macromolecole della matrice

MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
Dal punto di vista della composizione si
distinguono in:
GLICOSAMINOGLICANI
• PROTEOGLICANI
• GLICOPROTEINE
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
GLICOSAMINOGLICANI
Classe molto eterogenea di
macromolecole carboidratiche
di grande importanza biologica
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
• GLICOSAMINOGLICANI
GLICOPROTEINE
PROTEOGLICANI
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
Glicoproteine e proteoglicani sono grandi
aggregati macromolecolari formati da
oligosaccaridi o polisaccaridi e
glicosaminoglicani associati a proteine.
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
GLICOSAMINOGLICANI
•
•
•
•
Acido ialuronico
Condroitinsolfato
Cheratansolfato
Eparina
•
•
•
•
•
•
•
Mucine
Molecole di adesione
Collagene
Proteine plasmatiche
Immunoglobuline
Proteine di membrana
Ormoni
PROTEOGLICANI
GLICOPROTEINE
GLICOSAMINOGLICANI
I glicosaminoglicani sono polimeri formati da
zuccheri semplici modificati (tra i quali i più
importanti sono gli acidi uronici) e gli
aminozuccheri glucosamina e galattosamina (in
cui la funzione alcoolica in posizione C2 è
sostituita da una funzione aminica la quale può
a sua volta essere acetilata come nella Nacetilglucosamina, o solforata, come nella Nsolfatoglucosamina)
GLICOSAMINOGLICANI
Il glicosaminoglicano è quindi costituito
dalla ripetizione per un elevato numero di
volte di un’unità disaccaridica
fondamentale, formata da un’esosamina
(glucosamina e galattosamina ) e da un
acido uronico (es. l’acido D-glucoronico )
GLICOSAMINOGLICANI
Strutture dei vari glicosaminoglicani, i
componenti saccaridici dei proteoglicani.
Ciascuna delle quattro classi di
glicosaminoglicani è formata mediante
polimerizzazione di un disaccaride
specifico e ulteriori modificazioni, che
includono l’aggiunta di gruppi solfato e
l’inversione (epimerizzazione) del gruppo
carbossilico sul carbonio 5 dell’acido Dglucuronico per dare acido L-iduronico.
L’eparan solfato, che è ubiquitario, e il
suo derivato eparina, che si trova
soprattutto nei mastociti, sono in realtà
miscelle complesse che risultano dal
grado di solfatazione. L’acido ialuronico
non è solfatato. Il numero (n) di
disaccaridi che tipicamente si trovano in
ogni catena di glicosaminoglicani è
indicato.
GLICOSAMINOGLICANI
Alcuni glicosaminoglicani di grande
importanza biologica contengono nella
molecola oltre agli zuccheri ed acidi
uronici, elevate concentrazioni di gruppi
solforici. A causa della presenza di gruppi
acidi, carbossilici e solforici, queste
molecole si comportano come polianioni
GLICOSAMINOGLICANI
• I glicosaminoglicani acidi hanno
generalmente una distribuzione
extracellulare
o Nella matrice dei tessuti connettivi
o Nella matrice dei tessuti cartilaginei
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
l’acido ialuronico è il componente
principale della sostanza intercellulare
amorfa del tessuto connettivo
propriamente detto
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
Conferisce alla pelle le particolari proprietà di
resistenza e mantenimento della forma.
Una sua mancanza determina un indebolimento
della pelle promuovendo la formazione di rughe.
La sua concentrazione nei tessuti del corpo
tende a diminuire con l'avanzare dell'età.
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
Chimicamente è definibile come un
glicosaminoglicano dalla catena
polisaccaridica non ramificata prodotta
dalla condensazione di migliaia di unità
disaccaridiche formate a loro volta da
residui di acido glucuronico e Nacetilglucosamina legati tra di loro
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
A pH fisiologico i gruppi carbossilici delle unità
glucuroniche sono ionizzati, conferendo alla
molecola elevata polarità, e di conseguenza una
elevata solubilità in acqua.
Grazie a questa sua proprietà è in grado di
complessarsi con moltissime molecole di acqua
raggiungendo un elevato grado di idratazione.
Sono macromolecole di massa superiore a 1000
kDalton che danno luogo a soluzioni chiare di
elevata viscosità.
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
Nella matrice amorfa di un tessuto connettivo
l'acido ialuronico si occupa di mantenerne il
grado di idratazione, plasticità e viscosità.
È anche in grado di agire come sostanza
cementante e come molecola anti-urto nonché
come efficiente lubrificante (es. nel liquido
sinoviale) prevenendo il danneggiamento delle
cellule del tessuto da stress fisici.
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
L'estrema lunghezza della molecola insieme al suo alto grado di
idratazione permette a più polimeri di acido ialuronico di
organizzarsi a formare una struttura di tipo reticolare che ha due
principali funzioni:
• creare un'impalcatura molecolare per mantenere la forma ed
il tono del tessuto;
• funzionare come filtro contro la diffusione libera nel tessuto
di batteri, virus ed altri agenti infettanti. Solamente le
sostanze dal peso molecolare abbastanza basso da poter
passare attraverso le "maglie" di questa rete si potranno
diffondere liberamente nel tessuto.
GLICOSAMINOGLICANI
ACIDO IALURONICO
Distribuzione nel corpo
L'acido ialuronico si trova:
• nella pelle
• nella cartilagine
• nei tendini
• nel liquido sinoviale
• nelle pareti dell'aorta.
GLICOSAMINOGLICANI
CONDROITINSOLFATO
i condroitin solfati, presenti nella
sostanza intercellulare della
cartilagine, sono polimeri di Nacetilglucosamina-4-solfato o di Nacetilgalattosamina-4-solfato e di
acido glucuronico alternati
regolarmente
GLICOSAMINOGLICANI
CONDROITINSOLFATO
Nella cartilagine il condroitin solfato può
costitutire fino al 40% del peso secco del
tessuto.
GLICOSAMINOGLICANI
Fra i glicosaminoglicani una molecola di
grande importanza è anche l’eparina, un
fattore anticoagulante del sangue
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
I costituenti chimici più importanti
della sostanza amorfa (anista) di
tutti i tessuti connettivi sono di
natura proteoglicanica e
glicoproteica.
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
PROTEOGLICANI
I proteoglicani possono trovarsi:
secreti nella matrice extracellulare
inseriti nella membrana plasmatica
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
PROTEOGLICANI
Sono costituti da un asse proteico a cui si
lega un numero elevato di
glicosaminoglicani, che costituiscono circa
il 90% della molecola di proteoglicani
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
PROTEOGLICANI
Solitamente un singolo tipo di
glicosaminoglicani si lega alla stessa
proteina, ma anche più di un tipo può
essere presente, come nel proteoglicano
della cartilagine, che contiene quasi in
uguale misura condroitin solfato e
cheratan solfato
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
I proteoglicani differiscono dalle
glicoproteine (nelle quali la componente
glicidica rappresenta circa il 5%) per la
diversa natura del glicosaminoglicano
(elevato peso molecolare e ripetizione
della stessa unità disaccaridica) rispetto
alla catena oligosaccaridica delle
glicoproteine.
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
Altri complessi glicoproteici e
proteoglicanici di grande importanza
biologica sono:
–I costituenti della membrana basale
–I prodotti di secrezione delle ghiandole
salivari mucose e delle cellule
mucipare della mucosa gastrica,
intestinale e respiratoria (mucine)
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
Negli ultimi anni è stato riconosciuto che
molte molecole di interesse biologico sono
in realtà glicoproteine, anziché proteine
semplici. Tra le proteine che contengono
catene laterali di oligosaccaridi vi sono
proteine plasmatiche, un gran numero di
enzimi e di ormoni, il collagene, le
immunoglobuline
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
Le glicoproteine sono inoltre un
componente essenziale delle
membrane cellulari.
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
I fattori che definiscono i gruppi
sanguigni e gli antigeni
dell’istocompatibilità sono di
natura glicoproteica e sono
localizzati sulla superficie cellulare.
GLICOPROTEINE E PROTEOGLICANI
Di natura glicoproteica sono pure i
recettori cellulari di superficie degli
ormoni proteici (per es. Insulina ed
ormoni ipofisari), dei virus e quelli che
intervengono nel riconoscimento e
nell’associazione tra le cellule
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
GLICOPROTEINE
Mucine: Mucoproteine ad elevato
peso molecolare che formano un
biofilm protettivo sulla superficie delle
cellule epiteliali dove forniscono una
barriera contro la materia particolata e
i microorganismi
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
Dal punto di vista della funzione si distinguono in:
collagene
STRUTTURALI
elastina
GAG e proteoglicani
MOLECOLE
DI ADESIONE
integrine
caderine
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
COLLAGENE
Il collagene è la principale proteina del tessuto
connettivo negli animali.
È la proteina più abbondante nei mammiferi
(circa il 25% della massa proteica totale),
rappresentando nell‘uomo circa il 6% del peso
corporeo.
Il collagene è una struttura rigida per la
presenza di prolina o idrossiprolina.
COLLAGENE
L'unità strutturale del collagene è rappresentata dal
tropocollagene, proteina formata da tre catene
polipeptidiche che si associano a formare una tripla
elica destrorsa.
COLLAGENE
Tutte le unità di tropocollagene hanno la stessa
lunghezza e la stessa ripetitività di amminoacidi:
la glicina è presente ogni tre residui;gli altri due
sono spesso la prolina e l'idrossiprolina.
I filamenti di tropocollagene sono tenuti insieme
da legami idrogeno.
COLLAGENE
La scultura Districare il Collagene (Unraveling Collagen) (2005) di
Julian Voss-Andreae, in acciaio inossidabile, alta 3,40 m. Usando le
coordinate atomiche depositate nella Protein Data Bank, l'artista
tedesco-americano Julian Voss-Andreae ha realizzato sculture basate
sulla struttura del collagene e di altre proteine.
COLLAGENE
La biosintesi del collagene avviene ad opera di
diversi tipi cellulari a seconda del tessuto (ad
esempio fibroblasti nel tessuto connettivo,
osteoblasti nell’osso e condroblasti nella
cartilagine).
Il processo inizia con la trascrizione del gene o
dei geni e la maturazione dell’mRNA, cui segue
la sintesi proteica a livello dei ribosomi a ridosso
della parete del RER .
COLLAGENE
Il collagene nasce come procollagene che
possiede rispetto al collagene due telomeri, uno
N-terminale e uno C-terminale.
La catena nascente subisce idrossilazione di
specifici residui di prolina e lisina ad
idrossiprolina e idrossilisina, con la produzione
di catene alfa di procollagene.
COLLAGENE
Tre di queste catene si avvolgono a formare una tripla
elica, stabilizzata da legami idrogeno tra amminoacidi
idrossilati (legami crociati). ( tropocollagene )
Questa elica passa per l’apparato del Golgi e da qui,
attraverso vescicole di secrezione la molecola viene
secreta all’esterno nello spazio extracellulare.
COLLAGENE
All’esterno della cellula la molecola
subisce l’azione di alcune
procollagene peptidasi, che
rimuovono i residui N-terminali e
C-terminali trasformando il
procollagene in tropocollagene. Le
molecole di tropocollagene si
dispongono in file parallele a
formare fibrille. Le fibrille infine
possono disporsi in fasci ondulati o
paralleli per formare fibre e le fibre
possono formare fasci di fibre.
MACROMOLECOLE DELLA MATRICE
collagene
STRUTTURALI
elastina
GAG e proteoglicani
MOLECOLE
DI ADESIONE
integrine
caderine
MOLECOLE DI ADESIONE
Le molecole di adesione (o CAM)
sono il punto di contatto tra il
citoplasma e il materiale
extracellulare.
MOLECOLE DI ADESIONE
• Queste molecole sono principalmente
proteine composte da tre domini:
• intracellulare, che interagisce con
il citoscheletro
• transmembrana
• extracellulare, che interagisce con altre
molecole di adesione oppure con la matrice
extracellulare
MOLECOLE DI ADESIONE
La maggior parte delle molecole di adesione
appartiene a 2 famiglie proteiche:
• Integrine
• Caderine
MOLECOLE DI ADESIONE
• Le integrine sono glicoproteine integrali di
membrana che si legano alle proteine della
matrice extracellulare, in particolare
fibronectine e collagene. Svolgono quindi un
ruolo nel collegamento della cellula con
la matrice e nella trasduzione del segnale
dalla matrice alla cellula.
• Vi sono molti tipi di integrine e molte cellule
ne hanno svariati tipi sulla loro superficie.
MOLECOLE DI ADESIONE
• Le integrine sono proteine costituite da una
subunità alfa e una beta unite da legame noncovalente. Sono state individuate 24 diverse
subunità alfa e 9 differenti subunità beta
• Attraverso le differenti combinazioni di queste
subunità alfa e beta sono generate 24 integrine.
• Ogni subunità è costituita dai domini
extracellulare, transmembrana ed intracellulare.
MOLECOLE DI ADESIONE
• Dominio intracellulare: è costituito da due bracci (uno per
subunità) che si agganciano ai filamenti di actina
citoplasmatici e possono anche indurre particolari attività
enzimatiche in relazione al segnale ricevuto.
• Dominio transmembrana: è il vero punto di snodo tra
l'ambiente "fuori" dalla cellula e l'ambiente "dentro" la cellula
• Dominio extracellulare: riconosce e lega fibronectina o
collagene
• A seconda della densità di proteine, e quindi di contatti tra la
matrice e la cellula, si può parlare di macule, fasce,
emidesmosomi e lamine basali.
MOLECOLE DI ADESIONE
Le due funzioni principali delle integrine sono:
• Adesione della cellula alla matrice
• Trasduzione del segnale dalla matrice alla cellula.
Esse sono comunque coinvolte anche in un'ampia
gamma di altre attività biologiche, tra cui:
• impedire ai virus di legarsi alle cellule
• sostegno al sistema immunitario
• migrazione cellulare.
MOLECOLE DI ADESIONE
Adesione della cellula alla matrice:
• Le integrine collegano la matrice al
citoscheletro legando collagene, fibronectina
e laminina
• La connessione tra la cellula e la matrice rende
la cellula in grado di resistere alle forze di
trazione
MOLECOLE DI ADESIONE
• La connessione della cellula alla matrice
extracellulare è un requisito base per formare un
organismo pluricellulare.
• Le integrine non sono dei semplici ganci, ma
danno alla cellula informazioni circa la natura
dell'ambiente circostante.
• Insieme ai segnali provenienti dai recettori
dei fattori di crescita determinano l’attività
biologica ed il percorso che la cellula intraprende,
sia esso collegamento, movimento, morte o
differenziazione.
MOLECOLE DI ADESIONE
• Una delle loro più importanti funzioni è il loro
ruolo nella migrazione cellulare. Il movimento
di un qualunque corpo necessita di piedi per
avanzare nel substrato. In questo senso, le
integrine sono i piedi della cellula.
MOLECOLE DI ADESIONE
Trasduzione del segnale dalla matrice alla cellula
• Le integrine svolgono un ruolo importante nella
trasmissione dei segnali tra le cellule.
• I segnali che la cellula riceve attraverso l'integrina
possono avere relazione con:
• crescita cellulare
• divisione cellulare
• sopravvivenza cellulare
• differenziazione cellulare
• apoptosi (morte cellulare programmata)
MOLECOLE DI ADESIONE
• Le FIBRONECTINE sono glicoproteine dimeriche
presenti nel tessuto connettivo lasso e in quello
denso. Possono legare sia proteine di membrana delle
cellule connettivali (per esempio, le integrine) sia
componenti della matrice, ( fibre collagene, eparina).
• Sono prodotte nella riparazione dei tessuti e nella
formazione di cicatrici
• Guidano la migrazione delle cellule durante lo sviluppo
embrionale