due farmaci a confronto.
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Sugammadex e neostigmina: due farmaci a confronto. Alessandro Marchignoli Bianca V. Salamousas Scuola di Specializzazione in Anestesia Rianimazione e Terapia Antalgica Università degli Studi di Parma Direttore Prof. Guido Fanelli Storia • Anticolinesterasici, farmaci “antichi”: • Fisostigmina primo alcaloide isolato dalla Noce Asarè, impiegato già da fine „800 nella terapia del glaucoma • Neostigmina, Aeschlimann e Reinert, 1931 Chimica e relazione struttura-attività • Neostigmina: amina quaternaria • Inibitore reversibile dell‟acetilcolinesterasi • Legame covalente con sito esterasico dell‟enzima che la idrolizza lentamente Chimica e relazione struttura-attività • Acetilcolinesterasi-carbamilata composto relativamente stabile • Aumento della liberazione Ach terminazioni presinaptiche • Azione di agonista diretto sui recettori colinergici Farmacocinetica • Scarsa biodisponibilità orale: dose P.O. = 15-30 volte dose E. V. • Composto polare, non passa barriera emato-encefalica • Passaggio attraverso barriera placentare • VD: 0.7±0.3 L/Kg Farmacocinetica • Catabolismo: esterasi plasmatiche • Eliminazione: renale • T1/2: 1.3±0.8 ore • Onset: 5-10 min • Durata d‟azione: variabile 45-90 min Farmacodinamica • Inibizione dell‟idrolisi dell‟Ach risulta in una maggiore disponibilità di neurotrasmettitore in tutti i suoi siti d‟azione (muscarinici e nicotinici) • A livello della placca NM: eccesso di Achesterasi ⇒ ↑ effetto nicotinico quando 80% dell‟enzima viene inibito Farmacodinamica • Recupero da blocco neuromuscolare indotto da NDMR dipende da: • Ridistribuzione plasmatica • Catabolismo ed eliminazione • Equilibrio tra [Ach] e [curaro] • Anticolinesterasici agiscono su questo equilibrio esercitando antagonismo indiretto di natura competitiva Dose - effetto • Dosaggi maggiori di neostigmina antagonizzano il blocco più rapidamente e con più efficacia Donati F, et al. Anesth Analg 1989;68:13 –9 Dose - effetto • Questa relazione si mantiene fino alla massima dose efficace • Oltre questa dose (80 μg/Kg per neostigmina), ulteriori quantità di farmaco non producono antagonismo Magorian TT, et al. Anesthesiology 1990;73:410 –4 Dose - effetto • “earlier & at shallower block” Elaborato da Kim KS, et al. Anesth Analg 2004;99:1080 –5 Dose - effetto • Dosaggio corretto per un blocco moderato (TOF 1 - 2): neostigmina 50 μg/Kg + atropina 10 μg/Kg • blocco profondo: neostigmina 70 μg/Kg + atropina 10 μg/Kg • “Miscela standard”: 5 fl neostigmina (2.5 mg) + 1 fl atropina (1 mg) Dose - effetto • Dose corretta 50-70 μg/Kg + atropina 10 μg/Kg • “Miscela standard”: 5 fl neostigmina (2,5 mg) + 1 fl atropina (1 mg) • Uomo 40aa 90 Kg (4.5-6.3) • Donna 80aa 45 Kg (2.2-3) ?! Effetti sfavorevoli • Acetilcolina NT dei recettori nicotinici della placca neuromuscolare, ma anche principale NT del sistema nervoso autonomo parasimpatico su recettori soprattutto muscarinici • Da qui gli eventi avversi (attesi) • Necessità di associare un farmaco antimuscarinico (anch‟esso non privo di effetti indesiderati) Effetti sfavorevoli • Apparato cardiocircolatorio: • Bradicardia severa • Aritmie • Tachicardia (antimuscarinici) e minor controllo su frequenza e baroriflesso Effetti sfavorevoli • Sistema respiratorio: • Broncospasmo • Aumento secrezioni bronchiali • Aumentato rischio di aspirazione se sovrapposta curarizzazione residua e debolezza muscolare Effetti sfavorevoli • Apparato gastrointestinale: • Aumento contrazione gastrica e aumentata secrezione acida • Aumento peristalsi tenue e spt colon • PONV: maggior nausea, probabilmente non vomito Effetti sfavorevoli • Altri: • Spasmo vescicale • Miosi • Scialorrea • Delirium (atropina) Effetti sfavorevoli • Debolezza paradossa: • Piene dosi di neostigmina in assenza di blocco neuromuscolare determinano comparsa di fade al TOF • Dopo recupero dal blocco NM, ulteriori dosi di neostigmina causano debolezza di genioglosso e diaframma Payne JP, et al. Br J Anaesth 1980;52:69-76 Eikermann M, et al. Anesthesiology 2007;107:621-9 Curarizzazione residua • PORC fenomeno frequente e clinicamente rilevante • Curari a durata d‟azione intermedia non mettono al riparo da rischio di PORC • Ampie dosi NDMR (3-4 ED95) prolungano blocco del 50-300% rispetto 1-2 ED95 Curarizzazione residua • Notevole variabilità di onset 15 - 30 minuti e di durata della neostigmina • Rischio di rebound di curarizzazione • Necessità di sistema monitoraggio quantitativo del blocco NM Sugammadex Vs Neostigmina • Blocco indotto da rocuronio 0.6 mg/Kg • TOF = 2 • Neostigmina 50 μg/Kg Vs Sugammadex 2 mg /Kg • Time to T4/T1 ratio 0.9 Blobner M, et al. Eur J An.. 2010;27:874–81 Blobner M, et al. Eur J An.. 2010;27:874–81 • Rocuronio 0.6 • Cisatracurio 0.15 mg/Kg mg/Kg Vs • TOF = 2 • Sugammadex 2 mg/Kg • TOF = 2 • Neostigmina 50 μg/Kg • Time to TOF ratio 0.9 Flockton EA, et al. Br J Anaesth 2008;100:622 – 630 Flockton EA, et al. Br J Anaesth 2008;100:622 – 630 • Blocco indotto da vecuronio 0.1 mg/Kg • TOF = 2 • Neostigmina 50 μg/Kg Vs Sugammadex 2 mg /Kg • Time to T4/T1 ratio 0.9 Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010;110:64 – 73 Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010;110:64 – 73 • Blocco indotto da vecuronio • TOF = 0 - PTC 1-2 • Neostigmina 70 μg/Kg Vs Sugammadex 4 mg /Kg • Time to T4/T1 ratio 0.9 Lemmens HJM, et al. ASA. Annual Meeting, Oct 13–17, 2007. SF, CA: 2007; A1578 Lemmens HJM, et al. ASA. Annual Meeting, Oct 13–17, 2007. SF, CA: 2007; A1578 • Blocco indotto da rocuronio • TOF = 0 - PTC 1-2 • Neostigmina 70 μg/Kg (+ glicopirrolato 14 μg/Kg) Vs Sugammadex 4 mg /Kg • Time to T4/T1 ratio 0.9 Jones KR, et al. Anesthesiology 2008; 109:816– 824 Jones KR, et al. Anesthesiology 2008; 109:816– 824 • Blocco indotto da rocuronio • TOF = 0 - PTC 1-2 • Neostigmina 70 μg/Kg (+ glicopirrolato 14 μg/Kg) Vs edrofonio 1 mg/Kg (+ atropina 10 μg/Kg) Vs Sugammadex 4 mg /Kg • Time to T4/T1 ratio 0.9 Sacan O, et al. Anesth Analg 2007; 104:569–74 Sacan O, et al. Anesth Analg 2007; 104:569–74 • Blocco indotto da rocuronio in pazienti con obesità patologica • Neostigmina 50 μg/Kg (IBW) Vs Sugammadex 2 mg /Kg (IBW) • Time to T4/T1 ratio 0.9 • Controllo TOF all‟arrivo in PACU Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236–9 (2012) Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236–9 (2012) Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236–9 (2012) • Blocco superficiale indotto da • TOF ratio = 0.5 • Neostigmina a dosi incrementali da 5 a 40 μg/Kg Vs Sugammadex a dosi incrementali da 0.065 a 1 mg /Kg • Time to T4/T1 ratio 0.9 Schaller SJ, et al. Anesthesiology 2010; 113: 1054 – 60 Schaller SJ, et al. Anesthesiology 2010; 113: 1054 – 60 Sintesi • Sugammadex • Maggior rapidità d‟azione • Efficacia Vs blocchi profondi • Minor rischio di PORC • Non effetti colinergici, non necessaria associazione con altri farmaci • Neostigmina • Aspecifico, azione largo spettro Conclusioni • Sugammadex, innovazione nel recupero dal blocco neuro-muscolare • Maggior profilo di sicurezza nella curarizzazione • Uso routinario: riduzione tempi anestesiologici e possibili complicanze • Cost saving?
