6 Finotello

PRINCIPALI CLASSI DI CHEMIOTERAPICI E MECCANISMI
D’AZIONE: SALI DEL PLATINO, ANTIMETABOLITI, ALCALOIDI
DELLA VINCA
Riccardo Finotello, DVM
Dipartimento di Clinica Veterinaria, Università di Pisa
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Sali del platino
Cisplatino è da considerarsi capostipite di questa categoria. Ad ampio spettro
antitumorale (neoplasie epiteliali e mesenchimali) affianca notevole tossicità, a
differenza dei più recenti composti quali Carboplatino, Oxaliplatino e Lobaplatino che,
mantenendo simile spettro di attività, mostrano ridotta tossicità. I Sali del platino sono
agenti fase-aspecifici con azione citotossica riconducibile a formazione di due legami
covalenti con atomi in posizione N7 di guanina. Tali gruppi sono esposti nel solco
maggiore della doppia elica di DNA e dunque più accessibili ai complessi metallici.
I Sali del platino condividono gli stessi meccanismi di resistenza come ridotta
assunzione e ridotto accumulo cellulare, aumentata riparazione del DNA, resistenza ad
apoptosi, inattivazione citoplasmatica in seguito a legame sale del platino-GSH. Sono
considerati agenti radio sensibilizzanti.
I Sali del platino più utilizzati in medicina veterinaria sono cisplatino e carboplatino.
Cisplatino è un’agente inorganico con struttura planare a pianta quadrata caratterizzata
da un atomo di platino in posizione centrale coordinante quattro legami in
configurazione cis con due atomi di CL e due di NH3. Cisplatino scambia ioni cloruro
con gruppi nucleofilici sia mediante partecipazione di un solvente (acqua) sia
direttamente. Ai fini dell’attività citotossica è necessario che sia somministrato
mediante mezzo acquoso ricco di cloruri (soluzione salina), per rispecchiare
l’isotonicità dei fluidi extracellulari, evitando attivazione prematura della molecola
prima del raggiungimento del comparto intracellulare, dove per carenza di ioni cloruro
verrà facilmente convertito in forma biologicamente attiva, capace di legarsi a due siti
N7 della guanina; ne derivano rottura del filamento di DNA e snodamento della doppia
elica.
Cisplatino è cancerogeno, mutageno e teratogeno. La tossicità dose limitante (DLT) è
renale con necrosi della porzione retta dei tubuli prossimali ed è quindi necessario un
protocollo di diuresi protettivo. Può causare perdita di cationi con le urine, tossicità
gastroenterica, ototossicità, mielosoppressione, neuropatie periferiche, irritazione, è
istolesivo in seguito a stravasi. Può essere somministrato ev, intracavitario e tramite
impianti a lento rilascio.
Nel gatto la somministrazione di cisplatino è letale.
Carboplatino differisce da cisplatino per due esteri carbossilici che sostituiscono i due
CL. Carboplatino per la sua diversa struttura chimica rappresenta la forma organica del
cisplatino ed è 100 volte meno reattivo di quest’ultimo ma anche meno nefrotossico.
È cancerogeno, mutageno e teratogeno; mielosoppressione è cumulativa e dose
limitante, ha tossicità gastroenterica minore di cisplatino e non è vescicante né irritante.
Deve essere monitorata la funzionalità renale per non esacerbare la tossicità midollare.
Antimetaboliti
Gli antimetaboliti sono molecole simili a basi puriniche, pirimidiniche ed acido folico.
Nelle cellule vengono confusi per i metaboliti a loro strutturalmente più simili, e
processati in modo analogo. Interferiscono con formazione dell'anello pirimidinico o di
quello purinico, danneggiando sintesi di RNA e di DNA. Essendo agenti fase S
specifici devono essere somministrati in dosi frazionate o infusione lenta per colpire più
cellule ciclanti possibili.
La citotossicità indotta da antimetaboliti è strettamente legata a concentrazione di
farmaco e durata di esposizione. Antimetaboliti manifestano principalmente tossicità
gastroenterica e midollare
Fanno parte degli antimetaboliti anche gli antagonisti delle ribonucleotidereduttasi
(RR).
Gli antimetaboliti più utilizzati in medicina veterinaria sono azatioprina, citosina
arabinoside (ara-C), gemcitabina (Gem), 5-Fu, metotrexate (Mtx) ed idrossiurea (HU)
Azatioprina, analogo delle basi puriniche, è rapidamente degradata da mezzi non
enzimatici a 6-MP, seguendone poi la stessa via metabolica. Svolge azione citotossica
mediante incorporazione di falsi nucleotidi in DNA ed inibizione della sintesi di basi
puriniche. Come immunosoppressore inibisce l’attività dei linfociti T e riduce la sintesi
di alcune citochine. Viene somministrato per os ed ha tossicità midollare, gastroenterica
ed epatica.
Ara-C ha struttura simile a citidina ed interferisce con la sintesi delle pirimidine.
Penetra nel comparto cellulare mediante sistemi di trasporto utilizzati da nucleosidi
fisiologici; fosforilata ad opera di deossicitidinchinasi riduce la quantità di
deossicitidina per competizione enzimatica, portando ad una ridotta sintesi di DNA. La
citotossicità aumenta in relazione alla quantità di ara-c incorporata nel DNA con
principale inibizione di DNA polimerasi e secondaria ridotta sintesi di DNA.
Somministrata ev o sc trova però nel regime infusionale continuo il più efficace metodo
di somministrazione. Ara-C è teratogena mutagena e cancerogena, può causare tossicità
gastroenterica se amministrata in bolo e marcata mielosoppressione in regime
infusionale. La resistenza a questa molecola è attribuibile a ridotta assunzione e ridotta
attivazione intracellulare.
Gem differisce da ara-C per un solo gruppo chimico; è metabolizzata a livello
intracellulare da deossicitidinachinasi in due metaboliti attivi: gem disolfato attiva
contro ribonucleotidereduttasi (RR) e gem trisolfato che, incorporata nel DNA, non può
essere rimossa da DNA polimerasi.
Gem viene somministrata ev in bolo lento ed ha principalmente eliminazione urinaria.
La tossicità è reversibile e risolvibile con riduzione di dose. Più marcata la tossicità
gastroenterica di quella midollare. I meccanismi di resitenza sembrano maggiormente
imputabili a ridotto trasporto e ridotta metabolizzazione intracellulare. È
radiosensibilizzante
Mtx, analogo dell’acido folico, agisce come falso substrato per la diidrofolatoreduttasi
(DHFR) con affinità circa 1000 volte superiore all’acido folico. Come inibitore
competitivo, riduce la disponibilità di DHFR che risulta in un’inibizione di sintesi di
DNA, RNA e proteine. Somministrato per os e ev viene eliminato con urine e feci.
Cancerogeno, mutageno e teratogeno, ha tossicità gastroenterica ma soprattutto
midollare. Deve essere monitorata la funzionalità renale per non esacerbare la tossicità
midollare.
5-Fu, analogo delle basi pirimidiniche, è strutturalmente simile all’uracile. Passa nel
comparto intracellulare per trasporto attivo e dopo numerose fosforilazioni viene
incorporato in DNA, RNA inibendone la sintesi. Comunemente somministrato per ev,
passa facilmente la barriera ematoencefalica (BEE). Teratogeno, mutageno e
cancerogeno, mostra neurotossicità fatale nel gatto che ne rende impossibile l’uso; nel
cane tale tossicità è descritta ma senza esito fatale. Rare tossicità midollare o
gastroenterica. Le cellule tumorali sono capaci di sviluppare resistenza al farmaco
tramite ridotta attivazione intracellulare.
HU entra nella cellula per trasporto passivo inibendo RR e quindi la sintesi di DNA.
Non interagisce con RNA o sintesi proteica. HU può danneggiare direttamente il DNA
e inibirne la riparazione. È radiosensibilizzante. Viene somministrato per os ed escreto
in forma immodificata con le urine e metabolizzato dal fegato ad urea. HU è
cancerogena e teratogena; ha tossicità midollare dose limitante, moderata tossicità
gastroenterica e può causare onicodistrofia.
La resistenza ad HU si ha per aumentata espressione di RR (resistenza crociata verso
altri antimetaboliti).
Alcaloidi della Vinca
Alcalodi della vinca sono insieme ai tassani agenti antimicrotubulari, caratterizzati
dall’interferire con polimerizzazione e depolimerizzazione di microtubuli (costituenti il
fuso mitotico durante la mitosi, e deputati ad altre importanti funzioni all’interno della
cellula). Gli alcaloidi della vinca sono basi azotate sintetiche o semisintetiche presenti
in piccole quantità nella pianta Vinca rosea.
Sono agenti fase-specifici (M) e si legano a particolari siti presenti su tubulina (domini
della vinca), impedendo assemblaggio del fuso mitotico e bloccando la cellula in
metafase; scatenano in ultimo fenomeni apoptotici. Pur essendo dei citostatici, vengono
comunque considerati citotossici per l’effetto di indurre morte cellulare. Oltre ad inibire
il fuso mitotico, svolgono funzione competitiva per il trasporto di aminoacidi nel
comparto intracellulare, inibizione di purine, DNA, RNA, sintesi proteica, rilascio di
istamina da parte dei mastociti ed altre.
Alcaloidi della vinca hanno in comune la struttura chimica di dimero asimmetrico con
un anello di vindolina connesso ad un anello di catarantina per mezzo di legami
carbonio-carbonio.
La somministrazione è effettuata ev in bolo rapido o in breve infusione e richiede
particolare attenzione poichè vaso sclerotici. Per l’elevato metabolismo epatico è
necessario monitorare la funzionalità epatica e, se necessario, ridurre la dose fino anche
al 50%. Hanno capacità comune di indurre trombocitopenia, per l’abbondante presenza
di tubulina nei trombociti. I meccanismi di resistenza sono comuni a tutti gli alcaloidi
della vinca e sono riferibili ad overespressione di Pg-170 ed alterazione delle molecole
di tubulina
Gli Alcalodi della Vinca più utilizzati in medicina veterinaria sono vincristina (vcr),
vinblastina (vbl) e vinorelbina (vrl)
Vcr mostra la maggiore affinità per tubulina. È l’alcaloide della vinca con emivita
terminale più lunga e clearence più bassa. Non supera la BEE ed ha metabolismo
prevalentemente epatico ed eliminazione soprattutto fecale.
Cancerogena, mutagena e teratogena causa prevalentemente neurotossicità periferiche,
più raramente tossicità gastroenterica, lieve mielosoppressione. La mielosoppressione
può diventare grave in razze con mutazione del gene che codifica per glicoproteina p
(necessaria una riduzione di dose).
Vbl differisce da vcr per un solo gruppo CH3 in corrispondenza dell’anello di vindolina
ed ha caratteristiche farmacocinetiche simili. La principale tossicità è
mielosoppressione non cumulativa, vi è poi tossicità gastroenterica, rara invece la
neurotossicità
Vrl, derivato semisintetico di vcr, differisce dagli altri composti per un’alterazione
dell’anello di catarantina. Ha proprietà farmacocinetiche simili agli altri alcaloidi. La
tossicità è principalmente midollare non cumulativa, può causare costipazione ma
raramente neuropatie periferiche.