coagulopatie congenite - Unità Funzionale di Ematologia
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COAGULOPATIE CONGENITE Prof AMVannucchi-AA2009-10 Prof AMVannucchi-AA2009-10 DIFETTI CONGENITI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE Fattore carente Incidenza Cromosoma Trasmissione F VIII F IX F VII FV FX F XI F XIII 1:10.000 1:10 000 1:60.000 1.500.000 1:1 milione 1:1 milione 1:1 milione 1:1 milione Associata all all’X X Associata all’X Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. FIBRINOGENO PROTROMBINA 1:1 milione 1:2 milione X X 13 1 13 4 6 (sub A) 1 (sub B) 4 11 Fattore vonWillebrand Will b d 1:1.000 (o +) 12 Prof AMVannucchi-AA2009-10 Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Domin o R Recess. “…se il figlio g maschio di una donna viene circonciso e muore, e così fa il secondo, il terzo figlio non deve essere circonciso…..e anche i figli della sorella di quella donna non devono essere circoncisi, mentre i figli del fratello di quella stessa t donna d possono essere circoncisi….” •Circa il 30% dei casi si riscontra non in ambiti familiari e sono attribuibili a mutazioni spontanee Prof AMVannucchi-AA2009-10 • Sintetizzato dagli epatociti e cellule reticolendoteliali del fegato • Sintetizzato Si t ti t come unica i catena, t ma per proteolisi t li i limitata li it t nell Golgi G l i si generano due eterodimeri: catena pesante e leggera • Il fattore VIII non ha alcuna intrinseca attività enzimatica, funziona da COFATTORE accelerando l’attivazione del fattore X da parte del fattore IXa plasmatici;; è una proteina p di fase acuta •Bassi livelli p Prof AMVannucchi-AA2009-10 L’eterodimero del fattore VIII secreto nel plasma si associa strettamente, con legame non covalente, alla regione g NH2-terminale del fattore vonWillebrand FATTORE VIII FATTORE von WILLEBRAND • I domains A e C del fattore VIII sono necessari per l’attività procoagulante, mentre il ruolo del domain B è ignoto • L’emivita del F VIII libero è di circa 0 0.5 5 hr hr, legato al FvW è di circa 12 hr Prof AMVannucchi-AA2009-10 GENETICA DELLA EMOFILIA • Possibilità mediante PCR di sequenziare tutti gli esoni del gene del F VIII e IX • Possibilità di identificare le mutazioni nell’ambito di una famiglia con applicazioni alla diagnosi prenatale (villi coriali 912a settimana, settimana sangue cordone 18-21a settimana) • Mutazioni missense, nonsenseÆcodone stop, delezioni minime o estese, inversioni dell’introne 22 • Correlazione tra tipo di mutazione e incidenza di sviluppo di inibitori: – 4-7% paz. con missense o piccole delezioni (CRM+) – 34-38% paz. con inversione 22, delezioni estese • In I paz. con emofilia fili B ed d iinibitori, ibit i lla presenza di questi ti è sempre legata a larghe delezioni o mutazioni nonsenso Prof AMVannucchi-AA2009-10 EMOFILIA: classificazione • Lieve • Livello del fattore : 6-30% 6 30% • Sanguinamenti dopo traumi o interventi • Esordio adolescenza o anche adulto • Moderata M d t • Livello del fattore : 1-5% • Sanguinamenti g dopo p traumi o interventi,, anche minori;; possibili p spontanei • Esordio adolescenza • Grave • Livello del fattore : <1% • Sanguinamenti spontanei o eccessivi dopo traumi minimi (20-30 episodi/anno) • Esordio già nel primo anno o manifestazioni alla nascita Prof AMVannucchi-AA2009-10 Manifestazioni emorragiche g • • • • • • Emartri E t i muscolari Ematomi l i Ematomi a o so sottocutanei, ocu a e , so sottoperiostei ope os e Emorragie mucose Emorragie cerebrali (alla nascita e dopo) Emorragie post-interventi post interventi Prof AMVannucchi-AA2009-10 DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL'EMOFILIA DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL’EMOFILIA (1985-2003, 60.000 trattamenti) (1985(1985 -2003, 2003 60.000 60 000 trattamenti) t tt m ti) 22% 73% 3% 2% EMARTRI EMARTRI EMATOI EMATOMI EMORR. GASTRO-INT EMORR.GASTRO-INTEST. EMORR. VIE URINARIE EMORR.VIE URINARIE Prof AMVannucchi-AA2009-10 Prof AMVannucchi-AA2009-10 DISTRIBUZIONE DELLA EMATRINELL'EMOFILIA NELL’EMOFILIA DISTRIBUZIONE DELLASEDE SEDE DEGLI DEGLI EMARTRI (19852003)) (1985(1985 -2003) ANCA 2% MANO 5% GINOCCHIO 28% POLSO 2% GOMITO 29% CAVIGLIA 21% PIEDE SPALLA Prof AMVannucchi-AA2009-10 5% 8% PATOGENESI del DANNO ARTICOLARE RIPETUTI EMARTRI Emorragie subcondriali Attivazione della plasmina Facilità ai sanguinamenti Sinovite cronica Ipertrofia epifisaria da iperemia Ipertrofia sinoviale Distruzione “ammortizzatore ” biologico Accumulo di ferro intracellulare Liberazione enzimi lisosomiali Fibrosi Manteniment o flogosi g ARTROPATIA CRONICA Prof AMVannucchi-AA2009-10 PG EMARTRO ACUTO Dolore, tumefazione, limitazione funzionale, atteggiamento antalgico di flessione La terapia va iniziata prontamente per: ridurre il dolore prevenire l’ulteriore sanguinamento prevenire l’instaurarsi dell’artropatia 1. Terapia sostitutiva (home therapy/al bisogno/profilassi) 2 Immobilizzazione 2. Imm bili i n (b (bendaggio/doccia nd i /d i gessata ss t di p posizione) si i n ) 3. Misure locali (ghiaccio) 4 Aspirazione dell’emartro 4. d ll’ + infiltrazione fl d di cortisone 5. ANTIDOLORIFICI 6. Fisioterapia Prof AMVannucchi-AA2009-10 Prof AMVannucchi-AA2009-10 Prof AMVannucchi-AA2009-10 Osteoporosi Diminuzione rima articolare Irregolarità superfici subcondrali Erosione margini articolari Prof AMVannucchi-AA2009-10 Terapia • Emoderivati plasma – Inattivati al calore +/- detergenti/solventi (Parvovirus B19; Creutzefeldt-Jakob) • Prodotti ricombinanti – Fattore VIII – Fattore IX • Terapia p g genica – Iniezioni i.m. di vettore adenovirale – Iniezione i.v. di vettore retrovirale – Trapianto nel t. adiposo peritoneale di fibroblasti autologi trasfettati con cDNA del gene FVIII Prof AMVannucchi-AA2009-10 Complicanze della terapia • Trasmissione agenti infettivi (HCV, (HCV B19, B19 HIV) • Reazioni R i i ffebbrili bb ili ““trasfusionale” f i l ” • Comparsa di inibitori Prof AMVannucchi-AA2009-10 1970s: concentrati plasmatici Prevenzione artropatia, riduzione morbidità e mortalità da emorragie maggiori Pressochè “universale”: Epatite B e C 1980s 60-70% pazienti: infettati da HIV 1990s Emoderivati “trattati” 2000s: ricombinanti Prof AMVannucchi-AA2009-10 200?s: gene therapy Fattore von Willebrand - I • Sintetizzato da cellule endoteliali (copri di Weibel-Palade) e dai megacariociti (granuli alpha) •Glicoproteina multimerica multimerica, essenziale per la normale emostasi emostasi, la cui funzione emostatica è basata sulle proprie molteplici capacità adesive •Costituita da dimeri, fino a 40 subunità. I multimeri più efficaci dal punto di vista emostatico sono quelli a più elevato PM •Le si riconoscono due principali attività biologiche: •Stabilizza e prolunga l’emivita plasmatica del Fattore VIII o uo e l’adesione ades o e piastrinica p ast ca a al sube subendotelio dote o nelle e e sed sedi •Promuove di danno endoteliale Prof AMVannucchi-AA2009-10 Prof AMVannucchi-AA2009-10 Fattore von Willebrand - II • Ampio range dei livelli plasmatici • I livelli sono in dipendenza del gruppo sanguigno: 25% inferiori nei soggetti di gruppo 0 •E E’ una proteina di fase acuta • Livelli fisiologicamente elevati in gravidanza, sopratutto nel III trimestre • Gene localizzato sul cromosoma 12 • Emivita plasmatica 12 ore Prof AMVannucchi-AA2009-10 CLASSIFICAZIONE MALATTIA DI vonWILLEBRAND TIPO % 1 MECCANISMO Dif tt QUANTITATIVO parziale i l 70% Difetto 2 20% GENETICA A t Autos. DOM Difetto QUALITATIVO 2A Difettosa funzionalità piastrina per assenza dei multimeri ad elevato PM 2B Esaltata funzionalità piastrina per assenza dei Autos DOM Autos. multimeri ad elevato PM (piastrinopenia) Dif tt funzionalità f i lità piastrina i t i con dif difetto tt 2M Difettosa strutturale dei multimeri anche ad elevato PM g del F vonWillebrand al F VIII 2N Difettoso legame 3 raro Grave o completa assenza del F VW con deficit Autos. REC moderato-severo del F VIII Prof AMVannucchi-AA2009-10 Le due distinte attività biologiche del FvW rendono ragione della coesistenza di sintomi tipici delle: • COAGULOPATIE – Sanguinamento protratto dopo traumi / interventi chirurgici – Post-estrazioni dentarie – Rari comunque gli emartri • PIASTRINOPATIE – Sanguinamenti mucose (epistassi, gengivorragie menorragie gengivorragie, menorragie, GI) – Ecchimosi Prof AMVannucchi-AA2009-10 Diagnosi • Anamnesi accurata (alcuni sottostimano, altri sovrastimano) ti ) • Allungamento del tempo di sanguinamento (!emofilia A!) • Allungamento All t d dell’APTT ll’APTT • Conta piastrinica nella norma (modica riduzione 2B) • Test mirati – – – – Dosaggio antigenico F vW (vWF Ag) Dosaggio attività coagulante F VIII (VIII:C) Aggregazione piastrinica con ristocetina (RIPA) e RiCoF Analisi multimeri vWF • Test della DDAVP • Analisi genetica Prof AMVannucchi-AA2009-10 TERAPIA della MALATTIA DI vonWILLEBRAND TIPO 1a scelta Desmopressina 1 alternativa Concentrati F VIII-vW VIII vW 2 2A Concentrati F VIII-vW 2B* Desmopressina --------------------- 2M Desmopressina 2N Desmopressina 3 senza alloAtc ll At Concentrati F VIII-vW VIII vW Concentrati piastrinici 3 senza alloAtc Fattore VIII ricomb. Fattore VII attivato ricomb. *, controindicata la DDAVP; estrogeni Prof antifibrinolitici, AMVannucchi-AA2009-10 EMOGLOBINURA PAROSSITICA NOTTURNA Prof AMVannucchi-AA2009-10 PNH: un difetto del gene PIG-A (chr Xp22.1) Codifica C difi per la l proteina t i richiesta i hi t per il ttrasferimento f i t di N N-acetilglucosammina til l i a fosfatidilinositolo PROTEINA CD55 CD59 CD16 CD87 CD14 CD52 AchE Luzzatto L, 2003 FUNZIONE decay-accelerating factor membrane inihib. inihib reactive lysis Fc-γ receptor III urokinase plasminogen activator receptor monocyte differentiation antigen CAMPATH Prof AMVannucchi-AA2009-10 EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA ¾ Triade: • anemia i emolitica liti (d (da dif difetto tt iintrinseco) ti ) • pancitopenia (Æaplasia midollareÅ) • trombosi venose (specialmente del sistema epato-portale, epato portale, ma anche mesenteriche, spleniche, cerebrali) ¾ 3 forme cliniche: • Forma classica • In corso di disordini midollari (aplasia midollare midollare, MDS MDS, IM) • Forma subclinica Diagnosi: • “Consistente” sospetto clinico • Di Dimostrazione t i citofluorimetrica it fl i t i di cellule ll l carenti ti in i GPI (“PNH cells”) ll ”) • AMVannucchi-AA2009-10 Valutazione indici diProf emolisi e valutazione midollare (per i sottotipi clinici) TROMBOSI & PNH ¾ Le trombosi rappresentano la causa principale di mortalità ¾ Sedi di trombosi più rappresentate: Vene epatiche (S. di B-C) Vene mesenteriche Vena porta p Vene cerebrali Vene derma ¾ La frequenza di trombosi è correlata alle dimensioni del pool PNH (odds ratio 1.64 per ogni 10% incremento del pool) ¾ La incidenza di trombosi è associata a fattori razziali ¾ I pazienti di razza bianca e afro-americani con >50% di cellule GPI-AP deficienti, e che non abbiano controindicazioni, sono candidati alla terapia profilattica con warfarin [INR 2 2.0-3.0] 0 3 0] ¾ I pazienti che abbiano presentato eventi trombotici dovrebbero ricevere terapia p anticoagulante g indefinitamente [[INR 3.0-4.0]] Prof AMVannucchi-AA2009-10 International PNH Interest Group, Blood 2005:106:3699 • Test di HAM (emolisi acida) Prof AMVannucchi-AA2009-10 Ctrl PNH PNH Test di HAM (emolisi acida) Prof AMVannucchi-AA2009-10 Meccanismi della trombosi • Piastrine: Pi i rilascio il i di microi particelle procoagulanti • Granulociti: carenza del recettore tt dell’attivatore d ll’ tti t d dell plasminogeno • Eritrociti: in conseguenza della emolisi Prof AMVannucchi-AA2009-10 Hugel B, Blood 1999; 93:3451
