Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 2 - luglio 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
La sindrome da Iper IgE
Annamaria Salpietro, Valeria Chirico, Piera Vicchio, Silvana Briuglia, Romina Gallizzi, Caterina Cuppari
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Abstract
The hyper IgE syndrome (HIES) is characterized by elevated serum IgE abscesses,
eczema, recurrent infections, skeletal and connective tissue abnormalities, and
diminished inflammatory responses. It exists as autosomal-dominant and autosomalrecessive forms that manifest common and distinguishing clinical features. A majority
of those with autosomal-dominant HIES have heterozygous mutations in signal
transducer and activator of transcription (STAT)–3.
Riassunto
La Sindrome da Iper IgE (HIES) è un’immunodeficienza primaria caratterizzata da
manifestazioni atopiche e suscettibilità alle infezioni, prevalentemente quelle
sostenute da batteri extracellulari e dai miceti. Le manifestazioni atopiche includono
livelli esteremamente alti di IgE, eczema ed eosinofilia.
Le manifestazioni non immunologiche includono una facies caratteristica con
asimmetrie, scoliosi, ipelassità articolare e retrazione dentale (1).
Storia
La denominazione Sindrome di Giobbe fu coniata da Davis, Schaller e Wedgwood
nel 1966 prendendo spunto dal riferimento biblico delle pustole di Giobbe. Loro
riportarono il caso di due ragazze con infezioni polmonari ricorrenti, dermatite severa
ed infezione cutanea da Stafilococco con la presenza di ascessi caldi (1, 2).
La sindrome è stata successivamente definita e chiarificata da Buckley e
collaboratori che hanno riscontato la medesima sintomatologia su due ragazzi con
dermatite severa, facies caratteristica ed aumento importante delle IgE dando a
questa condizione la denominazione di Sindrome di Buckley. Successivamente si
osservò un aumento delle IgE e un difetto nella chemiotassi neutrofila nelle due
ragazze precedentemente inquadrate nella sindrome di Giobbe. Per cui si dimostrò
che la sindrome di Buckley e la sindrome di Giobbe rappresentano la medesima
entità clinica (3).
La sindrome è stata successivamente descritta da altri autori, spesso in forma
sporadica e le è stata attribuita la denominazione di “sindrome da Iper IgE”.
Nel 2003 una malattia autosomica recessiva con eosinofilia e livelli aumentati di IgE
è stata identificata in famiglie di consanguinei della Turchia e del Messico le cui
caratteristiche cliniche non sono completamente sovrapponibili rispetto alla forma
autosomico dominante (4).
Caratteristiche cliniche
La Sidrome da Iper IgE è caratterizzata da eczema cutaneo, ricorrenti infezioni ed
un aumento delle IgE (5-6-7-8).
L’ eczema atopico della HIES spesso inizia durante il periodo neonatale, prima
rispetto alla dermatite atopica che inizia più tardivamente (9-10-11).
Le infezioni soprattutto a carico del polmone e della cute sono spesso sostenute da
batteri extracellulari come lo Stafilococco aureus ma anche S. Pneumonia, H
influentia. Sono frequenti anche le infezioni micotiche che includono la candidiasi
muco cutanea cronica e l’ aspergillosi. (12-13)
In base alla modalità di trasmissione e alle caratteristiche cliniche descriviamo due
tipi di HIES.
HIES tipo 1
Questo gruppo rappresenta la forma più comune di HIES, include la forma
sporadica e la forma familiare autosomica dominante. La sintomatologia è
caratterizzata da frequenti infezioni cutanee sostenute da Stafilococco, infezioni
polmonari, dermatite atopica e livelli elevati di IgE. Sono altresi’ presenti alterazioni
scheletriche, dentali e del tessuto connettivo. La facies è caratteristica con
asimmetrie facciali, bozze prominenti e aumento dell’ ampiezza del naso. La
complicanza delle infezioni polmonari è caratterizzata dalla formazione di
Pneumatoceli (14) (Fig 1).
HIES tipo 2
Questo gruppo è stato riportato recentemente in 6 famiglie consanguinee di Turchia
e Messico. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. In questi pazienti
non sono presenti le alterazioni scheletriche e dentarie e le severe infezioni cutanee
sostenute da Stafilococcus Aureus.
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Queste famiglie erano per lo più colpite da infezioni di tipo virale sostenute per lo
più da Herpes Simplex e Mollusco contagioso. Non è stata mai rilevata la formazione
di Pneumatoceli a livello polmonare. Sono stata descritte complicanze neurologiche
la cui origine può essere primaria o secondaria ad infezioni latenti a carico del
sistema nervoso centrale (15).
Diagnosi
La diagnosi è clinica secondo i criteri di Grimbacher e collaboratori che attibuiscono
un punteggio da 1 a 10 a ciascun sintomo (vedi tab. 1) (16).
Tab 1: score diagnostico
Genetica
La malattia si associa a mutazione in eterozigosi del gene STAT 3 (HIES tipo 1) ed
in omozigosi del gene TYK2 (HIES tipo 2) (17-18).
Nell’HIES 1 è stata dimostrata una mutazione del gene STAT 3. Questo gene è
localizzato nel cromosoma 17q21. La mutazione si trasmette con modalità
autosomico dominante. E’ stata descritta anche la mutazione “de novo” (Fig 2)
(19-20).
STAT 3 è un fattore di trascrizione con un ruolo chiave nella catena di trasduzione
del segnale intracellulare con conseguente attivazione di geni, e delle proteine della
fase acuta.
STAT 3 gioca un ruolo critico nella risposta a molte citochine come l’IL6, IL10, IL22,
IL23 e IL27.
E’ stato dimostrato un ruolo di STAT3 nella migrazione, proliferazione e apoptosi
cellulare e nei processi infiammatori tissutali a carico di pelle, epitelio timico, epitelio
respiratorio, neuroni, linfociti e macrofagi.
STAT 3 gioca un ruolo importante anche nella differenziazione degli osteoblasti in
osteoclasti che spiega le alterazioni scheletriche e dentarie tipiche della malattia
(21-22-23-24).
Nell’HIES 2 è stata dimostrata una mutazione del gene tyrosine Kinase 2 (TYK2).
L’assenza di TYK2 risulta in un difetto di segnale dell’IL 12 e dell’IFN. Questo
difetto ci spiega la maggiore suscettibilità di questi pazienti alle infezioni di tipo
virale. I linfociti T CD4 di questi pazienti si differenziano in Th2 con aumento di
produzione di IL 4 e il conseguente sviluppo di eczema, asma, e livelli aumentati di
IgE. Nell’immunità innata l’assenza di TYK2 risulta in un difetto di segnale dell’IFN
con un aumento alla suscettibilità di infezioni virali erpetiche (25-26-27).
Fig 2: Ruolo dello STAT3 nella catena di trasduzione del segnale con
induzione della trascrizione dei geni
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si deve sempre effettuare considerando sempre la triade
clinica della sindrome da Iper IgE (elevati livelli di IgE, ricorrenti ascessi cutanei
sostenuti principalmente da Stafilococco aureus e infezioni polmonari con tendenza
alla formazione di Pneumatoceli).
Le infezioni da Stafilococco sono presenti soltanto raramente nella dermatite
atopica, inoltre le IgE, seppur alte non sono state mai descritte superiori a 10.000
IU/ml.
Inoltre la sindrome da Iper IgE non risponde alla terapia utilizzata nei casi di
dermatite atopica (28-28-30).
Tab 2: diagnostica differenziale tra dermatite atopica e HIES
Le deficienze immunitarie collegate ad un aumento sierico delle IgE sono: la
sindrome da iper IgE, la sindrome di Wiscott-Aldrich, la sindrome di Omenn, l’IPEX e
la forma tipica della sindrome di de George (31).
La sindrome di Wisckott-Aldich è un’immunodeficienza legata all’X. Il gene anomalo
è situato nel braccio prossimale dell’X (Xp 11.22-11.23).
E’ caratterizzata da un aumento di IgE con una diminuzione di IgM e IgA. Le IgG si
presentano normali o leggermente ridotte (32).
La diagnosi differenziale con la sindrome da Iper IgE è agevole e deducibile dalla
sintomatologia clinica. La Wisckott-Aldrich è caratterizzata da: dermatite atopica,
aumentata suscettibilità alle infezioni (risposta umorale compromessa agli antigeni
polisaccaridici) e porpora trombocitopenica con megacariociti che sembrano normali
ma con piastrine difettose e piccole. Le dimensioni e la funzionalità delle piastrine
nei soggetti con sindrome da Iper IgE sono invece normali.
Un aumento sierico delle IgE contraddistingue anche la Immunodysregulation
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) (33). Le IgM, IgA e IgG sono
normali. La malattia è secondaria a mutazione del gene FOXP3 con alterazioni di
sviluppo e funzione delle cellule T regolatrici CD4+ CD25+ con anomalie delle cellule
T effettrici.
La malattia insorge entro le prime settimane di vita con diarrea, rash eczematoso,
diabete mellito, ipo/ipertiroidismo, anemia emolitica Coombs positivo,
trombocitopenia e neutropenia.
La Sindrome di Omenn è caratterizzata da un aumento sierico delle IgE. Le IgA, le
IgM e le IgG sono basse o indosabili.
La malattia è sostenuta da una mutazione dei geni RAG 1 e RAG 2.
La sintomatologia è caratterizzata dalla presenza di rash eritematomaculopapulare, epatosplenomegalia, leucocitosi persistente con assenza di
linfociti, diarrea intrattabile ed eosinofilia.
La diagnosi differenziale delle immunodeficienze con iper IgE include anche la
Sindrome di De George tipica (aplasia del timo).
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In questa malattia le IgG sono normali e le IgA possono essere basse. I neonati con
sindrome di De George possono avere crisi convulsive ipocalcemiche, anomalie del
cuore e dei grandi vasi. La facies è caratteristica con ipertelorismo, ipoplasia
mandibolare ed orecchie basse, spesso dentellate (34).
Terapia
Lo scopo della terapia è la prevenzione e il trattamento delle infezioni cutanee e
polmonari.
Gli antibiotici e gli antifungini costituiscono pertanto i primi presidi terapeutici
associati alla terapia topica per l’eczema e al drenaggio degli ascessi.
Interferone, immunoglobuline e ciclosporina hanno riportato benefici in pazienti
selezionati ma non sono generalmente indicati (35-36).
Prognosi
Le cause più importanti di morbilità e mortalità sono le infezioni. Una corretta
profilassi e terapia antibiotica è pertanto fondamentale.
La maggior parte dei pazienti con HIES 1 andrà incontro allo sviluppo di
pneumatoceli in seguito ad infezioni polmonari.
La maggior parte dei pazienti svilupperà altresì candidiasi mucocutanea cronica.
Più della metà dei pazienti svilupperà fratture ed osteoporosi.
Nella HIES 2 frequenti sono le complicanze neurologiche e autoimmuni.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
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