Sugammadex e
neostigmina:
due farmaci a confronto.
Alessandro Marchignoli
Bianca V. Salamousas
Scuola di Specializzazione in Anestesia Rianimazione e Terapia Antalgica
Università degli Studi di Parma
Direttore Prof. Guido Fanelli
Storia
• Anticolinesterasici, farmaci “antichi”:
• Fisostigmina primo alcaloide isolato
dalla Noce Asarè, impiegato già da fine
„800 nella terapia
del glaucoma
• Neostigmina,
Aeschlimann e
Reinert, 1931
Chimica e relazione
struttura-attività
• Neostigmina: amina quaternaria
• Inibitore reversibile dell‟acetilcolinesterasi
• Legame covalente con sito
esterasico dell‟enzima che
la idrolizza lentamente
Chimica e relazione
struttura-attività
• Acetilcolinesterasi-carbamilata composto
relativamente stabile
• Aumento della liberazione Ach
terminazioni presinaptiche
• Azione di agonista diretto sui recettori
colinergici
Farmacocinetica
• Scarsa biodisponibilità orale:
dose P.O. = 15-30 volte dose E. V.
• Composto polare, non passa barriera
emato-encefalica
• Passaggio attraverso barriera placentare
• VD: 0.7±0.3 L/Kg
Farmacocinetica
• Catabolismo: esterasi plasmatiche
• Eliminazione: renale
• T1/2: 1.3±0.8 ore
• Onset: 5-10 min
• Durata d‟azione: variabile 45-90 min
Farmacodinamica
• Inibizione dell‟idrolisi dell‟Ach risulta in
una maggiore disponibilità di
neurotrasmettitore in tutti i suoi siti
d‟azione (muscarinici e nicotinici)
• A livello della placca NM: eccesso di Achesterasi ⇒ ↑ effetto nicotinico quando
80% dell‟enzima viene inibito
Farmacodinamica
• Recupero da blocco neuromuscolare
indotto da NDMR dipende da:
• Ridistribuzione plasmatica
• Catabolismo ed eliminazione
• Equilibrio tra [Ach] e [curaro]
• Anticolinesterasici agiscono su questo
equilibrio esercitando antagonismo
indiretto di natura competitiva
Dose - effetto
• Dosaggi maggiori di neostigmina
antagonizzano il blocco più rapidamente
e con più efficacia
Donati F, et al. Anesth Analg 1989;68:13 –9
Dose - effetto
• Questa relazione si mantiene fino alla
massima dose efficace
• Oltre questa dose (80 μg/Kg per
neostigmina), ulteriori quantità di farmaco
non producono antagonismo
Magorian TT, et al. Anesthesiology 1990;73:410 –4
Dose - effetto
• “earlier & at shallower block”
Elaborato da Kim KS, et al. Anesth Analg 2004;99:1080 –5
Dose - effetto
• Dosaggio corretto per un blocco
moderato (TOF 1 - 2): neostigmina 50
μg/Kg + atropina 10 μg/Kg
• blocco profondo: neostigmina 70 μg/Kg +
atropina 10 μg/Kg
• “Miscela standard”: 5 fl neostigmina (2.5
mg) + 1 fl atropina (1 mg)
Dose - effetto
• Dose corretta 50-70 μg/Kg + atropina 10
μg/Kg
• “Miscela standard”: 5 fl neostigmina (2,5
mg) + 1 fl atropina (1 mg)
• Uomo 40aa 90 Kg (4.5-6.3)
• Donna 80aa 45 Kg (2.2-3)
?!
Effetti sfavorevoli
• Acetilcolina NT dei recettori nicotinici della
placca neuromuscolare, ma anche
principale NT del sistema nervoso
autonomo parasimpatico su recettori
soprattutto muscarinici
• Da qui gli eventi avversi (attesi)
• Necessità di associare un farmaco
antimuscarinico (anch‟esso non privo di
effetti indesiderati)
Effetti sfavorevoli
• Apparato cardiocircolatorio:
• Bradicardia severa
• Aritmie
• Tachicardia (antimuscarinici) e minor
controllo su frequenza e baroriflesso
Effetti sfavorevoli
• Sistema respiratorio:
• Broncospasmo
• Aumento secrezioni bronchiali
• Aumentato rischio di aspirazione se
sovrapposta curarizzazione residua e
debolezza muscolare
Effetti sfavorevoli
• Apparato gastrointestinale:
• Aumento contrazione gastrica e aumentata
secrezione acida
• Aumento peristalsi tenue e spt colon
• PONV: maggior nausea, probabilmente
non vomito
Effetti sfavorevoli
• Altri:
• Spasmo vescicale
• Miosi
• Scialorrea
• Delirium (atropina)
Effetti sfavorevoli
• Debolezza paradossa:
• Piene dosi di neostigmina in assenza di
blocco neuromuscolare determinano
comparsa di fade al TOF
• Dopo recupero dal blocco NM, ulteriori dosi
di neostigmina causano debolezza di
genioglosso e diaframma
Payne JP, et al. Br J Anaesth 1980;52:69-76
Eikermann M, et al. Anesthesiology 2007;107:621-9
Curarizzazione residua
• PORC fenomeno frequente e clinicamente
rilevante
• Curari a durata d‟azione intermedia non
mettono al riparo da rischio di PORC
• Ampie dosi NDMR (3-4 ED95) prolungano
blocco del 50-300% rispetto 1-2 ED95
Curarizzazione residua
• Notevole variabilità di onset 15 - 30 minuti
e di durata della neostigmina
• Rischio di rebound di curarizzazione
• Necessità di sistema monitoraggio
quantitativo del blocco NM
Sugammadex
Vs
Neostigmina
• Blocco indotto da rocuronio 0.6 mg/Kg
• TOF = 2
• Neostigmina 50 μg/Kg Vs Sugammadex 2
mg /Kg
• Time to T4/T1 ratio 0.9
Blobner M, et al. Eur J An.. 2010;27:874–81
Blobner M, et al. Eur J An.. 2010;27:874–81
• Rocuronio 0.6
• Cisatracurio 0.15
mg/Kg
mg/Kg
Vs
• TOF = 2
• Sugammadex 2
mg/Kg
• TOF = 2
• Neostigmina 50
μg/Kg
• Time to TOF ratio 0.9
Flockton EA, et al. Br J Anaesth 2008;100:622 – 630
Flockton EA, et al. Br J Anaesth 2008;100:622 – 630
• Blocco indotto da vecuronio 0.1 mg/Kg
• TOF = 2
• Neostigmina 50 μg/Kg Vs Sugammadex 2
mg /Kg
• Time to T4/T1 ratio 0.9
Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010;110:64 – 73
Khuenl-Brady KS, et al. Anesth Analg 2010;110:64 – 73
• Blocco indotto da vecuronio
• TOF = 0 - PTC 1-2
• Neostigmina 70 μg/Kg Vs Sugammadex 4
mg /Kg
• Time to T4/T1 ratio 0.9
Lemmens HJM, et al. ASA. Annual Meeting, Oct 13–17, 2007. SF, CA: 2007; A1578
Lemmens HJM, et al. ASA. Annual Meeting, Oct 13–17, 2007. SF, CA: 2007; A1578
• Blocco indotto da rocuronio
• TOF = 0 - PTC 1-2
• Neostigmina 70 μg/Kg (+ glicopirrolato 14
μg/Kg) Vs Sugammadex 4 mg /Kg
• Time to T4/T1 ratio 0.9
Jones KR, et al. Anesthesiology 2008; 109:816– 824
Jones KR, et al. Anesthesiology 2008; 109:816– 824
• Blocco indotto da rocuronio
• TOF = 0 - PTC 1-2
• Neostigmina 70 μg/Kg (+ glicopirrolato 14
μg/Kg) Vs edrofonio 1 mg/Kg (+ atropina
10 μg/Kg) Vs Sugammadex 4 mg /Kg
• Time to T4/T1 ratio 0.9
Sacan O, et al. Anesth Analg 2007; 104:569–74
Sacan O, et al. Anesth Analg 2007; 104:569–74
• Blocco indotto da rocuronio in pazienti con
obesità patologica
• Neostigmina 50 μg/Kg (IBW) Vs
Sugammadex 2 mg /Kg (IBW)
• Time to T4/T1 ratio 0.9
• Controllo TOF all‟arrivo in PACU
Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236–9 (2012)
Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236–9 (2012)
Gaszynski T, et al. British Journal of Anaesthesia 108 (2): 236–9 (2012)
• Blocco superficiale indotto da
• TOF ratio = 0.5
• Neostigmina a dosi incrementali da 5 a 40
μg/Kg Vs Sugammadex a dosi incrementali
da 0.065 a 1 mg /Kg
• Time to T4/T1 ratio 0.9
Schaller SJ, et al. Anesthesiology 2010; 113: 1054 – 60
Schaller SJ, et al. Anesthesiology 2010; 113: 1054 – 60
Sintesi
• Sugammadex
• Maggior rapidità d‟azione
• Efficacia Vs blocchi profondi
• Minor rischio di PORC
• Non effetti colinergici, non necessaria
associazione con altri farmaci
• Neostigmina
• Aspecifico, azione largo spettro
Conclusioni
• Sugammadex, innovazione nel recupero
dal blocco neuro-muscolare
• Maggior profilo di sicurezza nella
curarizzazione
• Uso routinario: riduzione tempi
anestesiologici e possibili complicanze
• Cost saving?
