Presentazione di PowerPoint

Le
strutture
extracellulari
consistono
principalmente di macromolecole secrete dalla
cellula stessa. La natura chimica di queste
molecole differisce tra i vari organismi, ma le
strutture extracellulari negli organismi eucarioti
hanno caratteristiche comuni: consistono di
lunghe molecole fibrose flessibili immerse in una
matrice idratata amorfa di glicoproteine e
polisaccaridi ramificati.
La matrice extracellulare delle cellule animali assume
una varietà di forme differenti e gioca un ruolo
importante in diversi processi cellulari quali l’adesione,
la proliferazione, la motilità, e l’organizzazione
tridimensionale dei tessuti ed organi che si formano
durante lo sviluppo embrionale.
La MEC contribuisce a determinare la forma e le
proprietà meccaniche dei tessuti e degli organi.
MEC delle cellule animali
¾Proteine strutturali, collageni ed elastine
¾Complessi di proteine e polisaccaridi, proteoglicani
¾Proteine adesive, fibronectine e laminine
I collageni
¾Fibre con elevata resistenza alla trazione (cute, osso,
tendine, cartilagine)
¾Rappresentano il 25-30% delle proteine totali degli
organismi
¾ sono prodotti principalmente dai fibroblasti, ma
anche dalle cellule m. lisce ed epiteliali
¾Sono caratterizzati da un elevato contenuto di glicina
e dalla presenza di aa rari, quali idrossilisina e
idrossiprolina
Una fibra contiene circa 270 molecole di collagene
La stabilità delle fibrille di collagene è rinforzata da
ponti idrogeno che coinvolgono gli ossidrili dei residui
di idrossiprolina e idrossilisina delle catene alfa. Questi
ponti idrogeno formano legami crociati sia all’interno
che tra le singole molecole di collagene presenti in una
fibrilla.
La mancata idrossilazione delle catene di collagene ha
una serie di conseguenze su struttura e funzione dei
tessuti connettivi (es. scorbuto)
Le fibrille sono ulteriormente rinforzate da legami
covalenti crociati fra i residui di lisina e idrossilisina di
molecole di collagene adiacenti, processo che continua
per tutta la vita.
Nei vertebrati sono note 25 catene α differenti,
ciascuna delle quali è codificata da un gene
specifico e possiede una sequenza aa
caratteristica. Queste catene α si associano in
varie combinazioni generando 15 tipi differenti
di molecole di collagene, la maggioranza delle
quali si trova in tessuti specifici.
Fra i vari componenti della MEC, le molecole di
collagene costituiscono l’intelaiatura insolubile che
determina molte delle proprietà meccaniche della
matrice. Infatti, le proprietà di un tessuto possono
essere correlate con l’organizzazione tridimensionale
delle sue molecole di collagene (es., tendini, cornea).
Stroma corneale
Collagene di tipo IV nella membrana basale
Anomalie nella formazione delle fibre di collagene
possono portare a gravi patologie.
™mutazioni nel gene per collagene tipo I può produrre
osteogenesis imperfecta
™ mutazioni nel gene per collagene tipo II alterano le
proprietà della cartilagine causando nanismo e deformità
dello scheletro
™ mutazioni nei geni per collagene tipo IV sono sate
identificate in pazienti con la sindrome di Alport, una
malattia renale ereditaria in cu la m. basale glomerulare
è danneggiata
In alcuni organi, come il polmone, le
arterie, la cute e l’intestino sono presenti
fibre elastiche che conferiscono elasticità e
flessibilità.
Elastina:
glicina
prolina
Tra residui di lisina
Durante l’invecchiamento aumentano i legami
crociati tra le molecole di collagene con un
conseguente aumento della loro rigidità.
Contemporaneamente in tessuti come la cute
diminuiscono le molecole di elastina. Come
conseguenza, le persone anziane hanno ossa ed
articolazioni meno flessibili, e la loro cute si
raggrinzisce e ritorna solo lentamente alla sua
forma originale dopo essere stata deformata.
Le fibre di collagene e di elastina sono immerse
in una matrice di proteoglicani.
N-acetilgalattosammina
Glucuronato
N-acetilglucosammina
Galattosio
N-acetilglucosammina
Glucuronato
GAG costituiscono la porzione glucidica dei
proteoglicani e sono anche definiti mucopolisaccaridi.
Sono costituiti da unità disaccaridiche ripetute quali il
condroitin solfato, il cheratan solfato e lo ialuronato.
Le caratteristiche idrofile e di carica dei gruppi solfato e
dei carbossili permettono il legame con l’acqua e con i
cationi conferendo, così, una forte idratazione alle
molecole dei glicosamminoglicani che formano una
matrice gelatinosa in cui sono immersi i collageni e le
elastine.
Struttura dei proteoglicani nella cartilagine
¾I proteoglicani (mucoproteine) possono avere
taglie molecolari molto differenti.
¾In molti tessuti possono essere presenti come
molecole singole.
¾Nella cartilagine sono legati a lunghe molecole
di ialuronato formando complessi molecolari.
Una importante funzione dei proteoglicani
(mucoproteine) è quella di intrappolare acqua
nell’ambiente extracellulare. In effetti i
proteoglicani fungono da spugne che assorbono
quantità d’acqua fino a 50 volte il loro peso.
Ciò conferisce loro una marcata resistenza alla
compressione
Lo ialuronato oltre a fungere da struttura portante nel
complesso di proteoglicani della cartilagine, esiste come
polimero libero di centinaia o anche migliaia di unità
disaccaridiche ripetute.
Le molecole di ialuronato hanno proprietà lubrificanti e
sono abbondanti in quelle regioni dove è importante
ridurre la frizione tra superfici, es. nelle articolazioni
ossee
I proteoglicani e le proteine adesive
ancorano
le
cellule
alla
matrice
extracellulare.
Fibronectina
RGD: arginina-glicinaaspartato
La fibronectina interviene:
¾ nel mantenimento della forma cellulare
La fibronectina interviene:
¾nel movimento cellulare
Cellule della cresta neurale di pollo
La fibronectina interviene:
¾nella coagulazione (fibronectina plasmatica), in
quanto possiede diversi domini che riconoscono la fibrina e può
ancorare le piastrine alla fibrina durante la formazione del
coagulo
Le laminine rappresentano la seconda
importante famiglia di glicoproteine
adesive. Al contrario della fibronectina
che è presente nella maggior parte dei
tessuti connettivi e nei fluidi corporei, le
laminine sono presenti principalmente
nelle lamine basali.
Epiteli
Cell. Musc., adip., Schwann
Nonostante differenze funzionali e di composizione
molecolare da tessuto a tessuto, tutte le forme di lamina
basale contengono collagene di tipo IV, proteoglicani,
laminine e entactina. Può essere presente anche
fibronectina.
Le
molecole
di
entactina
possiedono siti di legame sia per il
collagene di tipo IV che per la
laminina ed in tal modo rinforzano
il legame tra queste molecole nella
lamina basale.
Laminina
850.000 Dalton
Sito di legame per
l’entactina
La laminina, come la fibronectina, interviene
nella migrazione, crescita e differenziamento
cellulare
Cellule germinali primordiali in un embrione di topo migrano
verso le gonadi in via di sviluppo. In rosso la proteina
laminina
La MEC può esibire proprietà dinamiche. I
componenti della MEC sono soggetti continua
degradazione e ricostruzione.
Questi processi servono a rinnovare la matrice e
ne permettono il rimodellamento durante lo
sviluppo embrionale o in seguito a danno
tissutale.
La degradazione dei materiali della MEC è
compiuta principalmente da una famiglia di
enzimi
contenenti
zinco,
chiamati
metalloproteinasi della matrice (MMP) che sono
sia secreti nello spazio extracellulare, sia legati
alla superficie esterna della membrana
plasmatica.
L’eccessiva o inappropriata attività delle MMP è
probabile causa di malattie, come l’artrite, la
sclerosi
multipla,
l’aterosclerosi,
il
deterioramento dei denti e la progressione
tumorale.
Le integrine hanno il ruolo di integrare
meccanicamente e funzionalmente la MEC
con il citoscheletro. Le integrine sono
importanti recettori, tramite i quali
proteine della matrice, quali i collageni, le
fibronectine e le laminine, possono legarsi
alle cellule controllandone l’organizzazione
e la funzione.
Integrina
La presenza di diverse subunità α (18) e β (8) porta alla
formazione di un numero elevato di eterodimeri di integrine che
differiscono nella capacità di legame con le proteine della matrice
e che sono espressi su diversi tipi cellulari.
Topi knockout per α8 mostrano difetti al rene
Topi knockout per α4 mostrano difetti al cuore
Topi knockout per α5 mostrano difetti vascolari
INTERAZIONI DELLE CELLULE CON
SUBSTRATI EXTRACELLULARI
™ Integrine:
Adesioni focali ed Emidesmosomi
Adesioni Focali
Fibroblasti
actina (verde)
Integrina (rosso)
Segnale Esterno-interno
Adesione focale
Segnalazione intracellulare
(sopravvivenza e crescita)
Le cellule normali possono crescere e dividersi solo se
coltivate su un substrato solido: le integrine così sono
capaci di trasmettere segnali “salva-vita” all’interno
della cellula.
La maggior parte delle cellule tumorali è capace di
crescere in sospensione in terreno di coltura liquido: la
loro sopravvivenza non dipende più dal legame con le
integrine.
Emidesmosomi
Importanza degli emidesmosomi
Pemfigoide bolloso (malattia autoimmune)
Epidermolisi bollosa (malattia ereditaria)