Patologia generale Prof. Barbara Batetta Lezione n° 14 08/11/2012

Patologia generale
Prof. Barbara Batetta
Lezione n° 14
08/11/2012
Roberta Carboni
La matrice extracellulare
La matrice extracellulare ha vari ruoli: quello di impalcatura, separazione, libera fattori di crescita, citochine
e molecole come i gel che richiamano acqua. Un tipo di matrice extracellulare è quella che caratterizza le
nostre ossa; l’osso è un tessuto duro e questa durezza è data dalla ripetizione di calcio sotto forma di sali.
Mentre se andiamo a vedere la parete di un’arteria la sua matrice extracellulare sarà differente rispetto a
quella dell’osso, infatti ci sarà più elastina, così come sarà diversa la componente che caratterizza le vene
che non sono elastiche. Per cui a seconda del tessuto, è necessario che siano presenti più che
qualitativamente, quantitativamente , differenti forme di macromolecole che caratterizzano la matrice
extracellulare.
Noi dividiamo queste macromolecole in:



proteine fibrose: tra queste sono molto importanti il collagene e l’elastina
glicoproteine adesive: tra queste abbiamo la fibronectina e la laminina, molto importanti perché
sono in grado di condizionare la risposta cellulare
gel di proteoglicani e acido ialuronico: questi sono in grado di trattenere acqua, quindi l’idratazione
dei diversi tessuti è caratterizzata anche da questa componente.
Per quanto riguarda il collagene se ne conoscono 27 tipi, sono codificati da 41 geni distribuiti su 14
cromosomi. Notiamo l’importanza di queste molecole soprattutto in patologie in cui sono alterate, come
patologie genetiche. Le molecole di collagene sono formate da tre catene disposte ad elica che formano un
trimero chiamato tropocollageno. Abbiamo inoltre una sequenza amminoacidica ripetitiva caratterizzata
dal fatto che in terza posizione è presente la glicina, mentre nella posizione ”Y” abbiamo la prolina e la
lisina, che vengono idrossilate per stabilizzare la tripla elica. Perché avvenga quest’idrossilazione è
necessaria la vitamina C, per cui un’ alterazione delle fibre collagene si ritrova in soggetti affetti da carenza
di vitamina C. Questo succede nello scorbuto, una patologia che colpiva soprattutto soggetti che si
imbarcavano per lunghi periodi di tempo e si nutrivano esclusivamente di riso brillato che perdeva la
componente vitaminica.
In questa diapositiva sono elencati i 9 tipi di collageno più nominati e vediamo che sono diverse le
caratteristiche:
Inoltre sappiamo che le molecole di collagene sono anche di natura fibrillare e non fibrillare, tra i quali il più
rappresentato è il tipo IV ( non fibrillare). I fibrillari (tipo I, II, III, V , XI) sono costituiti da lunghe sequenze
ininterrotte a tripla elica, che li distingue da quelli laminari che invece sono non fibrillari, in cui le catene a
tripla elica sono discontinue. I fibrillari formano le strutture extracellulari costituite da oltre 100 residui.
Il collagene a livello del reticolo endoplasmatico e di Golgi viene trasformato in tripla elica, secreto, poi
viene formato il procollagene, in quanto vengono tagliati dei peptidi terminali, e infine trasformato in
collagene; a questo punto avviene l’idrossilazione della prolina e della lisina e questo consente dei legami
tra le varie molecole di collagene. Tra i collageni laminari il più importante è il tipo IV, che si trova nella
membrana basale (membrana che separa l’endotelio dal sub endotelio nei vasi più spessi e che troviamo
anche negli epiteli e nelle mucose). In oncologia vedremo che, valutando l’espansione di un tumore, che
colpisce gli epiteli e le ghiandole, sarà importante lo stato di integrità della membrana basale; infatti se la
membrana basale è erosa dal tumore, vuol dire che questo è già a livello del derma e può aver raggiunto
dei vasi, linfatici e sanguigni, causando così metastasi.
In questa diapositiva possiamo notare le integrine cellulari che consentono l’adesione a questa membrana
basale e danno anche supporto alle cellule che stanno al di sopra; oltre al collageno di tipo IV abbiamo le
laminine e proteoglicani che danno un aspetto gelatinoso.
Parlando dell’elasticità, in alcuni tessuti è essenziale, come nei vasi sanguigni ; un’alterazione dell’elasticità
può portare a patologie che portano a dilatazione della parete arteriosa come aneurismi. Ci sono anche
altri tessuti dove è importante la componente elastica, come l’utero e i polmoni, quindi in quei tessuti
soggetti a dilatazione e recupero delle condizioni originarie. Le fibre elastiche sono costituite da un nucleo
centrale di elastina circondato da microfibrille (costituite da fibrillina); fungono da impalcatura, ma come il
collagene, sono anche in grado di intrappolare fattori di crescita come il fattore di crescita tessutale,
importante perché ogni volta che abbiamo una lesione questo può legarsi ai recettori cellulari e attivarli.
Quando invece è intrappolato dalle macromolecole del tessuto connettivo, automaticamente gli viene
impedito di agire, però è disponibile. Nell’elenco delle molecole importanti troviamo quelle coinvolte nella
regolazione e soprattutto nel cross top (?), ossia una via di comunicazione tra cellule e componente
stromale che regola l’attività cellulare e che suggerisce quella che è la condizione di un tessuto ( non a caso
stiamo parlando di una condizione del riparo delle lesioni, dove l’omeostasi è alterata e bisogna ricostituire
tutto, un tessuto corretto, con quell’impalcatura connettivale, con quelle cellule, con quella
vascolarizzazione e proliferazione di vasi linfatici). Per questo un fenomeno del genere richiede la
comunicazione tra tanti compartimenti.
Quali sono le molecole che partecipano a questa comunicazione?
1.
2.
3.
4.
Le immunoglobuline CAM
Caderine
Selettine
Integrine
Le integrine e le selettine sono coinvolte nel processo infiammatorio. La maggior parte di queste sono
sintetizzate in seguito a stimolo citochinico, perché normalmente gli endoteli normali ma anche le cellule
immunitarie circolanti non contengono, espressi in superficie, recettori che permettono la loro adesione.
Quali sono i componenti che costituiscono la membrana basale? La membrana basale si lega alle integrine
delle cellule. In questa diapositiva possiamo vedere che nella membrana basale è presente un
proteoglicano che si associa con la laminina, con il collagene IV, con la fibronectina, con fattori di crescita,
con l’entactina e con chemochine. La laminina ha una predilezione per le integrine , quindi questo
automaticamente permette un legame stretto con l’endotelio (se parliamo della membrana basale di un
endotelio) o con l’epitelio (se parliamo della membrana basale di un tessuto epiteliale). Il collagene di tipo
IV che è laminare, permette la formazione di uno strato che è innanzitutto di carica negativa, e la carica
negativa è quella che richiama le piastrine e che tiene lontane le proteine ( quando c’è un danno a livello
del rene passano tutte le proteine indipendentemente dalla carica), per cui è anche un isolante importante.
Quindi la membrana basale allaccia tutta una serie di rapporti con la lunga serie di recettori cellulari
(abbiamo parlato di immunoglobuline, caderine, integrine e selettine), e queste, che sono praticamente
delle molecole adesive, si legano preferenzialmente con la laminina e con la fibronectina.
In quest’altra diapositiva possiamo vedere dei recettori; i recettori possono avere attività tirosin-chinasica
oppure possono legarsi a proteine G, oppure legarsi con settori di membrana che rispondono alle
citochine. In questo caso abbiamo un fattore di crescita e catene di eparan solfato che abbiamo trovato a
livello di struttura connettivale. A destra abbiamo il legame con la matrice extracellulare e come vediamo è
presente la fibronectina legata a delle unità α e β delle integrine. Il legame di queste integrine con la
matrice attiva tutta una trasduzione del segnale (dal legame tra recettore e il suo ligando abbiamo
interposto, prima di arrivare all’effetto nucleare, due momenti: la trasduzione del segnale e lo
spostamento di fattori di trascrizione, bloccati a livello di citoplasma, nel nucleo e qui l’attivazione di vari
geni interessati nel processo).
Quindi il legame di questi attiva vari processi, e si ha un compenso proliferativo, ad esempio: se noi
mettiamo in coltura dei fibroblasti con un supporto connettivale, se c’è spazio, il fatto di metterli in coltura
ne induce la proliferazione. Allora il legame con queste piastre che hanno una preparazione simil
connettivale, consentendo l’adesione della cellula, attiva la proliferazione. Inoltre una cellula o due da sole
in coltura in una piastra non crescono, perché nel momento in cui la cellula aderisce secerne molecole che
agiscono anche su stessa per la proliferazione; quindi per avere il massimo della proliferazione queste
cellule devono essere adese, stimolate attraverso un legame con la fibronectina e l’integrina della cellula,
che attiva tutta quella serie di legami che a livello nucleare attivano la proliferazione. Naturalmente quando
tutto lo spazio è stato occupato i messaggi saranno opposti quindi si ha l’inibizione da contatto e la cellula
non cresce più. Per questo abbiamo sempre un tessuto normale a qualsiasi livello con un numero di cellule
mantenuto. Ci sono delle cellule dove l’inibizione da contatto non c’è, come cellule in sospensione, solo che
queste dopo un po’ smettono di crescere, a meno ché vediamo, come nel tumore, che l’inibizione da
contatto è assente. Se mettiamo in coltura una cellula tumorale questa cresce fino a quando viene
ammazzata dall’acidità del mezzo, perché la cellula produce CO2 quindi bicarbonato e formazione di
idrogenioni. Nell’organismo invece la cellula stimola la formazione di nuovi vasi e non muore mai.
La fibronectina è una proteina adesiva multifunzionale che media l’adesione tra le cellule e la matrice
cellulare, quindi è molto importante a livello di endotelio e di epiteli che devono aderire sulla loro
membrana basale. Chi produce la fibronectina? I fibroblasti. È importante un fattore di crescita prodotto
dalle piastrine per far crescere i fibroblasti, il PDGF, se manca i fibroblasti anziché essere delle cellule
lunghe assumono una forma tonda e sembrano della uova fritte e sono in quiescenza. Quindi nel momento
dell’emostasi primaria dove vengono richiamate le piastrine, si ha anche la stimolazione della proliferazione
dei fibroblasti.