Diapositiva 1 - Unità Funzionale di Ematologia
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COAGULOPATIE CONGENITE DIFETTI CONGENITI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE Fattore carente Incidenza Cromosoma Trasmissione F VIII F IX F VII FV FX F XI F XIII 1:10.000 1:60.000 1.500.000 1:1 milione 1:1 milione 1:1 milione 1:1 milione Associata all’X Associata all’X Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. FIBRINOGENO PROTROMBINA 1:1 milione 1:2 milione X X 13 1 13 4 6 (sub A) 1 (sub B) 4 11 Fattore vonWillebrand 1:1.000 (o +) 12 Autos. Domin o Recess. Autos. Recess. Autos. Recess. “…se il figlio maschio di una donna viene circonciso e muore, e così fa il secondo, il terzo figlio non deve essere circonciso…..e anche i figli della sorella di quella donna non devono essere circoncisi, mentre i figli del fratello di quella stessa donna possono essere circoncisi….” •Circa il 30% dei casi si riscontra non in ambiti familiari e sono attribuibili a mutazioni spontanee • Sintetizzato dagli epatociti e cellule reticolendoteliali del fegato • Sintetizzato come unica catena, ma per proteolisi limitata nel Golgi si generano due eterodimeri: catena pesante e leggera • Il fattore VIII non ha alcuna intrinseca attività enzimatica, funziona da COFATTORE accelerando l’attivazione del fattore X da parte del fattore IXa •Bassi livelli plasmatici; è una proteina di fase acuta L’eterodimero del fattore VIII secreto nel plasma si associa strettamente, con legame non covalente, alla regione NH2-terminale del fattore vonWillebrand FATTORE VIII FATTORE von WILLEBRAND • I domains A e C del fattore VIII sono necessari per l’attività procoagulante, mentre il ruolo del domain B è ignoto • L’emivita del F VIII libero è di circa 0.5 hr, legato al FvW è di circa 12 hr GENETICA DELLA EMOFILIA • Possibilità mediante PCR di sequenziare tutti gli esoni del gene del F VIII e IX • Possibilità di identificare le mutazioni nell’ambito di una famiglia con applicazioni alla diagnosi prenatale (villi coriali 912a settimana, sangue cordone 18-21a settimana) • Mutazioni missense, nonsensecodone stop, delezioni minime o estese, inversioni dell’introne 22 • Correlazione tra tipo di mutazione e incidenza di sviluppo di inibitori: – 4-7% paz. con missense o piccole delezioni (CRM+) – 34-38% paz. con inversione 22, delezioni estese • In paz. con emofilia B ed inibitori, la presenza di questi è sempre legata a larghe delezioni o mutazioni nonsenso EMOFILIA: classificazione • Lieve • Livello del fattore : 6-30% • Sanguinamenti dopo traumi o interventi • Esordio adolescenza o anche adulto • Moderata • Livello del fattore : 1-5% • Sanguinamenti dopo traumi o interventi, anche minori; possibili spontanei • Esordio adolescenza • Grave • Livello del fattore : <1% • Sanguinamenti spontanei o eccessivi dopo traumi minimi (20-30 episodi/anno) • Esordio già nel primo anno o manifestazioni alla nascita Manifestazioni emorragiche • • • • • • Emartri Ematomi muscolari Ematomi sottocutanei, sottoperiostei Emorragie mucose Emorragie cerebrali (alla nascita e dopo) Emorragie post-interventi DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL'EMOFILIA DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL’EMOFILIA (1985-2003, 60.000 trattamenti) (1985-2003, 60.000 trattamenti) 22% 73% 3% 2% EMARTRI EMARTRI EMATOI EMATOMI EMORR. GASTRO-INT EMORR.GASTRO-INTEST. EMORR. VIE URINARIE EMORR.VIE URINARIE DISTRIBUZIONE DELLA EMATRINELL'EMOFILIA NELL’EMOFILIA DISTRIBUZIONE DELLASEDE SEDE DEGLI DEGLI EMARTRI (19852003) (1985-2003) ANCA 2% GINOCCHIO 28% MANO 5% POLSO 2% GOMITO 29% CAVIGLIA 21% SPALLA 8% PIEDE 5% PATOGENESI del DANNO ARTICOLARE RIPETUTI EMARTRI Emorragie subcondriali Attivazione della plasmina Facilità ai sanguinamenti Sinovite cronica Ipertrofia epifisaria da iperemia Ipertrofia sinoviale Distruzione “ammortizzatore ” biologico Accumulo di ferro intracellulare Liberazione enzimi lisosomiali Fibrosi Manteniment o flogosi ARTROPATIA CRONICA PG EMARTRO ACUTO Dolore, tumefazione, limitazione funzionale, atteggiamento antalgico di flessione La terapia va iniziata prontamente per: ridurre il dolore prevenire l’ulteriore sanguinamento prevenire l’instaurarsi dell’artropatia 1. Terapia sostitutiva (home therapy/al bisogno/profilassi) 2. Immobilizzazione (bendaggio/doccia gessata di posizione) 3. Misure locali (ghiaccio) 4. Aspirazione dell’emartro + infiltrazione di cortisone 5. ANTIDOLORIFICI 6. Fisioterapia Osteoporosi Diminuzione rima articolare Irregolarità superfici subcondrali Erosione margini articolari Terapia • Emoderivati plasma – Inattivati al calore +/- detergenti/solventi (Parvovirus B19; Creutzefeldt-Jakob) • Prodotti ricombinanti – Fattore VIII – Fattore IX • Terapia genica – Iniezioni i.m. di vettore adenovirale – Iniezione i.v. di vettore retrovirale – Trapianto nel t. adiposo peritoneale di fibroblasti autologi trasfettati con cDNA del gene FVIII Complicanze della terapia • Trasmissione agenti infettivi (HCV, B19, HIV) • Reazioni febbrili “trasfusionale” • Comparsa di inibitori 1970s: concentrati plasmatici Prevenzione artropatia, riduzione morbidità e mortalità da emorragie maggiori Pressochè “universale”: Epatite B e C 1980s 60-70% pazienti: infettati da HIV 1990s Emoderivati “trattati” 2000s: ricombinanti 200?s: gene therapy Fattore von Willebrand - I • Sintetizzato da cellule endoteliali (copri di Weibel-Palade) e dai megacariociti (granuli alpha) •Glicoproteina multimerica, essenziale per la normale emostasi, la cui funzione emostatica è basata sulle proprie molteplici capacità adesive •Costituita da dimeri, fino a 40 subunità. I multimeri più efficaci dal punto di vista emostatico sono quelli a più elevato PM •Le si riconoscono due principali attività biologiche: •Stabilizza e prolunga l’emivita plasmatica del Fattore VIII •Promuove l’adesione piastrinica al subendotelio nelle sedi di danno endoteliale Fattore von Willebrand - II • Ampio range dei livelli plasmatici • I livelli sono in dipendenza del gruppo sanguigno: 25% inferiori nei soggetti di gruppo 0 • E’ una proteina di fase acuta • Livelli fisiologicamente elevati in gravidanza, sopratutto nel III trimestre • Gene localizzato sul cromosoma 12 • Emivita plasmatica 12 ore CLASSIFICAZIONE MALATTIA DI vonWILLEBRAND TIPO % 1 MECCANISMO 70% Difetto QUANTITATIVO parziale 2 20% GENETICA Autos. DOM Difetto QUALITATIVO 2A Difettosa funzionalità piastrina per assenza dei multimeri ad elevato PM 2B Esaltata funzionalità piastrina per assenza dei multimeri ad elevato PM (piastrinopenia) Autos. DOM 2M Difettosa funzionalità piastrina con difetto strutturale dei multimeri anche ad elevato PM 2N Difettoso legame del F vonWillebrand al F VIII 3 raro Grave o completa assenza del F VW con deficit Autos. REC moderato-severo del F VIII Le due distinte attività biologiche del FvW rendono ragione della coesistenza di sintomi tipici delle: • COAGULOPATIE – Sanguinamento protratto dopo traumi / interventi chirurgici – Post-estrazioni dentarie – Rari comunque gli emartri • PIASTRINOPATIE – Sanguinamenti mucose (epistassi, gengivorragie, menorragie, GI) – Ecchimosi Diagnosi • Anamnesi accurata (alcuni sottostimano, altri sovrastimano) • Allungamento del tempo di sanguinamento (!emofilia A!) • Allungamento dell’APTT • Conta piastrinica nella norma (modica riduzione 2B) • Test mirati – – – – Dosaggio antigenico F vW (vWF Ag) Dosaggio attività coagulante F VIII (VIII:C) Aggregazione piastrinica con ristocetina (RIPA) e RiCoF Analisi multimeri vWF • Test della DDAVP • Analisi genetica TERAPIA della MALATTIA DI vonWILLEBRAND TIPO 1a scelta Desmopressina 1 alternativa Concentrati F VIII-vW 2 2A Concentrati F VIII-vW 2B* Desmopressina --------------------- 2M Desmopressina 2N Desmopressina 3 senza alloAtc Concentrati F VIII-vW Concentrati piastrinici 3 senza alloAtc Fattore VIII ricomb. Fattore VII attivato ricomb. *, controindicata la DDAVP; antifibrinolitici, estrogeni EMOGLOBINURA PAROSSITICA NOTTURNA PNH: un difetto del gene PIG-A (chr Xp22.1) Codifica per la proteina richiesta per il trasferimento di N-acetilglucosammina al fosfatidilinositolo PROTEINA CD55 CD59 CD16 CD87 CD14 CD52 AchE Luzzatto L, 2003 FUNZIONE decay-accelerating factor membrane inihib. reactive lysis Fc- receptor III urokinase plasminogen activator receptor monocyte differentiation antigen CAMPATH EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA Triade: • anemia emolitica (da difetto intrinseco) • pancitopenia (aplasia midollare) • trombosi venose (specialmente del sistema epato-portale, ma anche mesenteriche, spleniche, cerebrali) 3 forme cliniche: • Forma classica • In corso di disordini midollari (aplasia midollare, MDS, IM) • Forma subclinica Diagnosi: • “Consistente” sospetto clinico • Dimostrazione citofluorimetrica di cellule carenti in GPI (“PNH cells”), (HAM test) • Valutazione indici di emolisi e valutazione midollare (per i sottotipi clinici) PNH Ctrl PNH TROMBOSI & PNH Le trombosi rappresentano la causa principale di mortalità Sedi di trombosi più rappresentate: Vene epatiche (S. di B-C) Vene mesenteriche Vena porta Vene cerebrali Vene derma La frequenza di trombosi è correlata alle dimensioni del pool PNH (odds ratio 1.64 per ogni 10% incremento del pool) La incidenza di trombosi è associata a fattori razziali I pazienti di razza bianca e afro-americani con >50% di cellule GPI-AP deficienti, e che non abbiano controindicazioni, sono candidati alla terapia profilattica con warfarin [INR 2.0-3.0] I pazienti che abbiano presentato eventi trombotici dovrebbero ricevere terapia anticoagulante indefinitamente [INR 3.0-4.0] International PNH Interest Group, Blood 2005:106:3699 • PIASTRINOPATIE PIASTRINOPATIE • Acquisite – Da farmaci (aspirina, antiinfiammatori non steroidei, antibiotici…) – In corso di patologie sistemiche (uremia, epatopatie gravi,…) – In corso di patologie ematologiche (sindromi mielodisplastice, mieloproliferative, in presenza di autoanticorpi antipiastrine,…) • Congenite AMV 2004 L’assunzione di aspirina rappresenta la causa più comune di difetto funzionale delle piastrine; l’ASA agisce acetilando in maniera irreversibile-quindi il difetto persiste per la durata di vita della piastrine- la cicloossigenasi AMV 2004 PIASTRINOPATIE CONGENITE • DISORDINI DELL’ADESIONE PIASTRINICA S. Bernard-Soulier • TIPO “PIASTRINICO” DELLA M. vonWILLEBRAND • DISORDINI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Tromboastenia di Glanzaman • DISORDINI DEI RECETTORI PER AGONISTI E VIE DI SEGNALE Recettori per collageno, per ADP, TxB2 Vie di segnalazione, enzimi • DISORDINI DELLA SECREZIONE PIASTRINICA S. piastrine grigie, S. Quebec Storage pool disease, Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi • PIASTRINOPENIE FAMILIARI Da alterazione di c-Mpl Da anomalie di GATA-1, CBFA2, Fli-1 • SINDROME DEL MYH9 PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E RECETTORI DI MEMBRANA PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E GRANULI INTRAPIASTRINICI
