato per tipi
particolari di popolazioni, come quelli cellulari o per specie,
quali gli imenotteri, per i quali il ruolo del formicaio o
dell’alveare è dominante rispetto a quello del singolo individuo.
Argomenti basati sulla carrying capacity sono estremamente
g. dattoli et al.: leggi di scala in biologia ecc.
utili per studiare effetti di competizione energetica tra una
massa tumorale e l’organo ospitante, in modo da determinare
le condizioni per l’insorgenza delle metastasi.
In questo lavoro abbiamo toccato varie problematiche
cercando di cogliere un filo conduttore tra varie leggi di scala
che rendono conto di svariati effetti, noi ne abbiamo toccato
solo una parte cercando di spiegare come, assunta vera una
di queste, si possano giustificare le altre.
La legge di Kleiber, lo ribadiamo, gode di un largo credito,
ma osservazioni autorevoli tendono a mettere in dubbio
non l’esistenza di una legge di scala, quanto il coefficiente
allometrico, che avrebbe una giustificazione più semplice
se, come alcuni ritengono, fosse 2/3. Il calore irraggiato è
infatti proporzionale alla superficie corporea e pertanto
proporzionale a M 2/3, tale spiegazione ha certamente un
suo fondamento, ma trascura (come notato da West, Brown
e Enquist) effetti legati al trasporto interno e alla struttura
geometrica frattale della distribuzione dei vasi capillari (si
veda la fig. 11). La dimensione frattale aumenta le dimensioni
geometriche ordinarie di una unità, pertanto assumendo che
il calore sia emesso tramite una ipersuperficie e che la massa
sia legata ad un ipervolume ritroviamo la legge di Kleiber
tramite la sostituzione M 2/3 → M 3/4.
Rimane però un fatto misterioso ed affascinante: se leggi
di tale tipo sono vere e se il coefficiente allometrico è in
grado di giustificare il metabolismo basale di specie che
differiscono per oltre 20 ordini di grandezza, significa che
siamo di fronte ad una legge assolutamente fondamentale,
che probabilmente esula dall’ambito semplicemente
biologico11. Il lavoro teorico di West, Brown e Enquist fornisce
certamente spunti interessanti, l’estensione dei metodi di
crescita ontogenetica alle masse tumorali potrebbe avere
conseguenze importanti di natura pratica.
In questo articolo abbiamo toccato alcuni aspetti di un
campo vasto ed interessante, forse non noto nell’ambito
della comunità dei fisici come dovrebbe essere. Ci
auguriamo, pertanto, di aver suscitato un interesse, che possa
determinare letture più approfondite.
Ringraziamenti
Gli autori esprimono la loro sincera riconoscenza ai
Professori P. P. Del Santo, C. Guiot e al Dr. T. S. Deisboeck per
numerose ed illuminanti discussioni sulla teoria della crescita
delle masse tumorali.
11
Nella ricerca di una causa comune alle leggi allometriche di tipo
Kleiber, ricerche recenti hanno utilizzato metodi basati sulla teoria
dell’informazione di Fisher. I risultati ottenuti suggeriscono che i sistemi
biologici, che soddisfano relazioni con coefficienti allometrici di tipo n/4
(n = 0, ± 1 ,± 2,…) sono controllati da due sole sorgenti di informazione.
Si veda [9].
Bibliografia
[1] Un interessante e penetrante resoconto del ruolo giocato dale
leggi empiriche nello sviluppo della meccanica quantistica è
offerto da: P. Stesele, “Order, Chaos, Order: The transitions from
Classical to Quantum Physics“ (Oxford University Press) 1994. Per
una lettura più approfondita e dettagliata si consiglia l’opera di
J. Mehera e H. Rechenberg, “The Historical Development of
Quantum Theory” (Springer-Verlag, New York) 1982.
[2] M. Kleiber, “Body Size and metabolism”, Hilgardia, 6 (1932) 315.
[3] Una lettura appropriata per una esposizione rigorosa del Teorema
di Buckingam è George W. Hart, “Multidimensional Analysis:
Algebras and Systems for Science and Engineering” (Springer-Verlag)
1995.
[4] Per una rassegna recente sulle leggi di scala in biologia e ecologia
si veda: P. Hunter, “The Power of the Power Laws”, The Scientist, 17
(2003) 22; P. A. Parquet et al., “Scaling and Power Laws in Ecological
Systems”, J. Exp. Biol., 208 (2005) 1749.
[5] Si vedano inoltre gli articoli originali: L. Von Bertalanffy,
“Quantitative laws in metabolism and growth”, Q. Rev. Biol., 32
(1957) 217; G. B. West, J. H. Brown e J. B. Enquist, “A General Model
for the Origin of Allometric Scaling Laws in Biology”, Science, 276
(1997) 122; G. B. West, J. H. Brown e J. B. Enquist, “Allometric scaling
of metabolic rate from molecules and mitochondria to cells and
mammals”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99, Suppl. 1 (1999) 2473.
[6] Per le critiche alla legge di Kleiber si consultino gli articoli:
P. S. Dodds et al., “Re-examination of the 3/4-law of Metabolism”,
J. Theor. Biol, 209 (2001) 9; J. R. Banavar, J. Damouth, A. Maritan e
A. Rinaldo, “Modelling Universality and Scaling”, Nature, 420 (2002)
626.
[7] L’utilizzo della legge di Kleiber per lo studio dell’evoluzione delle
masse tumorali è stato suggerito in: C. Guiot, P. Degiorgis,
P. P. Delsanto, P. Gabriele e T. Delsboeck, “Does Tumour Growth
Follow a Universal Scaling Law?”, J. Theor. Biol., 225 (2003) 147; C.
Guiot, P. P. Delsanto, A. Carpentieri, Y. Mansary e T. S. Delsboeck,
“The Dynamic Evolution of Power exponent in Universal Growth
Model of Tumours”, J. Theor. Biol., 240 (2006) 459; G. Dattoli,
P. L. Ottaviani, e S. Pagnutti, “Ontogenetic tumor growth and
evolution equations”, J. Appl. Phys., 104 (2008) 024701.
[8] Per quanto concerne effetti di variazione di temperature nello
sviluppo di masse biologiche si consulti: J. M. Gilloby,
E. L. Charnov, G. B. West, V. M. Savage e J. H. Brown, “Effects of size
and temperature on development time”, Nature, 417 (2002) 70, e i
riferimenti in essa contenuti.
[9] B. R. Friedmann e R. A. Gateaby, “Power Laws systems from extreme
physical information”, Phys. Rev. E, 72 (2005) 036101.
Giuseppe Dattoli
Laureato in Fisica presso l’Università La Sapienza di Roma nel 1976,
si è occupato di fisica delle alte energie, di acceleratori e di Laser
ad elettroni liberi, che è attualmente il suo principale campo di
interesse. In tale campo ha svolto numerose ricerche, che gli hanno
valso numerosi riconoscimenti internazionali e in particolare ha
ricevuto, presso l’Università di Stanford, nel 1994 il premio annuale
istituito per ricerche fondamentali nell’ambito della fisica dei Laser
ad elettroni liberi.
Attualmente è il Direttore dell’Unità di Fisica Teorica e Matematica
Applicata presso il Centro ENEA di Frascati, dove abitualmente
svolge la propria attività di ricerca.
Ha insegnato presso istituzioni accademiche nazionali ed estere
e attualmente svolge il Corso di Metodi Matematici della Fisica
presso l’Università di Roma Tre.
vol25 / no1-2 / anno2009 >
35
