RILASCIO E DIREZIONAMENTO DEI FARMACI Prof. Paolo

RILASCIO E DIREZIONAMENTO DEI FARMACI
Prof. Paolo Colombo
FINALITA'
Rilascio e Direzionamento dei Farmaci è un’aspetto della tecnologia farmaceutica che, cresciuto
enormemente negli ultimi anni, è oggi in grado di produrre innovazione per le aziende farmaceutiche e la
salute pubblica
Obiettivo del corso è di fornire le basi per l’ideazione, lo sviluppo e la fabbricazione di quelle forme che
per la loro complessità sono definite "sistemi terapeutici".
Saranno trattate nozioni essenziali di biofarmaceutica e farmacocinetica e descritti materiali, meccanismi
e dispositivi che costituiscono gli elementi fondamentali per un innovativo rilascio e direzionamento del
farmaco, mediante la proposizione di nuove forme di somministrazione.
PROGRAMMA
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Biodisponibilità e Bioequivalenza
Vie di somministrazione dei farmaci
Il rilascio controllato di farmaco: storia, fondamentali e applicazioni
Solubilità, area superficiale effettiva e dissoluzione dei farmaci dalle forme farmaceutiche
Diffusione: legge di Fick, diffusione nello strato sottile, diffusione attraverso membrana, diffusione
libera
Polimeri naturali e sintetici: biodegradabili, cellulosici, PVA, PVC, idrogeli, PLA, PLGA, gomme,
siliconi
Dispositivi per il rilascio di farmaco: matrici, reservoir
Direzionamento passivo, fisico ed attivo
I vettori di farmaco:
- Coniugati polimerici, micelle, composti d’inclusione
- Liposomi: preparazione, caratterizzazione e destino in vivo
- Microcapsule e nanoparticelle preparazione, caratterizzazione e destino in vivo
- Microsfere lipidiche
- Anticorpi monoclonali e Immunoconiugati
MODALITA' D'ESAME
L’esame consiste in tre verifiche scritte (due domande con risposta scritta, più un questionario a risposte
multiple) condotte durante il corso. L’esito di tali verifiche potrà anche essere integrato con una prova
orale.
Testi consigliati:
RICHARD W.BAKER. Controlled Release of Biologically Active Agents, Ed. John Wiley and Son,
1987.
J.R.ROBINSON, V.LEE. Controlled Drug Delivery, Fundamental and Applications, Ed. Marcel
Dekker,1987
P. COLOMBO e altri.: “Principi di Tecnologie Farmaceutiche”, Editrice CEA, 2004
CHIMICA FARMACEUTICA II
Prof. Pier Vincenzo Plazzi
FINALITA'
Il corso si occupa di farmaci naturali e sintetici attivi sul sistema nervoso centrale e periferico.
Il corso si propone di fornire gli strumenti utili allo studente per una migliore comprensione dei vari aspetti
della chimica del farmaco. Sono oggetto di studio la nomenclatura e le vie sintetiche dei farmaci utilizzati
in terapia, le proprietà strutturali e chimico fisiche con particolare riferimento allo studio delle relazioni
struttura attività ed al meccanismo d’azione dei farmaci a livello molecolare.
PROGRAMMA
INTRODUZIONE
Macrofunzioni delle regioni encefaliche. Recettori fisiologici: famiglie strutturali e funzionali.
Neurotrasmettitori, neuroormoni e neuromodulatori. Tabella introduttiva dei neurotrasmettitori e dei loro
recettori. Specificità ed aspecificità delle azioni dei farmaci.
NEUROTRASMISSIONE E FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Amminoacidi eccitatori
(EAAs) e loro recettori: Agonisti ed antagonisti. Recettore NMDA, agonisti ed antagonisti allosterici.
Iperattività degli EAAs nei processi di neurodegenerazione; necrosi ed apoptosi. Strategie di
neuroprotezione: riduzione dell’eccitotossicità, agenti antiossidanti.
Neurotrasmettitori inibitori
Gaba e glicina. Recettori GabaA: agonisti ed antagonisti; regolatori allosterici: agonisti, agonisti inversi,
antagonisti. Recettori GabaB pre- e postsinaptici. Antispastici centrali: baclofene, mefenesina ed
analoghi; antispastici periferici: dantrolene.
Depressori non selettivi del SNC
Anestetici generali per inalazione; induzione anestetica e anestetici parenterali; adiuvanti dell’anestesia.
Ipnotico sedativi
Benzodiazepine; modulatori del recettore Gaba non benzodiazepinici: zaleplon, zolpidem, zopiclone.
Ipnotico sedativi classici: barbiturici, aldeidi, alcoli acetilenici, piperidindionici, propandioli dicarbammati.
Antiepilettici
Inibitori del reuptake e del metabolismo Gaba, regolatori allosterici del recettore Gaba, inibitori dei canali
del sodio e del calcio.
Serotonina
Biosintesi e metabolismo; melatonina. Recettori serotoninergici ed effetti mediati dalla loro attivazione.
Agonisti non selettivi: LSD, mCPP. Agonisti 5HT1D ed emicrania: triptani. Agonisti parziali ed antagonisti
non selettivi: alcaloidi della segale cornuta. Antagonisti nei disturbi gastrointestinali: ondansetron.
Rassegna di antagonisti aspecifici come antipsicotici.
Ansiolitici
Benzodiazepine e farmaci non benzodiazepinici: alpidem; azaspirodecandioni: buspirone; antiistaminici
derivati del difenilmetano; propandioli dicarbammati: meprobamato.
Dopamina
Biosintesi e metabolismo. Recettori dopaminergici: effetti centrali e periferici. Agonisti ed antagonisti,
inibitori del reuptake della dopamina. Farmaci nel morbo di Parkinson: L-Dopa e carbidopa, inibitori della
MAO-B: deprenile. Farmaci dopaminergici: pergolide, bromocriptina, ropirinolo, pramipexolo. Farmaci
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antiparkinson ad azione centrale atropino simile. Meccanismi di neurotossicità: eroina modello, MPDP e
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MPP .
Farmaci per il trattamento dei disturbi psichiatrici
Neurolettici
Neurolettici tipici a prevalente azione antidopaminergica: fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni,
difenilbutilpiperidine, dibenzoossazepine, indoloni ridotti. Neurolettici atipici: clozapina, risperidone,
sulpiride, remoxipride.
Procinetici intestinali: domperidone e metoclopramide.
Antidepressivi
Antidepressivi triciclici (Timolettici): inibitori del reuptake di noradrenalina e serotonina, di noradrenalina o
di serotonina, antidepressivi atipici. Inibitori delle MAO (Timeretici): irreversibili non selettivi, preferenziali,
reversibili.
Stimolanti del SNC
Analettici respiratori- Convulsivanti- Psicostimolanti- Anoressanti- Allucinogeni.
Analgesici Oppioidi e loro antagonisti
Peptidi oppioidi e loro recettori. Alcaloidi dell’oppio. Morfina e derivati. Farmaci a struttura rigida correlati
alla morfina: agonisti, antagonisti, agonisti-antagonisti, agonisti parziali-antagonisti. Farmaci a struttura
flessibile correlati alla meperidina. Difenilpropilamminici: metadone ed analoghi
Anestetici locali
Azione stabilizzante di membrana, distribuzione, metabolismo, tossicità, forme farmaceutiche. Cocaina,
aminoesteri, amminoammidi, amminoeteri, amminochetoni, amminocarbammati, ammidine. Anestetici
locali come antiaritmici.
NEUROTRASMISSIONE E FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO
Sistema adrenergico
Noradrenalina come mediatore periferico, adrenalina e noradrenalina come mediatori centrali. Requisiti
strutturali per l’azione agonista. Recettori adrenergici e sottotipizzazione, struttura molecolare dei
recettori, loro localizzazione periferica e centrale ed effetti da essi mediati. Requisiti per agonismo
α (α1 , α2) e β (β1 , β2 , β3). Agonisti indiretti. Agonisti ed antagonisti selettivi per le varie classi recettoriali.
Farmaci usati in terapia.
Sistema colinergico
Acetilcolina come mediatore centrale e periferico. Biosintesi ed accumulo, rilascio e degradazione.
Recettori nicotinici e muscarinici e loro struttura molecolare. Agonisti ed antagonisti dei recettori nicotinici.
Agonisti ed antagonisti dei recettori muscarinici. Inibitori reversibili dell’aceticolinesterasi, tacrina,
donezepil, rivastigmina e loro uso nel morbo di Alzheimer. Inibitori irreversibili dell’acetilcolinesterasi.
MODALITA' D'ESAME
L’esame finale (orale) verterà su tutti gli argomenti del programma. Lo studente dovrà dimostrare di aver
compreso, e di essere in grado di utilizzare, i concetti fondamentali di ogni argomento.
Testi consigliati:
C. MELCHIORRE: "Chimica dei recettori"; collezione CLUEB, Bologna.
W.O. FOYE: "Principi di chimica Farmaceutica"; Piccin, Padova.
E. SCHRODER,C. RUFER, R. SCHMIECHEN: "Chimica Farmaceutica"; EDISES, Napoli.
C.G. ALBERTI, L. VILLA: "Chimica Farmaceutica"; O.E.M.F., Milano.
M.E. WOLFF: "Burger’s Medicinal Chemistry"; Wiley, New Yok.
GOODMAN & GILMAN: "Le Basi Farmacologiche della Terapia"; Mc Graw-Hill, Milano.
GRAHAM L. PATRICK: “Introduzione alla Chimica Farmaceutica”, EDISES, Napoli.
PROGETTAZIONE E SINTESI DI FARMACI
(Corso Integrato con: Chimica Farmaceutica III)
Prof. Marco Mor
FINALITA'
Fornire le basi teoriche relative alle tecniche di progettazione e sintesi di nuovi farmaci, e sviluppare,
tramite le esercitazioni al computer, l'abilità di applicare la costruzione di modellistatisitici e molecolari
allo studio delle relazioni struttura-attività ed alla progettazione di nuovi composti.
PROGRAMMA
Ricerca e sviluppo di nuovi farmaci: fasi; progettazione e sintesi nella prima fase della ricerca. Tecniche
computazionali per la progettazione razionale dei farmaci. Analisi statistica dei dati. Modelli e simulazioni.
Relazioni quantitative struttura-attività (QSAR). Parametrizzazione delle proprietà biologiche e degli
aspetti strutturali dei farmaci: approccio extratermodinamico; descrittori topologici; variabili indicatrici.
Analisi di regressione tramite regressione lineare multipla (MRA) e metodo dei minimi quadrati parziali
(PLS). Similarità chimica: analisi dei clusters e indice di Tanimoto.
Modellistica molecolare. Calcolo dell'energiaconformazionale; costruzione ed ottimizzazione di modelli
molecolari, analisi del farmacoforo; 3D-QSAR; cenni a structure-based drug design: docking, scoring
functions.
Esercitazioni al computer su:
Analisi statistica multivariata; estrazione di dati da banche dati, disegno sperimentale, modelli QSAR
tramite MRA e PLS. Modellistica molecolare: costruzione di modelli molecolari; analisi conformazionale;
interazione farmaci-proteine.
MODALITA' D'ESAME
La valutazione, in sede dell'esame integrato con quello di Chimica Farmaceutica III, terrà in
considerazione la prova orale conclusiva e l'attività svolta durante le esercitazioni, nell'ambito delle quali
sono previste verifiche durante il corso.
Testi consigliati:
A. GASCO, C. SILIPO, A. VITTORIA: "Le basi chimico-fisiche della progettazione dei farmaci", SES,
Napoli.
C.G. ALBERTI, L. VILLA: "Chimica Farmaceutica”, vol. I, O.E.M.F., Milano.
P. KROGSGAARD-LARSEN, T. LILJEFORS, U.MADSEN: "A Textbook of Drug Design and
Development”, 2nd Ed. Harwood. Capitoli su Structural and physicochemical factors (2), C-A 3D
pharmacophore models (3), QSAR (4).
C.G. WERMUTH: "Le applicazioni della chimica Farmaceutica" EdiSES. Capitoli su modellistica
molecolare (parte V).
Dispense del Docente.
CHIMICA FARMACEUTICA III
(Corso Integrato con: Progettazione e Sintesi di Farmaci)
Prof. Pier Vincenzo Plazzi
FINALITA'
Il Corso affronta alcune tematiche importanti della chimica farmaceutica con l’obiettivo di fornire
informazioni
dettagliate
sulle
proprietà
di
farmaci
a
larga
diffusione
terapeutica.
Vengono presi in considerazione la nomenclatura, le sintesi, le proprietà strutturali e chimico fisiche, il
meccanismo d’azione, le relazioni struttura attività e gli aspetti chimico tossicologici.
PROGRAMMA
Autacoidi derivati dai lipidi
Prostaglandine, prostacicline, trombossani, leucotrieni. Prostaglandine come agenti abortivi e nella
citoprotezione gastrica, misoprostolo.
Fattore di attivazione delle piastrine (PAF).
Farmaci antiinfiammatori, analgesici, antipiretici (FANS)
Inibitori delle COX: salicilati, derivati del p-aminofenolo, pirazolinonici e pirazolidindionici, acidi indolil- e
indenilacetici, acidi eteroarilacetici, arilpropionici e antranilici, enoli-oxicam. Inibitori selettivi delle COX-2:
nimesulide e diarilderivati del furanone e pirazolo: rofecoxib e celecoxib. DMARD usati nella cura
dell’artrite reumatoide: derivati dell’oro; penicilammina; idrossiclorochina; agenti immunosoppressivi:
ciclosporina e azatioprina; folato antagonisti: metotrexato; glucocorticoidi. Farmaci antigottosi.
Istamina ed antiistaminici
Biosintesi accumulo e degradazione. Proprietà chimico fisiche. Ruolo dell’istamina nella reazione di
ipersensibilità immediata e in quella allergica, nella regolazione della secrezione acida gastrica. Istamina
come neurotrasmettitore e neuromodulatore. Recettori H1, H2, H3 e H4: caratterizzazione biochimica,
meccanismi di trasduzione dei segnali, distribuzione e funzioni. H1 Agonisti ed H1 antagonisti classici e
non sedativi. H2 Agonisti; H2 antagonisti utilizzati come inibitori della secrezione acida gastrica nella cura
delle ulcere e del reflusso gastroesofageo. Altri farmaci utilizzati nella ipersecrezione acida gastrica :
inibitori della pompa protonica omeprazolo ed analoghi, antiacidi e sucralfato. Cenni sugli agonisti ed
antagonisti dei recettori H3.
Farmaci influenzanti la funzionalità renale e cardiovascolare
Farmaci antiipertensivi
Diuretici, α2 agonisti ad azione centrale, farmaci simpaticolitici, vasodilatatori, calcio antagonisti, inibitori
dell’ACE, antagonisti AT 1 dell’angiotensina II.
Cardiotonici
Prototipi naturali steroidei; nomenclatura e chimica degli steroidi; cardiotonici non steroidei.
Antianginosi- Nitrati organici, calcio antagonisti, β bloccanti; antipiastrinici ed antitrombotici.
Antiaritmici
Adenosina e le classi di farmaci antiaritmici.
Farmaci utilizzati nel trattamento delle iperlipoproteinemie
Statine; sequestranti gli acidi biliari; acido nicotinico; fibrati; cenni sugli inibitori della ACAT.
MODALITA' D'ESAME
L’esame finale (orale) verterà su tutti gli argomenti del programma. Lo studente dovrà dimostrare di aver
compreso, e di essere in grado di utilizzare, i concetti fondamentali di ogni argomento.
Testi consigliati:
E. SCHRODER,C. RUFER, R. SCHMIECHEN: "Chimica Farmaceutica"; SES, Napoli.
C.G. ALBERTI, L. VILLA: "Chimica Farmaceutica"; O.E.M.F., Milano.
M.E. WOLFF: "Burger’s Medicinal Chemistry"; Wiley, New Yok.
GOODMAN & GILMAN: "Le Basi Farmacologiche della Terapia"; Mc Graw-Hill, Milano.